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XAGRID 0,5 MG CAPSULE RIGIDE
Ciascuna capsula rigida contiene 0,5 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato)
Eccipienti
Ciascuna capsula rigida contiene lattosio monoidrato (53,7 mg) e lattosio anidro (65,8 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
Una capsula rigida, di colore bianco opaco, contrassegnata con la dicitura S 063.
Xagrid è indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti a rischio con trombocitemia essenziale (TE), i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l’attuale terapia.
Paziente a rischio
Per paziente a rischio con trombocitemia essenziale si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito:
• Età > 60 anni, oppure
• Conta piastrinica > 1.000 x 109/l, oppure
• Storia di eventi tromboemorragici.
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Il trattamento con Xagrid deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della trombocitemia essenziale.
La dose iniziale di anagrelide consigliata è di 1 mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5 mg/dose).
Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana. Dopo una settimana è possibile titolare la dose, caso per caso, per pervenire alla dose minima efficace per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica al di sotto di 600 x 109/l, e se possibile a un livello fra 150 x 109/l e 400 x 109/l. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell’arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5 mg (vedere paragrafo 4.9). Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10 mg/die.
Controllare regolarmente gli effetti del trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è > 1 mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di trattamento, e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere a una dose stabile di mantenimento. Tipicamente si osserverà un calo della conta piastrinica entro 14 - 21 giorni dall’avvio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti sarà possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l’assunzione di 1 – 3 mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici, vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Le differenze di farmacocinetica osservate tra pazienti anziani e pazienti giovani con TE (vedere paragrafo 5.2) non giustificano l’uso di un diverso regime di trattamento iniziale o di una diversa fase di titolazione della dose per raggiungere un regime di anagrelide ottimizzato per il singolo paziente.
Nella fase di sviluppo clinico circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di età superiore a 60 anni e non è stato necessario modificare specificatamente la dose in base all’età in questi pazienti.
Tuttavia, come previsto i pazienti in questa fascia di età presentavano un’incidenza doppia di eventi avversi seri (principalmente di natura cardiaca).
Insufficienza renale
Attualmente non si dispone di dati farmacocinetici specifici per questa popolazione di pazienti e prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa.
Insufficienza epatica
Attualmente non si dispone di dati farmacocinetici specifici per questa popolazione di pazienti.
Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per il farmaco, pertanto è prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo. Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti pediatrici
L’esperienza sull’uso di Xagrid nei bambini è limitata; in questo gruppo di pazienti anagrelide deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Ipersensibilità ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).
Insufficienza epatica
Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa. Si sconsiglia il trattamento in pazienti con transaminasi elevate (> 5 volte il limite massimo del campo di valori normali) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Insufficienza renale
Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Monitoraggio
La terapia richiede un’attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo (emoglobina e conta leucocitaria e piastrinica) e test della funzionalità epatica (ALT e AST) e renale (creatinina e azotemia).
Piastrine
Si assisterà a un aumento della conta piastrinica entro 4 giorni dalla sospensione del trattamento con Xagrid capsule. Le piastrine si ripristineranno ai livelli pre-trattamento nel giro di 10 – 14 giorni.
Cardiovascolari
Si sono riferiti casi di cardiomegalia e di scompenso cardiaco congestizio (vedere paragrafo 4.8).
Usare anagrelide con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia accertata o sospetta, e solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi. Anagrelide è un inibitore della AMP fosfodieresterasi III ciclica, e per via degli effetti inotropi positivi si consiglia un esame cardiovascolare pre-trattamento (incluse ulteriori indagini come ecocardiogramma, elettrocardiogramma). Monitorare i pazienti nel corso del trattamento, per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che potrebbero richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari.
Pazienti pediatrici
Si dispone di dati limitati sull’uso di anagrelide nella popolazione pediatrica, pertanto occorre usarlo con cautela in questo particolare gruppo di pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Interazioni cliniche di rilievo
Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III c-AMP dipendente (PDE III). Si sconsiglia l’uso concomitante di anagrelide e altri inibitori PDEIII, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo.
