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Xarelto 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 27,9 mg di lattosio
monoidrato, vedere paragrafo 4.4.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rotonde, di
colore rosso chiaro, con la croce BAYER impressa su di un lato e "10" e
un triangolo impressi sull'altro lato.
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti
sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
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La dose raccomandata � di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno
per via orale. La dose iniziale deve essere assunta 6 - 10 ore dopo
l'intervento, a condizione che sia stata ottenuta l'emostasi.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo
venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.
-
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all'anca, si
raccomanda un trattamento di 5 settimane.
-
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si
raccomanda un trattamento di 2 settimane.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Xarelto
immediatamente e proseguire il giorno seguente con l'assunzione monogiornaliera
abituale. Xarelto pu� essere assunto indipendentemente dai pasti.
Insufficienza renale
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con lieve
insufficienza renale (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min) o moderata
insufficienza renale (clearance della creatinina 30 -49 ml/min) (vedere
paragrafo 5.2). I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave
insufficienza renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le
concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa in
questa popolazione di pazienti. Pertanto, Xarelto deve essere usato con cautela
in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della
creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Xarelto � controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a
coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafi
4.3 e 5.2). Xarelto pu� essere usato con cautela nei pazienti con
cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non �
associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non sono necessari
adattamenti posologici nei pazienti con altre patologie epatiche.
Pazienti sopra i 65 anni
Nessun adattamento posologico.
Peso corporeo
Nessun adattamento posologico.
Sesso
Nessun adattamento posologico.
Bambini e adolescenti
L'uso di Xarelto non � raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di
sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia.
-
Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
-
Emorragie clinicamente significative in atto.
-
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente
significativo (vedere paragrafo 5.2).
-
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Rischio emorragico
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio,
hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad
attento monitoraggio riguardo ai segni di complicanze emorragiche dopo l'inizio
del trattamento. Tale monitoraggio pu� essere effettuato con visite mediche
regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e
determinazioni periodiche dell'emoglobina. Ogni riduzione dell'emoglobina o
della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla
ricerca di un focolaio emorragico.
Insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30
ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura
significativa; ci� pu� aumentare il rischio emorragico. Si sconsiglia l'uso in
pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Xarelto deve essere usato
con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 - 29 ml/min (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2). Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con
insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min)
trattati contemporaneamente con medicinali che inducono un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).
Insufficienza epatica
Nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (classificati come
Child Pugh B), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere
significativamente aumentati, con conseguente possibile aumento del rischio
emorragico. Xarelto � controindicato nei pazienti con malattie epatiche
associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante. Xarelto
pu� essere impiegato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata
insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non � associata a coagulopatia
(vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Interazioni con altri medicinali
L'uso di Xarelto � sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con
antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo,
voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi HIV (ad es. ritonavir).
Tali sostanze attive sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp e possono pertanto
aumentare le
concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante:
ci� pu� essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo
4.5). E' prevedibile che il fluconazolo abbia un effetto minore sull'esposizione
a rivaroxaban e pu� essere somministrato contemporaneamente con cautela.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che
influiscono sull'emostasi, come i farmaci anti-infiammatori non steroidei
(FANS), acido acetilsalicilico, gli antiaggreganti piastrinici o altri agenti
antitrombotici (vedere paragrafo 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico
Come gli altri agenti antitrombotici, rivaroxaban deve essere usato con
cautela nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di:
-
disturbi emorragici congeniti o acquisiti
-
ipertensione arteriosa grave non controllata
-
ulcere gastrointestinali attive
-
ulcere gastrointestinali recenti
-
retinopatia vascolare
-
recente emorragia endocranica o endocerebrale
-
anomalie vascolari endospinali o endocerebrali
-
recente chirurgia cerebrale, spinale od oculare.
Chirurgia delle fratture di anca
Rivaroxaban non � stato valutato in studi clinici in pazienti sottoposti a
interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l'efficacia e la
sicurezza in questi pazienti. Perci�, rivaroxaban non � raccomandato in questi
pazienti.
Anestesia o puntura spinale / epidurale
In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura
spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la
prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma
epidurale o spinale, che pu� causare una paralisi prolungata o permanente.
Questo rischio pu� aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri
epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l'emostasi.
