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XELEVIA 25 MG
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa rivestita con film rosa, rotonda, con "221" su un lato.
Per pazienti con diabete mellito di tipo 2, Xelevia è indicato per migliorare il controllo glicemico:
in monoterapia;
in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico da soli e per i quali la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
In duplice terapia orale in associazione con metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
Un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) (es., un tiazolidinedione) quando è appropriato l’uso di un agonista PPARγ e quando dieta ed esercizio fisico più l’agonista PPARγ da solo non forniscono un adeguato controllo della glicemia.
In triplice terapia orale in associazione con una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Un’agonista PPARγ e metformina quando è appropriato l’uso di un agonista PPARγ e quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Xelevia è anhe indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina) quando dieta ed esercizio più un dosaggio stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo della glicemia.
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Posologia:
Il dosaggio di Xelevia è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Quando Xelevia è usato in associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, il dosaggio di metformina e/o dell’agonista PPARγ deve essere mantenuto e Xelevia deve essere somministrato in concomitanza.
Quando Xelevia è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere preso in considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Se viene dimenticata una dose di Xelevia, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
Popolazioni speciali:
Alterazione della funzione renale
Per i pazienti con alterazione della funzione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, non è richiesto aggiustamento di dosaggio per Xelevia.
L’esperienza negli studi clinici con Xelevia in pazienti con alterazione della funzione renale moderata o grave è limitata. L’uso di Xelevia non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Alterazione della funzione epatica
Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con alterazione della funzione epatica da lieve a moderata. Xelevia non è stato studiato in pazienti con alterazione della funzione epatica grave.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all'età. Sono disponibili dati di sicurezza limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
L’uso di Xelevia in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia.
Modo di somministrazione:
Xelevia può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Generalità:
Xelevia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia quando usato in associazione con altri farmaci anti-iperglicemici.
Negli studi clinici di Xelevia in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non noti per causare ipoglicemia (ad es. metformina e/o un agonista PPARγ), l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando sitagliptin è stato aggiunto ad una sulfonilurea o ad insulina, l’incidenza di ipoglicemia è stata superiore a quella con il placebo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo 4.2).
Alterazione della funzione renale:
Poiché l’esperienza è limitata, i pazienti con alterazione della funzione renale da moderata a grave non devono essere trattati con Xelevia (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità:
Nelle segnalazioni post-marketing sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilità in pazienti trattati con Xelevia. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema, e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con Xelevia con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose.
In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, interrompere il trattamento con Xelevia, indagare sulle altre possibili cause dell’evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).
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Effetti di altri medicinali su sitagliptin
I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29% e 68%, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina.
Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin nel contesto di alterazione della funzione renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con alterazione della funzione renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di alterazione della funzione renale non sono stati accertati in uno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la p-glicoproteina e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato.
La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina.
Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Xelevia per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media di 11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina . La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
Gravidanza:
Non vi sono dati adeguati sull’uso di Xelevia in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull’uomo, Xelevia non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento:
Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte. Xelevia non deve essere usato durante l’allattamento.
Xelevia non ha alcuna influenza nota sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
In aggiunta, quando Xelevia è usato in associazione con sulfoniluree o con insulina i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ioglicemia.
In 11 ampi studi clinici fino a 2 anni, più di 3.200 pazienti sono stati trattati con Xelevia 100 mg/die da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina), con insulina (con o senza metformina), o con un agente PPARγ (con o senza metformina). Il tasso di interruzioni dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in un’analisi cumulativa di 9 di questi studi è stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti.
Nei pazienti trattati con sitagliptin non si è verificato un eccesso di reazioni avverse considerate correlate al farmaco (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli. In uno studio aggiuntivo di associazione con un agente PPARγ (rosiglitazone) e metformina, nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia a causa di reazioni avverse considerate correlate al farmaco.
Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso (>0,2 % e differenza >1 paziente) rispetto al placebo sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); e molto rare (<1/10.000).