Eccipienti
Xagrid contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o insufficiente assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Si sono effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali.
Interazioni farmacologiche: effetti di altre sostanze su anagrelide
• Anagrelide è metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui anche fluvoxamina e omeprazolo e teoricamente questi farmaci potrebbero avere effetti negativi sulla clearance di anagrelide.
• Studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche di anagrelide.
Interazioni farmacologiche: effetti di anagrelide su altre sostanze
• Anagrelide dimostra una scarsa attività inibitoria nei riguardi del complesso enzimatico CYP1A2 e ciò potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, p.es. la teofillina.
• Anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effetti di medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide.
• Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e warfarin.
• Alle dosi consigliate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, teoricamente anagrelide potrebbe potenziare l’effetto di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l’acido acetilsalicilico.
• Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acido acetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di ciascun farmaco, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo.
Pertanto, a causa dell’assenza di dati nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE), prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia.
• Anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in taluni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi ormonali orali.
Interazioni alimentari
• L’assunzione di alimenti ritarda l’assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l’esposizione sistemica.
• Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l’uso di anagrelide.
Gravidanza
Non si dispone di dati adeguati sull’uso di anagrelide nelle donne in stato di gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani.
Si sconsiglia l’uso di Xagrid durante la gravidanza. Se Xagrid viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre usa il medicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto.
Le donne in età fertile devono ricorrere a misure adeguate per il controllo delle nascite durante il trattamento con anagrelide.
Allattamento
Non è noto se l’anagrelide cloridrato venga escreto nel latte materno. Poiché numerosi medicinali sono escreti nel latte materno e poiché vi è un potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le madri dovranno interrompere l’allattamento durante l’assunzione di Xagrid.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In fase di sviluppo clinico si sono riferiti comunemente capogiri. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli o adoperare macchinari mentre prendono Xagrid, se avvertono capogiri.
Si è esaminata la sicurezza di anagrelide in 4 studi clinici in aperto. 3 di questi studi hanno valutato la sicurezza per 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die.
Nell’ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni.
In un successivo studio, è stata valutata la sicurezza su 3.660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide. In questo particolare studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 5 anni.
Le reazioni avverse legate al medicinale e riferite con maggiore frequenza erano cefalea (in circa il 14% dei pazienti), palpitazioni (in circa il 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6% circa dei pazienti) e diarrea (nel 5%). Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III). La titolazione graduale della dose potrebbe aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2).
La frequenza delle reazioni avverse al farmaco è stata valutata sulla base della seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia
Non comune: Trombocitopenia, pancitopenia, ecchimosi, emorragia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Ritenzione di liquidi
Non comune: Edema, calo ponderale
Raro: Aumento ponderale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea
Comune: Capogiri
Non comune: Parestesia, insonnia, stati depressivi, stati confusionali, ipoestesia, nervosismo, secchezza delle fauci, amnesia
Raro: Sonnolenza, anormalità della coordinazione, disartria, emicrania
Patologie dell’occhio
Raro: Anormalità visive, diplopia
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Raro: Tinnito
Patologie cardiache
Comune: Palpitazioni, tachicardia
Non comune: Scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, sincope
Raro: Angina pectoris, infarto miocardico, cardiomegalia, cardiomiopatia, versamento pericardico, vasodilatazione, ipotensione posturale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, epistassi, versamento pleurico, polmonite
Raro: Ipertensione polmonare, infiltrati polmonari
Non nota: Alveolite allergica
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, diarrea, dolori addominali, flatulenza, vomito
Non comune: Dispepsia, anoressia, pancreatite, stipsi, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali
Raro: Colite, gastrite, sanguinamento gengivale
Patologie epatobiliari
Non comune: Aumento dei livelli degli enzimi epatici
Non nota: Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eruzioni cutanee
Non comune: Alopecia, depigmentazione cutanea, prurito
Raro: Cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Mialgia, artralgia, dolore lombare
Patologie renali e urinarie
Non comune: Impotenza
Raro: Nicturia, insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Fatica
Non comune: Dolore toracico, debolezza, brividi, malessere, stati febbrili
Raro: Astenia, dolore, sindrome simil-influenzale.