Il rischio pu� aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica
o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni
e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli
arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di
compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento
immediati. Prima dell'intervento neurassiale, il medico deve valutare il
rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia
anticoagulante o nei pazienti per i quali � in programma una terapia
anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Un catetere epidurale non deve
essere rimosso prima di 18 ore dopo l'ultima somministrazione di rivaroxaban. La
dose successiva di rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo
la rimozione del catetere. In caso di puntura traumatica, la somministrazione di
rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.
Interazioni con induttori di CYP3A4
L'uso concomitante di rivaroxaban assieme a induttori potenti di CYP3A4 (es.
rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) pu� provocare
ridotte concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Gli induttori potenti di
CYP3A4 vanno somministrati con cautela contemporaneamente (vedere paragrafo
4.5).
Informazioni sugli eccipienti
Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari disturbi ereditari di
intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
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Inibitori CYP3A4 e P-gp
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta
al giorno [od]) o ritonavir (600 mg due volte al giorno [bid]) ha indotto un
aumento di 2,6 / 2,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 /
1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli
effetti farmacodinamici: ci� pu� essere causa di un aumento del rischio
emorragico. Pertanto, l'uso di Xarelto � sconsigliato nei pazienti trattati
congiuntamente con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo,
voriconazolo e posaconazolo, per via sistemica o con inibitori delle proteasi
HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere
paragrafo 4.4). Il fluconazolo dovrebbe avere un effetto minore sull'esposizione
a rivaroxaban e pu� essere somministrato contemporaneamente con cautela.
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo
una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino le
concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Claritromicina (500
mg bid), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore
da debole a moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell'AUC media
di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte di Cmax. Tale aumento non � considerato
clinicamente rilevante.
Eritromicina (500 mg tre volte al giorno [tid]), che inibisce CYP3A4 e P-gp
in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC media e Cmax
media di rivaroxaban. Questo aumento non � considerato clinicamente rilevante.
Anticoagulanti
Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e
rivaroxaban (10 mg dose singola) � stato osservato un effetto additivo
sull'attivit� anti-Fattore Xa in assenza di effetti addizionali sui test della
coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di
rivaroxaban. A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in
caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere
paragrafo 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di naproxene non sono
stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia,
alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica pi� pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche
clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban
e 500 mg di acido acetilsalicilico. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg ,
seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione
farmacocinetica, ma in una sottopopolazione di pazienti � stato osservato un
aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione
piastrinica o ai livelli di P-selectina
o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati
congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti
piastrinici, perch� questi medicinali aumentano tipicamente il rischio
emorragico (vedere paragrafo 4.4).
Induttori di CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di
CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell'AUC media di
rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche
l'uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) pu� ridurre le
concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno
somministrati contemporaneamente con cautela.
Altre terapie congiunte
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche
clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban
e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di
P-gp) o atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp). Rivaroxaban non inibisce
n� induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4. Non sono state
osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come
previsto per via del meccanismo d'azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del rivaroxaban in donne in
gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit�
riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicit�
riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell'evidenza che rivaroxaban
attraversa la placenta, Xarelto � controindicato durante la gravidanza (vedere
paragrafo 4.3). Le donne in et� fertile devono evitare di iniziare una
gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull'uso di rivaroxaban durante l'allattamento. I
dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban � escreto nel latte
materno. Pertanto, Xarelto � controindicato durante l'allattamento (vedere
paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l'allattamento o
interrompere/rinunciare alla terapia.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacit� di guidare
veicoli e sull'uso di macchinari. Sono stati riportati sincope e capogiri in
ambito post-operatorio e tali sintomi possono influire sulla capacit� di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari, queste reazioni avverse sono stati
riportate come non comuni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui
compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare
macchinari.
La sicurezza di rivaroxaban 10 mg � stata determinata in tre studi di fase
III comprendenti 4571 pazienti esposti a rivaroxaban e sottoposti a
chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori (sostituzione totale di
anca o ginocchio), trattati per un massimo di 39 giorni. Complessivamente,
circa il 14% dei pazienti trattati ha manifestato reazioni avverse.
Emorragie o anemia si sono manifestate, rispettivamente, nel 3,3% e 1% circa
dei pazienti. Altre reazioni avverse comuni sono state nausea, aumento della
GGT e aumento delle transaminasi. Le reazioni avverse devono essere
interpretate nel contesto chirurgico. A causa del suo meccanismo d'azione
farmacologico, l'uso di Xarelto pu� essere associato a un aumento del
rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo,
che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravit�
(compresa l'eventualit� di esito fatale) variano a seconda della sede e
dell'entit� o portata dell'emorragia. Il rischio emorragico pu� essere
aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con
grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con
altri medicinali che abbiano effetti sull'emostasi (vedere Rischio
emorragico al paragrafo 4.4). Le complicanze emorragiche possono presentarsi
con debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine
sconosciuta. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in
terapia anticoagulante occorre considerare l'eventualit� di un'emorragia.
