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XARELTO
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban.
Eccipienti
Ogni compressa rivestita con film contiene 27,9 mg di lattosio monoidrato, vedere paragrafo 4.4.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rotonde, di colore rosso chiaro, con la croce BAYER impressa su di un lato e “10” e un triangolo impressi sull’altro lato.
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
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La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta 6-10 ore dopo l’intervento, a condizione che sia stata ottenuta l’emostasi.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane.
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno seguente con l'assunzione monogiornaliera abituale.
Xarelto può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Insufficienza renale
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa in questa popolazione di pazienti. Pertanto, Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Xarelto può essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non è associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con altre patologie epatiche.
Pazienti sopra i 65 anni
Nessun adattamento posologico.
Peso corporeo
Nessun adattamento posologico.
Sesso
Nessun adattamento posologico.
Bambini e adolescenti
L’uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Emorragie clinicamente significative in atto.
• Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafo 5.2).
• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Rischio emorragico
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio riguardo ai segni di complicanze emorragiche dopo l’inizio del trattamento. Tale monitoraggio può essere effettuato con visite mediche regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e determinazioni periodiche dell’emoglobina.
Ogni riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
Insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa; ciò può aumentare il rischio emorragico. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 - 29 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) trattati contemporaneamente con medicinali che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).
Insufficienza epatica
Nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (classificati come Child Pugh B), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente aumentati, con conseguente possibile aumento del rischio emorragico. Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante. Xarelto può essere impiegato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non è associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Interazioni con altri medicinali
L’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi HIV (ad es. ritonavir). Tali sostanze attive sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
E’ prevedibile che il fluconazolo abbia un effetto minore sull’esposizione a rivaroxaban e può essere somministrato contemporaneamente con cautela.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico, gli antiaggreganti piastrinici o altri agenti antitrombotici (vedere paragrafo 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico
Come gli altri agenti antitrombotici, rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di:
- disturbi emorragici congeniti o acquisiti
- ipertensione arteriosa grave non controllata
- ulcere gastrointestinali attive
- ulcere gastrointestinali recenti
- retinopatia vascolare
- recente emorragia endocranica o endocerebrale
- anomalie vascolari endospinali o endocerebrali
- recente chirurgia cerebrale, spinale od oculare.
Chirurgia delle fratture di anca
Rivaroxaban non è stato valutato in studi clinici in pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l’efficacia e la sicurezza in questi pazienti. Perciò, rivaroxaban non è raccomandato in questi pazienti.
Anestesia o puntura spinale/epidurale
In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica.
Un catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 ore dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban. La dose successiva di rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo la rimozione del catetere.
In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.
Interazioni con induttori di CYP3A4
L’uso concomitante di rivaroxaban assieme a induttori potenti di CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) può provocare ridotte concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno somministrati con cautela contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Informazioni sugli eccipienti
Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
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Inibitori CYP3A4 e P-gp
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno [od]) o ritonavir (600 mg due volte al giorno [bid]) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, per via sistemica o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4). Il fluconazolo dovrebbe avere un effetto minore sull’esposizione a rivaroxaban e può essere somministrato contemporaneamente con cautela.
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Claritromicina (500 mg bid), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte di Cmax. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante.
Eritromicina (500 mg tre volte al giorno [tid]), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e Cmax media di rivaroxaban. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.
Anticoagulanti
Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-Fattore Xa in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e500 mg di acido acetilsalicilico.
Clopidogrel (dose di carico di 300 mg , seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica, ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
Induttori di CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno somministrati contemporaneamente con cautela.
Altre terapie congiunte
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp) o atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del rivaroxaban in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’uso di rivaroxaban durante l’allattamento. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Sono stati riportati sincope e capogiri in ambito post-operatorio e tali sintomi possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, queste reazioni avverse sono stati riportate come non comuni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.