Esami diagnostici
Raro: Aumento della creatinina ematica
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Nella fase post-marketing è stato riferito un numero ridotto di casi di sovradosaggio intenzionale con anagrelide. I sintomi riferiti includono tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo.
Non si è identificato uno specifico antidoto per anagrelide. Nell’eventualità di sovradosaggio è necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, incluso il monitoraggio della conta piastrinica per la trombocitopenia. Ridurre la dose o sospendere la somministrazione, se del caso, fino al ripristino della conta piastrinica entro l’intervallo di valori normali.
Se somministrato a dosi maggiori di quelle raccomandate, Xagrid ha causato calo della pressione arteriosa, occasionalmente accompagnato da ipotensione. Una singola dose di 5 mg di anagrelide può causare un calo della pressione accompagnato solitamente da capogiri.
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici. Codice ATC: L01XX35
Non è stato ancora del tutto chiarito il meccanismo di azione con cui anagrelide porta alla riduzione della conta piastrinica, sebbene le informazioni derivate da studi in vitro e in vivo confermino la selettività di anagrelide nei riguardi delle piastrine.
Gli studi in vitro sulla megacariocitopoiesi umana hanno stabilito che le azioni inibitorie di anagrelide sulla piastrinogenesi nell’uomo sono mediate tramite il ritardo della maturazione dei megacariociti, e inoltre tramite la loro riduzione in termini di dimensioni e ploidia. Sono emerse prove di azioni simili in vivo, da campioni di biopsie midollari dei pazienti trattati.
Anagrelide è un inibitore della fosfodieresterasi III c-AMP dipendente.
La sicurezza e l’efficacia di anagrelide come agente in grado di ridurre la conta piastrinica sono state valutate nell’ambito di quattro studi clinici non controllati e in aperto (studi numero 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301), che hanno incluso oltre 4000 pazienti con disordini mieloproliferativi (MPD).
Nei pazienti con trombocitemia essenziale la risposta completa è stata definita in termini di calo della conta piastrinica a ≤ 600 x109/l oppure in termini di una riduzione ≥ 50% rispetto ai valori basali e del mantenimento di detta riduzione per almeno 4 settimane. Negli studi 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301 il tempo alla risposta completa andava da 4 a 12 settimane. Non si è dimostrato in modo convincente un beneficio clinico in termini di eventi tromboemorragici.
Pazienti pediatrici
Uno studio clinico in aperto con periodo di trattamento di 3 mesi non ha dato adito a preoccupazioni circa la sicurezza di anagrelide in 17 bambini/adolescenti con TE (di età fra 7 e 14 anni) rispetto a 18 pazienti adulti. Precedentemente, durante lo sviluppo clinico, un numero limitato (12) di bambini (di età fra 5 e 17 anni) con trombocitemia essenziale era stato trattato con anagrelide.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
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A seguito della somministrazione orale di anagrelide nell’uomo, si ha l’assorbimento di almeno il 70% del medicinale dal tratto gastrointestinale. Nei soggetti a digiuno, i livelli plasmatici di picco insorgono circa 1 ora dopo l’assunzione di una dose di 0,5 mg; l’emivita plasmatica è breve, circa 1,3 ore. Si è riscontrata proporzionalità dose-risposta nell’intervallo di dosi fra 0,5 mg e 2 mg.
Anagrelide viene metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2; meno dell’1% viene riscontato nelle urine come anagrelide. Si sono identificati due principali metaboliti urinari, 2-ammino-5,6-dicloro-3,4-diidrochinazolina e 3-idrossi anagrelide. Il recupero medio di 2-ammino-5,6-dicloro-3,4-diidrochinazolina che si ritrova nelle urine è circa il 18-35% della dose somministrata.