Tabella 1: la frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo.
| Reazione avversa | Frequenza di reazioni avversa per regime di trattamento |
| | Sitagliptin con Metformina1 | Sitagliptin con una sulfonilurea² | Sitagliptin con una sulfonilurea e metformina³ | Sitagliptin con un agente PPARg (pioglitazone)4 | Sitagliptin con un agente PPARg (rosiglitazone) e metformina5 | Sitagliptin con insulina (± metformina)6 |
| Tempo di rilevazione | 24 settimane | 24 settimane | 24 settimane | 24 settimane | 18 settimane | 24 settimane |
| | | | | | | |
| Infezioni e infestazioni |
| Influenza | | | | | | Comune |
| | | | | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Ipoglicemia* | | Comune | Molto comune | Comune | Comune | Comune |
| | | | | | | |
| Patologie del sistema nervoso |
| Cefalea | | | | | Comune | Comune |
| Sonnolenza | Non comune | | | | | |
| | | | | | | |
| Patologie gastrointestinali |
| Diarrea | Non comune | | | | Comune | |
| Secchezza delle fauci | | | | | | Non comune |
| Nausea | Comune | | | | | |
| Flatulenza | | | | Comune | | |
| Stipsi | | | Comune | | | Non comune |
| Dolore addominale alto | Non comune | | | | | |
| Vomito | | | | | Comune | |
| | | | | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Edema periferico | | | | Comune | Comune | |
| | | | | | | |
| Esami diagnostici |
| Diminuzione del glucosio ematico | Non comune | | | | | |
* Negli studi clinici di Xelevia in monoterapia e di sitagliptin come parte della terapia di associazione con metformina e/o un agente PPARγ, l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo.
1 In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l’incidenza delle reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.
In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l’incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del 30,3%, rispettivamente.
Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con sitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1 anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune) e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune).
² In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e glimepiride a 24 settimane, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride è stata dell’11,3% e del 6,6%, rispettivamente.
³ In questo studio di associazione di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera con glimepiride e metformina a 24 settimane, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con glimepiride/metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione con glimepiride/metformina è stata del 18,1% e del 7,1%, rispettivamente.
4 In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e pioglitazone a 24 settimane, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone è stata del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente.
5 In questo studio di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con rosiglitazone e metformina, che è proseguito fino a 54 settimane, l’incidenza delle reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con l’associazione di sitagliptin rispetto al trattamento con l’associazione di placebo è stata del 15,3 % e del 10,9 %, rispettivamente. Altre reazioni avverse considerate correlate al farmaco riportate nell'analisi a 54 settimane (frequenza comune) verificatesi in eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) nei pazienti trattati con l’associazione di sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con l’associazione di placebo sono state: cefalea, tosse, vomito, ipoglicemia, infezione fungina della cute, e infezione del tratto respiratorio superiore.
6 In questo studio di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera come terapia aggiuntiva ad insulina (con o senza metformina), l’incidenza delle reazioni avverse considerate come correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin /insulina (con o senza metformina) rispetto al trattamento con placebo/insulina ( con o senza metformina) è stata del 15,5 % e dell’8,5 %, rispettivamente. In questo studio 0,9 % dei pazienti trattati con sitagliptin/insulina e 0,0 % dei pazienti trattati con placebo/insulina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al farmaco.
Inoltre, in studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera da solo rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro.
Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il 5% dei casi e più comunemente in pazienti trattati con Xelevia e hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e nasofaringite. Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate più di frequente in pazienti trattati con Xelevia (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con un’incidenza di > 0,5% più alta con Xelevia che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremità. In uno studio aggiuntivo a 24 settimane di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera confrontato con metformina, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con metformina è stata rispettivamente di 5,9 % e 16,7 %, principalmente per una più alta incidenza di reazioni avverse gastrointestinali nel gruppo metformina. In questo studio 0,6 % dei pazienti trattati con sitagliptin e 2,3 % dei pazienti trattati con metformina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al farmaco.
In uno studio a 24 settimane di terapia di associazione dall’inizio con sitagliptin e metformina somministrati due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), l’incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con l’associazione di sitagliptin e metformina confrontata con quella dei pazienti trattati con placebo è stata 14,0 % e 9,7 %, rispettivamente. L’incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con l’associazione di sitagliptin e metformina è stata paragonabile alla metformina da sola (14,0 % per ciascuna) e maggiore di sitagliptin da solo (6,7 %), con le differenze rispetto al sitagliptin da solo principalmente dovute a reazioni avverse gastrointestinali.
In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento della conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili. Questa osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti. Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente significativa.
Con il trattamento con Xelevia non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l’intervallo QTc).
Esperienza Post-marketing:
Nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4); pancreatite; alterazione della funzione renale, compresa l’insufficienza renale acuta (che qualche volta necessita di dialisi).
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Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con dosaggi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di Fase I a dosaggio multiplo, con dosaggi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni non sono state osservate reazioni avverse correlate con il dosaggio.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un’emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi (DPP-4), codice ATC: A10BH01.
Xelevia appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco può essere mediato dall’aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che coinvolgono l’AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l’assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni.
Inoltre, l’attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all’ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e, non inibisce l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo.
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Xelevia in monoterapia. Il trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno di 18 settimane e uno di 24 settimane. È stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. L’incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Xelevia è stata simile al placebo. Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e alterazione della funzione renale cronica (clearance della creatinina < 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti disitagliptin sono stati studiati e sono risultati generalmente simili a quelli del placebo. Le riduzioni in HbA1C e FPG con Xelevia rispetto a placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Il numero di pazienti con alterazione della funzione renale da moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l’uso in sicurezza di sitagliptin in questo tipo di pazienti.
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi c’è stata un’incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L’aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.
Uno studio controllato con placebo a 54 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto all’associazione di rosiglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a rosiglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici alla prima rilevazione effettuata alla Settimana 18, con miglioramenti mantenuti fino alla fine dello studio. La variazione del peso corporeo rispetto al basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo (1,9 versus 1,3 kg).
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad un dosaggio stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina ( almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d'azione), il dosaggio medio giornaliero è stato di 44,3 U/die. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall’inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. Il calo ponderale con l’associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i bracci di trattamento.
Tabella 2: Risultati dell’HbA1c negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia di
Associazione *
| Studio | HbA1c (%) media al basale | Cambiamento medio della HbA1c (%) dal basale 24† | Cambiamento medio corretto per placebo della HbA1c (%)† (95% IC) |
| Studi in monoterapia | |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera§ (N=193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0,8, -0,4) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera§ (N=229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ <(-1,0, -0,6) |
| Studi con terapia di associazione |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con metformina in corso" (N=453) | 8,0 | -0,7 | -0,7‡ (-0,8, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con pioglitazone in corso" (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepride in corso" (N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepride in corso" (N=115) | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ (-1,1, -0,7) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con rosiglitazone + metformina in corso (N=170) | | | |
| Settimana 18 | 8,8 | -1,0 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Settimana 54 | 8,8 | -1,0 | -0,8‡ (-1,0, -0,5) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno)": sitagliptin 50 mg + metformina 500 mg (N=183) | 8,8 | -1,4 | -1,6‡ (-1,8, -1,7) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno)": sitagliptin 50 mg + metformina 1000 mg (N=178) | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ (-2,3, -1,8) |
| Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con insulina (+/- metformina)" (N=305) | 8,7 | -0,6¶ | -0,6•¶ (-0,7, -0,4) |
* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).
† Le più piccole medie di quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base.
‡ p<0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione.
§ HbA1c (%) a 18 settimane.
" HbA1c (%) a 24 settimane.
¶ Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d'azione)], e valore basale. Trattamento per >strato (per uso di metformina e insulina) le interazioni non sono state significative (p > 0,10)
Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera (N=528) confrontato con metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo della glicemia con dieta ed esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica (senza terapia da almeno 4 mesi). Il dosaggio medio di metformina è stato approssimativamente di 1.900 mg al giorno. La riduzione della HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,38 % per sitagliptin e -0,55 % per metformina. L’incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con il farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con metformina. L’'incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell’aggiunta di Xelevia 100 mg in monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c.
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xelevia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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Assorbimento:
Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 mcM•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Poiché la somministrazione concomitante con Xelevia di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Xelevia può essere somministrato indipendentemente dai pasti. L’'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla doseproporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione:
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38%).
Biotrasformazione:
Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione:
Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione. Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 ml/min.
L’eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della pglicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 mcM) o p-glicoproteina (fino a 250 mcM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti:
La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Alterazione della funzione renale
È stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di alterazione della funzione renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani. Lo studio ha incluso pazienti con alterazione della funzione renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con alterazione della funzione renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani. In pazienti con alterazione della funzione renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell’AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con alterazione della funzione renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento dell’AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo. Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose). L’uso di Xelevia non è raccomandato nei pazienti con alterazione della funzione renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l’esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata (vedere paragrafo 4.2).
Alterazione della funzione epatica:
Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Xelevia in pazienti con alterazione della funzione epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9). Non c’è esperienza clinica in pazienti con alterazione della funzione epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l’alterazione della funzione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
Anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con Xelevia nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti
Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura "a gobba". A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo. Poichè è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.
A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi. Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni delle
coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo è stata osservata tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina (E460), calcio idrogeno fosfato anidro (E341), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E470b), sodio stearil fumarato.
Rivestimento della compressa:
polivinil alcol, macrogol 3350, talco (E553b), titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido giallo (E172).
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati<./p>
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
EU/1/07/382/001
EU/1/07/382/002
EU/1/07/382/003
EU/1/07/382/004
EU/1/07/382/005
EU/1/07/382/006
Data di prima autorizzazione: 21 Marzo 2007