Le reazioni avverse nei tre studi di fase III sono riportate nella tabella 1
sottostante in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla
frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: Comune: ≥ 1/100, < 1/10 Non comune: ≥
1/1.000, < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000
Non nota (la frequenza non pu� essere definita sulla base dei dati
disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse emerse dal trattamento
| Esami diagnostici |
Raro |
Non nota* |
| Aumento della GGT, aumento delle transaminasi (incl. aumento ALT o AST) |
Aumento della lipasi, dell'amilasi, della bilirubinemia, della LDH, della
fosfatasi alcalina |
Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento di
ALT) |
|
| Patologie cardiache |
|
|
|
Tachicardia |
|
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
|
| Anemia (incl. rispettivi parametri di laboratorio) |
Trombocitemia (incl. aumento della conta piastrinica) |
|
|
| Patologie del sistema nervoso |
|
|
|
Sincope (incl. perdita di coscienza), capogiri, cefalea |
|
|
| Patologie gastrointestinali |
|
|
| Nausea |
Costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore
addominale alto, fastidio allo stomaco), dispepsia (incl. fastidio epigastrico),
bocca asciutta, vomito |
|
|
| Patologie renali e urinarie |
|
|
|
Insufficienza renale (incl. aumento della creatininemia, aumento
dell'uremia) |
|
|
|
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
|
|
|
Prurito (incl. rari casi di prurito generalizzato), rash, orticaria (incl.
rari casi di orticaria generalizzata), contusioni |
|
|
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
|
|
Dolore alle estremit� |
|
|
|
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
|
|
|
Secrezione dalle ferite |
|
|
|
| Patologie vascolari |
|
|
|
|
Raro |
Non nota* |
| Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalle
ferite) |
Emorragia (incl. ematoma e casi rari di emorragia muscolare), emorragie del
tratto gastrointestinale (incl. emorragie gengivali, emorragie rettali,
ematemesi), ematuria (incl. presenza di sangue nelle urine), emorragie del
tratto genitale (incl. menorragia), ipotensione (incl. riduzione della pressione
arteriosa, ipotensione procedurale), epistassi |
|
Emorragia in un organo critico (ad es. cervello), emorragia surrenale,
emorragia congiuntivale, emottisi |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
|
Edema localizzato, edema periferico, sensazione di malessere (incl.
affaticamento, astenia), febbre |
|
|
| Disturbi del sistema immunitario |
|
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|
|
Dermatite allergica |
Ipersensibi lit� |
| Patologie epatobiliari |
|
|
|
Disfunzione epatica |
Ittero |
*: Sono stati riportati eventi avversi in altri studi clinici oltre a quelli
riportati negli studi di fase III in pazienti sottoposti a interventi di
chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori
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Per le sue propriet� farmacodinamiche, un sovradosaggio dopo
somministrazione di rivaroxaban pu� indurre complicazioni emorragiche. Non �
disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti
farmacodinamici di rivaroxaban. In caso di sovradosaggio di rivaroxaban pu�
essere preso in considerazione l'uso di carbone vegetale attivo per ridurre
l'assorbimento. In caso di sanguinamento, la gestione dell'emorragia pu�
comprendere le fasi seguenti:
-
rinvio della somministrazione successiva di rivaroxaban o interruzione del
trattamento, come opportuno. Rivaroxaban ha un'emivita media compresa tra 7 e 11
ore (vedere paragrafo 5.2).
-
prendere in considerazione un trattamento sintomatico appropriato, ad es.
compressione meccanica, intervento chirurgico, sostituzione dei liquidi e
supporto emodinamico, trasfusioni di sangue o di emoderivati.
Se un'emorragia pericolosa per la vita non pu� essere controllata con le
misure descritte, pu� essere considerata la somministrazione del fattore VIIa
ricombinate Tuttavia, ad oggi non esiste esperienza con l'uso del fattore VIIa
ricombinante nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa
su limitati dati pre-clinici. Andrebbe considerato e titolato il ridosaggio del
fattore VIIa ricombinante a seconda del miglioramento del sanguinamento.