I dati farmacocinetici relativi a soggetti sani hanno indicato che l’assunzione alimentare diminuisce la Cmax di anagrelide del 14%, ma aumenta l’AUC del 20%. L’assunzione alimentare mostrava un effetto significativamente maggiore sul metabolita attivo, diminuendo la Cmax del 29%, sebbene non avesse effetti sull’AUC.
Come prevedibile dall’emivita, non sussistono prove dell’accumulo di anagrelide nel plasma. Inoltre, questi risultati non mostrano segni di autoinduzione della clearance di anagrelide.
Speciali popolazioni di pazienti
Pazienti pediatrici
I dati farmacocinetici su bambini e adolescenti a digiuno (di età fra 7 e 14 anni) con trombocitemia essenziale indicano che i valori relativi a esposizione, Cmax e AUC di anagrelide, normalizzati in base alla dose e al peso corporeo, erano inferiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti. Vi era inoltre la tendenza ad una minore esposizione al metabolita attivo. È possibile che queste osservazioni rispecchino una clearance metabolica più efficiente nei soggetti di età più giovane.
Anziani
I dati farmacocinetici su pazienti anziani a digiuno (di età fra 65 e 75 anni) con trombocitemia essenziale, rispetto a pazienti adulti a digiuno (di età fra 22 e 50 anni), indicano che la Cmax e l’AUC di anagrelide erano superiori rispettivamente del 36% e 61% nei pazienti anziani, ma che la Cmax e l’AUC del metabolita attivo, 3-idrossi anagrelide, erano inferiori rispettivamente del 42% e 37% nei pazienti anziani. È probabile che tali differenze siano state causate da un ridotto metabolismo presistemico dell'anagrelide in 3-idrossi anagrelide nei pazienti anziani.
Tossicità per somministrazioni ripetute
A seguito della somministrazione ripetuta di anagrelide nel cane, a dosi di 1 mg/kg/die o più, si sono avute emorragia subendocardica e necrosi miocardica focale.
Tossicità riproduttiva
Dosi materne tossiche di anagrelide (60 mg/kg/die e più) nel ratto e nel coniglio si sono accompagnate a maggiore riassorbimento embrionale e a innalzata mortalità fetale.
Potenziale mutageno e cancerogeno
Gli studi sul potenziale genotossico di anagrelide non hanno identificato effetti mutageni o clastogenici.
In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni condotto sul ratto sono stati rilevati reperti non-neoplastici e neoplastici, correlati o attribuiti a un effetto farmacologico eccessivo. Tra questi, l’incidenza di feocromocitoma surrenale è risultata aumentata rispetto ai controlli in tutti gli esemplari di sesso maschile a tutti i livelli di dosaggio e (≥ 3 mg/kg/die) e negli esemplari di sesso femminile trattati con una dose ≥ 10 mg/kg/die. La dose più bassa nei maschi (3 mg/kg/die) corrisponde a 37 volte l’esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno. Gli adenocarcinomi uterini registrati, di origine epigenetica, hanno potuto essere correlati a un’induzione degli enzimi della famiglia CYP1. Questo tipo di tumore è stato rilevato in esemplari di sesso femminile trattati con la dose di 30 mg/kg/die, che corrisponde a 572 volte l’esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno.
Attualmente non vi sono evidenze cliniche che tali risultati siano rilevanti per l’uso nell’uomo.
Contenuto delle capsule
Povidone (E1201)
Lattosio anidro
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460)
Crospovidone
Magnesio stearato
Involucro delle capsule
Gelatina
Diossido di titanio (E171)
Inchiostro di stampa
Gommalacca
Soluzione di ammonio forte
Idrossido di potassio (E525)
Ossido di ferro nero (E172)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura a prova di bambino ed essiccante, contenenti 100 capsule.
Nessuna istruzione particolare.
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire RG24 8EP
Regno Unito
EU/1/04/295/001
036745014
Data della prima autorizzazione: 16/11/2004
Data dell’ultimo rinnovo: 16/11/2009