La sicurezza di rivaroxaban 10 mg è stata determinata in tre studi di fase III comprendenti 4571 pazienti esposti a rivaroxaban e sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori (sostituzione totale di anca o ginocchio), trattati per un massimo di 39 giorni.
Complessivamente, circa il 14% dei pazienti trattati ha manifestato reazioni avverse. Emorragie o anemia si sono manifestate, rispettivamente, nel 3,3% e 1% circa dei pazienti. Altre reazioni avverse comuni sono state nausea, aumento della GGT e aumento delle transaminasi. Le reazioni avverse devono essere interpretate nel contesto chirurgico.
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compresa l’eventualità di esito fatale) variano a seconda della sede e dell’entità o portata dell’emorragia. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4).
Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Le reazioni avverse nei tre studi di fase III sono riportate nella tabella 1 sottostante in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
Comune: ≥ 1/100, < 1/10
Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100
Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Molto raro: < 1/10.000
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Reazioni avverse emerse dal trattamento
| Comune | Non comune | Raro | Non nota* |
| Esami diagnostici |
| Aumento della GGT, aumento delle transaminasi (incl. aumento ALT o AST) | Aumento della lipasi, dell’amilasi, della bilirubinemia, della LDH, della fosfatasi alcalina | Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento di ALT) | |
| Patologie cardiache |
| | Tachicardia | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Anemia (incl. rispettivi parametri di laboratorio) | Trombocitemia (incl. aumento della conta piastrinica) | | |
| Patologie del sistema nervoso |
| | Sincope (incl. perdita di coscienza), capogiri, cefalea | | |
| Patologie gastrointestinali |
| Nausea | Costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore addominale alto, fastidio allo stomaco), dispepsia (incl. fastidio epigastrico), bocca asciutta, vomito | | |
| Patologie renali e urinarie |
| | Insufficienza renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’uremia) | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| | Prurito (incl. rari casi di prurito generalizzato), rash, orticaria (incl. rari casi di orticaria generalizzata), contusioni | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| | Dolore alle estremità | | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| | Secrezione dalle ferite | | |
| Patologie vascolari |
| Emorragia post-procedurale (incl. anemia post-operatoria ed emorragia dalle ferite) | Emorragia (incl. ematoma e casi rari di emorragia muscolare), emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragie gengivali, emorragie rettali, ematemesi), ematuria (incl. presenza di sangue nelle urine), emorragie del tratto genitale (incl. menorragia), ipotensione (incl. riduzione della pressione arteriosa, ipotensione procedurale), epistassi | | Emorragia in un organo critico (ad es. cervello), emorragia surrenale, emorragia congiunti-vale, emottisi |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| | Edema localizzato, edema periferico, sensazione di malessere (incl. affaticamento, astenia), febbre | | |
| Disturbi del sistema immunitario |
| | | Dermatite allergica | Ipersensibilità |
| Patologie epatobiliari |
| | | Disfunzione epatica | Ittero |
* Sono stati riportati eventi avversi in altri studi clinici oltre a quelli riportati negli studi di fase III in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori
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Per le sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio dopo somministrazione di rivaroxaban può indurre complicazioni emorragiche.
Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
In caso di sanguinamento, la gestione dell’emorragia può comprendere le fasi seguenti:
- rinvio della somministrazione successiva di rivaroxaban o interruzione del trattamento, come opportuno. Rivaroxaban ha un’emivita media compresa tra 7 e 11 ore (vedere paragrafo 5.2).
- prendere in considerazione un trattamento sintomatico appropriato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, sostituzione dei liquidi e supporto emodinamico, trasfusioni di sangue o di emoderivati.
Se un’emorragia pericolosa per la vita non può essere controllata con le misure descritte, può essere considerata la somministrazione del fattore VIIa ricombinate
Tuttavia, ad oggi non esiste esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa su limitati dati pre-clinici. Andrebbe considerato e titolato il ridosaggio del fattore VIIa ricombinante a seconda del miglioramento del sanguinamento.