Non si prevede che protamina solfato e vitamina K influiscano sull'attivit�
anticoagulante di rivaroxaban. Non esistono n� un razionale scientifico di un
possibile beneficio n� esperienze con gli emostatici sistemici (ad es.
desmopressina, aprotinina, acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti
trattati con rivaroxaban. A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche,
non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antitrombotici, codice ATC:
B01AX06
Meccanismo d'azione
Rivaroxaban � un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con
biodisponibilit� orale. L'inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca
ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di
trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina
(Fattore II attivato) e non � stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell'uomo � stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attivit� del
Fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina
(PT) � influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta
correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con
altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in
secondi, perch� l'INR (International Normalized Ratio) � calibrato e validato
solo per le cumarine e non pu� essere usato per altri anticoagulanti. Nei
pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT
(Neoplastin) 2 - 4 ore dopo l'assunzione delle compresse (cio� quando l'effetto
� massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima
dell'intervento chirurgico da 12 a 15 s). Il tempo di tromboplastina parziale
attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia,
non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
Anche l'attivit� anti-Fattore Xa � influenzata da rivaroxaban, ma non sono
disponibili standard di calibrazione. Durante il trattamento con rivaroxaban, un
monitoraggio dei parametri della coagulazione non � necessario nella pratica
clinica.
Efficacia clinica e sicurezza
Il programma clinico di rivaroxaban � stato creato per dimostrare l'efficacia
di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cio� della trombosi venosa profonda
(TVP) prossimale e distale e dell'embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti
a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Pi� di 9.500
pazienti
(7.050 sottoposti a sostituzione totale dell'anca e 2.531 sottoposti a
sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase
III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il
programma RECORD. Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od),
iniziato non prima di 6 ore dopo l'intervento, � stato paragonato al trattamento
con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima
dell'intervento. In tutti e tre gli studi di fase III (vedere tabella 2),
rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totali
(qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e
decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a
TEV), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i
principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi, la frequenza
di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) �
stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti
trattati con enoxaparina. Le frequenze di comparsa dell'endpoint principale di
sicurezza, le emorragie maggiori, sono risultate paragonabili nei pazienti
trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.
Tabella 2: Dati di efficacia e sicurezza derivati da studi clinici di fase
III
|
RECORD 1 |
RECORD 2 |
RECORD 3 |
| Popolazione di studio |
4541 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell'anca |
2509 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell'anca |
2531 pazienti sottoposti a sostituzione totale del ginocchio |
| Posologia e durata del trattamento dopo l'intervento |
Rivaroxaban 10 mg od 35 � 4 giorni Enoxaparina 40 mg od 35 � 4 giorni p |
Rivaroxaban 10 mg od 35 � 4 giorni Enoxaparina 40 mg od 12 � 2 giorni p |
Rivaroxaban 10 mg od 12 � 2 giorni Enoxaparina 40 mg od 12 � 2 giorni p |
| TEV totale |
18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 |
17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 |
79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001 |
| TEV maggiore |
4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 |
6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 |
9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 |
| TEV sintomatica |
6 (0,4%) 11 (0,7%) |
3 (0,4%) 15 (1,7%) |
8 (1,0%) 24 (2,7%) |
| Emorragie maggiori |
6 (0,3%) 2 (0,1%) |
1 (0,1%) 1 (0,1%) |
7 (0,6%) 6 (0,5%) |
L'analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i
dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV
maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in
confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.
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Assorbimento
La biodisponibilit� assoluta di rivaroxaban � alta (80% - 100%) per la dose
da 10 mg. Rivaroxaban � assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax)
si riscontrano 2 - 4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il
cibo non influisce su AUC o Cmax di rivaroxaban alla dose di 10 mg. La dose di
rivaroxaban da 10 mg pu� essere assunta indipendentemente dai pasti. La
farmacocinetica del rivaroxaban � grosso modo lineare fino a circa 15 mg una
volta al giorno. A dosi pi� elevate, rivaroxaban presenta un assorbimento
limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilit� e riduzione
del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Ci� � pi� marcato a digiuno che dopo
i pasti. La variabilit� della farmacocinetica di rivaroxaban � moderata, con una
variabilit� inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%, con
l'eccezione del giorno dell'intervento chirurgico e del giorno successivo,
quando la variabilit� di esposizione � alta (70%).