Non si prevede che protamina solfato e vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con gli emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina, acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antitrombotici, codice ATC: B01AX06
Meccanismo d’azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del Fattore Xa.
Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima dell’intervento chirurgico da 12 a 15 s).
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Anche l’attività anti-Fattore Xa è influenzata da rivaroxaban, ma non sono disponibili standard di calibrazione.
Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica.
Efficacia clinica e sicurezza
Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.
Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’intervento.
In tutti e tre gli studi di fase III (vedere tabella 2), rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totali (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi, la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) è stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina.
Le frequenze di comparsa dell’endpoint principale di sicurezza, le emorragie maggiori, sono risultate paragonabili nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.
Tabella 2. Dati di efficacia e sicurezza derivati da studi clinici di fase III
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
| Popolazione di studio | 4541 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell’anca | 2509 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell’anca | 2531 pazienti sottoposti a sostituzione totale del ginocchio |
| Posologia e durata del trattamento dopo l’intervento | Rivaroxaban 10 mg od 35 ± 4 giorni | Enoxaparina 40 mg od 35 ± 4 giorni | p | Rivaroxaban 10 mg od 35 ± 4 giorni | Enoxaparina 40 mg od 12 ± 2 giorni | p | Rivaroxaban 10 mg od 12 ± 2 giorni | Enoxaparina 40 mg od 12 ± 2 giorni | p |
| TEV totale | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | <0,001 |
| TEV maggiore | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| TEV sintomatica | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| Emorragie maggiori | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.
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Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di rivaroxaban è alta (80% - 100%) per la dose da 10 mg. Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2 - 4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influisce su AUC o Cmax di rivaroxaban alla dose di 10 mg. La dose di rivaroxaban da 10 mg può essere assunta indipendentemente dai pasti.
La farmacocinetica del rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Ciò è più marcato a digiuno che dopo i pasti.
La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%, con l’eccezione del giorno dell’intervento chirurgico e del giorno successivo, quando la variabilità di esposizione è alta (70%).
Distribuzione
Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92%-95%, la componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Metabolismo ed eliminazione
Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Circa 1/3 della dose somministrata di rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale, nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito un farmaco a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose da 10 mg, l’eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento, con emivite terminali medie di 7-11 ore.
Popolazioni particolari
Sesso/anziani (oltre i 65 anni)
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun adattamento posologico.
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica dei pazienti di sesso maschile e femminile.
Categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun adattamento posologico.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e farmacodinamica di rivaroxaban.
Insufficienza epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve insufficienza epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata insufficienza epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata insufficienza renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave insufficienza epatica.
L’inibizione dell’attività del Fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica rispetto ai volontari sani; anche il PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata insufficienza epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante. Xarelto può essere impiegato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non è associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Insufficienza renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato con la determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.
A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5-30 mg bid). Rivaroxaban 10 mg od ha dato luogo a una Cmax all’equilibrio di circa 125 mcg/l. Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, lo slope differiva considerevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, la PT basale è stata di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s (100 mcg/l). I risultati delle analisi FC/FD in fase II sono stati comparabili ai dati stabiliti nei soggetti sani. Nei pazienti, il Fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazione-pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all’intervento e lo stadio stazionario.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi singole, fototossicità e genotossicità.
Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata alla modalità d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, una riduzione della vitalità della prole è stata osservata a dosi tossiche per la madre.
Nucleo della compressa
• Cellulosa microcristallina
• Croscarmellosa sodica
• Lattosio monoidrato
• Ipromellosa
• Sodio laurilsolfato
• Magnesio stearato
Pellicola di rivestimento
• Macrogol 3350
• Ipromellosa
• Titanio diossido (E171)
• Ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in PP/pellicola d’alluminio o blister in PVC/PVDC/pellicola d’alluminio in scatole da 5, 10, 30 e 100 compresse.
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Nessuna istruzione particolare.
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30 settembre 2008
05/2009