Distribuzione
Nell'uomo, il legame con le proteine plasmatiche � alto e raggiunge circa il
92%-95%, la componente principale del legame � l'albumina sierica. Il volume di
distribuzione � moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Metabolismo ed eliminazione
Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una
degradazione metabolica; una met� viene quindi eliminata per via renale e
l'altra met� per via fecale. Circa 1/3 della dose somministrata di rivaroxaban
viene escreto direttamente per via renale, nelle urine, come principio attivo
immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene
metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La
degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici
sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro,
rivaroxaban � un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e
Bcrp (breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato � il composto
principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti
principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h,
rivaroxaban pu� essere definito un farmaco a bassa clearance. Dopo
somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, l'emivita di eliminazione � di
circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose da 10 mg, l'eliminazione
diventa limitata dal tasso di assorbimento, con emivite terminali medie di 7 -
11 ore.
Popolazioni particolari Sesso / anziani (oltre i 65 anni)
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori
che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte,
soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non �
necessario alcun adattamento posologico. Non sono state riscontrate differenze
clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica dei pazienti
di sesso maschile e femminile.
Categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo
un'influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del
25%). Non � necessario alcun adattamento posologico.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in
pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla
farmacocinetica e farmacodinamica di rivaroxaban.
Insufficienza epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve insufficienza epatica (classificati come
Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica
di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban), pressoch�
paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con
moderata insufficienza epatica (classificati come Child Pugh B), l'AUC media di
rivaroxaban � risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte
rispetto ai volontari sani. L'AUC del medicinale non legato � risultata
aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione
renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata insufficienza renale.
Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave insufficienza epatica.
L'inibizione dell'attivit� del Fattore Xa � risultata aumentata di 2,6 volte nei
pazienti con moderata insufficienza epatica rispetto ai volontari sani; anche il
PT � risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata insufficienza
epatica sono risultati pi� sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento
dell'inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Xarelto �
controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e
rischio emorragico clinicamente rilevante. Xarelto pu� essere impiegato con
cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh
B), se questa non � associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Insufficienza renale
� stato riscontrato un aumento dell'esposizione a rivaroxaban correlato alla
riduzione della funzionalit� renale, come dimostrato con la determinazione della
clearance della creatinina. Nei soggetti con insufficienza renale lieve
(clearance della creatinina 50 - 80 ml/min), moderata (clearance della
creatinina 30 - 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min),
le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate,
rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli
effetti farmacodinamici sono stati pi� pronunciati. Nei soggetti con
insufficienza renale lieve, moderata e grave, l'inibizione globale dell'attivit�
del fattore Xa � risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte
in confronto ai volontari sani; similmente, il PT � risultato aumentato,
rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai
pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. A causa dell'alto legame
con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. Si
sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Xarelto
deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina
compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione
plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT,
aPTT, HepTest) � stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di
dosi (5 - 30 mg bid). Rivaroxaban 10 mg od ha dato luogo a una Cmax
all'equilibrio di circa 125 �g/l. Il rapporto fra la concentrazione di
rivaroxaban e l'attivit� del Fattore Xa � stato descritto al meglio tramite un
modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente
descritto meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, lo slope
differiva considerevolmente. Quando � stato usato PT Neoplastin, la PT basale �
stata di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s (100 �g/l). I risultati delle
analisi FC/FD in fase II sono stati comparabili ai dati stabiliti nei soggetti
sani. Nei pazienti, il Fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla
chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazionependenza della
curva del PT tra il giorno successivo all'intervento e lo stadio stazionario.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di
studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi singole,
fototossicit� e genotossicit�. Gli effetti osservati negli studi sulla
tossicit� a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all'eccessiva
attivit� farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti, sono stati osservati
livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione
clinicamente rilevanti. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicit�
riproduttiva correlata alla modalit� d'azione farmacologica di rivaroxaban
(ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente
rilevanti, sono state osservate tossicit� embrio-fetale (perdita
post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple
lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e
alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, una
riduzione della vitalit� della prole � stata osservata a dosi tossiche per
la madre.
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato
Ipromellosa Sodio laurilsolfato Magnesio stearato
Pellicola di rivestimento
Macrogol 3350 Ipromellosa Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso
(E172)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione.
Blister in PP /pellicola d'alluminio o blister in PVC / PVDC / pellicola
d'alluminio in scatole da 5, 10, 30 e 100 compresse. � possibile che non
tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
UCB Pharma S.A. All�e de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgio