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XYREM 500 MG/ML SOLUZIONE ORALE
Un ml di Xyrem contiene 500 mg di sodio oxibato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione orale.
La soluzione orale è da limpida a leggermente opalescente.
Trattamento della narcolessia con cataplessia in pazienti adulti.
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La terapia deve essere iniziata e mantenuta sotto il controllo di un medico specialista nel trattamento dei disturbi del sonno. A causa del ben noto potenziale di abuso del sodio oxibato, il medico deve valutare i pazienti con anamnesi positiva per abuso di farmaci (vedere paragrafo 4.4).
La dose iniziale raccomandata è di 4,5 g/die suddivisa in due dosi uguali da 2,25 g/dose. La dose deve essere aumentata gradualmente in base all’efficacia ed alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.4) fino ad un massimo di 9 g/die suddiviso in due dosi uguali da 4,5 g/dose tramite incrementi o decrementi della dose di 1,5 g/die (ad esempio 0,75 g/dose). Si raccomanda di far trascorrere un minimo di uno-due settimane tra un incremento di dosaggio e l’altro. La dose di 9 g/die non deve essere superata a causa della possibile comparsa di sintomi gravi a dosaggi di 18 g/die o superiori (vedere paragrafo 4.4).
Insieme a Xyrem sono forniti una siringa dosatrice da 10 ml e due bicchieri dosatori da 90 ml. Prima dell’assunzione, ogni dose di Xyrem deve essere diluita nel bicchiere dosatore con 60 ml di acqua.
Non devono essere somministrate dosi unitarie di 4,5 g a meno che tale dosaggio non sia stato preventivamente titolato sul singolo paziente.
Poiché il cibo riduce significativamente la biodisponibilità del sodio oxibato, i pazienti devono mangiare alcune ore (2 - 3) prima di assumere la prima dose di Xyrem al momento di coricarsi. I pazienti devono mantenere sempre lo stesso intervallo di tempo tra l’assunzione ed il pasto.
Uso di Xyrem
Xyrem deve essere assunto per via orale al momento di coricarsi e di nuovo tra 2,5 e 4 ore più tardi. Si raccomanda di preparare entrambe le dosi di Xyrem nello stesso momento prima di andare a letto.
Xyrem è fornito per essere usato con una siringa graduata di misurazione ed un bicchiere dosatore con tappo a prova di bambino. Ogni dose esatta di Xyrem deve essere preparata nel bicchiere dosatore e diluita con 60 ml di acqua prima dell’ingestione.
Interruzione del trattamento con Xyrem
Gli effetti dovuti all’interruzione della somministrazione di sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4).
Se il paziente ha interrotto il trattamento da più di 14 giorni consecutivi si deve ricominciare la titolazione dalla dose più bassa
Pazienti con insufficienza epatica
La dose iniziale deve essere dimezzata in pazienti con insufficienza epatica e la risposta agli incrementi posologici deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale devono seguire un regime dietetico che riduca l’apporto di sodio (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
Durante l’assunzione di sodio oxibato i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzione motoria e/o cognitiva (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata e perciò l’uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato.
Ipersensibilità al sodio oxibato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il sodio oxibato è controindicato nei pazienti con deficit della succinico semialdeide deidrogenasi.
Il sodio oxibato è controindicato nei pazienti precedentemente trattati con oppioidi o barbiturici.
Xyrem può potenzialmente indurre depressione respiratoria.
Potenziale d’abuso e dipendenza
Il principio attivo di Xyrem è il sodio oxibato, il quale è il sale sodico del gamma idrossibutirrato (GHB), una sostanza attiva ad azione deprimente sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) con un ben noto potenziale di abuso. Il medico deve valutare i pazienti con anamnesi positiva per abuso di farmaci e seguire attentamente questi pazienti.
Sono stati riportati casi di dipendenza a seguito di uso illecito di GHB a frequenti dosi ripetute (da 18 a 250 g/die) in eccesso rispetto all’intervallo di dosi terapeutiche. Sebbene non ci sia alcuna chiara evidenza di insorgenza della dipendenza nei pazienti che assumono sodio oxibato a dosaggi terapeutici, questa possibilità non può essere esclusa.
Depressione del SNC
L’uso combinato di alcool o qualsiasi altro farmaco ad azione deprimente sul SNC con sodio oxibato può potenziare gli effetti depressori del sodio oxibato sul SNC. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di alcool in associazione con sodio oxibato.
Pazienti con porfiria
Il sodio oxibato è considerato pericoloso nei pazienti con porfiria poiché ha dimostrato di essere porfirogenico in animali o in sistemi in vitro.
Depressione respiratoria
Il sodio oxibato può anche potenzialmente indurre depressione respiratoria. Apnea e depressione respiratoria sono state osservate in soggetti sani a digiuno dopo una singola assunzione di 4,5 g (due volte la dose iniziale raccomandata). I pazienti devono essere interrogati riguardo ai segni di depressione del SNC o respiratoria. Particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con un disturbo respiratorio sottostante.
All’incirca l’80% dei pazienti trattati con sodio oxibato durante gli studi clinici hanno mantenuto l’uso di uno stimolante del SNC. Non è noto se questo influenza la respirazione durante la notte. Prima di aumentare la dose di sodio oxibato (vedere paragrafo 4.2), il medico deve essere consapevole che fino al 50% dei pazienti con narcolessia manifesta apnea durante il sonno.
Benzodiazepine
Data la possibilità di incrementare il rischio di depressione respiratoria, l’uso concomitante di benzodiazepine con Xyrem deve essere evitato.
Eventi neuropsichiatrici
I pazienti possono manifestare confusione durante il trattamento con sodio oxibato. Se ciò dovesse verificarsi, dovranno essere sottoposti ad una valutazione complessiva e dovrà essere considerato un appropriato intervento su base individuale. Altri eventi neuropsichiatrici includono psicosi, paranoia, allucinazioni ed agitazione. Il verificarsi di disturbi del pensiero e/o di anormalità comportamentali quando i pazienti sono trattati con sodio oxibato richiede un’attenta ed immediata valutazione.
La comparsa di depressione nei pazienti in trattamento con sodio oxibato richiede un’attenta ed immediata valutazione. Pazienti con storia pregressa di malattie depressive e/o tentativi di suicidio devono essere seguiti con particolare attenzione per quanto riguarda l’insorgenza di sintomi depressivi durante l’assunzione di sodio oxibato.
Se un paziente manifesta incontinenza urinaria o fecale durante la terapia con sodio oxibato, il medico deve considerare l’opportunità di eseguire accertamenti per escludere eziologie sottostanti.
Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con sodio oxibato sono stati riportati casi di sonnambulismo. Non è chiaro se alcuni o tutti gli episodi corrispondono a vero sonnambulismo (una parasonnia che insorge durante il sonno non-REM) o ad un qualsiasi altro disturbo medico specifico. Ai pazienti che manifestano sonnambulismo deve essere ricordato il rischio di lesione o di autolesionismo. Pertanto, episodi di sonnambulismo devono essere valutati attentamente e devono essere presi in considerazione i dovuti provvedimenti.
Apporto di sodio
I pazienti che assumono sodio oxibato avranno un apporto aggiuntivo quotidiano di sodio compreso in un intervallo tra 0,82 g (per una dose di 4,5 g/die di Xyrem) e 1,6 g (per una dose di 9 g/die di Xyrem). Un regime dietetico finalizzato alla riduzione dell’apporto di sodio deve essere tenuto in debita considerazione nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione o compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa si avrà un incremento dell’emivita di eliminazione e dell’esposizione sistemica al sodio oxibato (vedere paragrafo 5.2). Perciò, in tali pazienti, la dose iniziale deve essere dimezzata e la risposta agli incrementi di dose strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
L’esperienza nell’uso di sodio oxibato negli anziani è molto limitata. Pertanto, durante l’assunzione di sodio oxibato, i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzionalità motoria e/o cognitiva.
Infanzia ed adolescenza
La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate e perciò l’uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato.
Pazienti epilettici
Sono state osservate crisi epilettiche in pazienti trattati con sodio oxibato. Nei pazienti con epilessia, la sicurezza e l’efficacia del sodio oxibato non sono state dimostrate e pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato.
Effetto rebound e sindrome da astinenza
Gli effetti dovuti all’interruzione del trattamento con sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati. In alcuni pazienti la cataplessia può ripresentarsi con una maggiore frequenza a seguito della sospensione della terapia con sodio oxibato; ciò potrebbe tuttavia essere dovuto alla normale variabilità della patologia. Sebbene l’esperienza maturata nel corso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/cataplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, eventi come insonnia, cefalea, ansia, capogiri, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB.
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L’uso combinato di alcool con sodio oxibato, può potenziare gli effetti depressori del sodio oxibato sul SNC. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di qualsiasi bevanda alcolica in associazione con sodio oxibato.
Il sodio oxibato non deve essere usato in combinazione con sedativi ipnotici o altri depressori del SNC.
Studi di interazione farmacologica in adulti sani non hanno dimostrato alcuna interazione farmacocinetica tra sodio oxibato e protriptilina cloridrato (un antidepressivo), zolpidem tartrato (un ipnotico) e modafinil (uno stimolante). Comunque, le interazioni farmacodinamiche con questi farmaci non sono state valutate.
La somministrazione contemporanea di omeprazolo (un farmaco che altera il pH gastrico) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sodio oxibato. Il dosaggio di sodio oxibato non richiede pertanto aggiustamenti quando viene somministrato contemporaneamente con inibitori della pompa protonica.
Studi in vitro con un pool di microsomi del fegato umano indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l’attività degli isoenzimi umani (vedere paragrafo 5.2)
Poiché il sodio oxibato è metabolizzato dalla GHB deidrogenasi, esiste un rischio potenziale di interazione con i farmaci che stimolano o inibiscono questo enzima (ad esempio valproato, fenitoina o etosuccimide). Non sono stati eseguiti studi di interazione nell’uomo.
Durante gli studi clinici il sodio oxibato è stato somministrato contemporaneamente con agenti stimolanti del SNC circa nell’80% dei pazienti. Non è noto se questo abbia effetto sulla respirazione durante la notte.
Nel trattamento della cataplessia sono stati usati farmaci antidepressivi. Non si può escludere un possibile effetto additivo tra antidepressivi e sodio oxibato. La percentuale di eventi avversi è risultata aumentata nei casi in cui il sodio oxibato veniva somministrato contemporaneamente con antidepressivi triciclici.
Gravidanza
Studi sugli animali non hanno dimostrato alcuna evidenza di teratogenicità ma è stata osservata mortalità embrionale in studi sia nei ratti sia nei conigli (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili dati adeguati riguardanti l’uso del sodio oxibato durante il primo trimestre di gravidanza. Dati limitati provenienti da pazienti durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato alcuna malformazione o tossicità fetale/neonatale da sodio oxibato.
Il sodio oxibato non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il sodio oxibato sia escreto nel latte materno. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Xyrem.
Il sodio oxibato ha una notevole influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per almeno 6 ore dall’assunzione di sodio oxibato, i pazienti non devono impegnarsi in attività che richiedono una completa vigilanza mentale o coordinazione motoria, come utilizzare macchinari o guidare veicoli.
I pazienti che assumono per la prima volta sodio oxibato, finché non hanno verificato se questo farmaco ha su di loro effetti che si protraggono fino al giorno successivo, devono prestare estrema cautela quando guidano l’auto, utilizzano macchinari difficili da condurre, o eseguono qualsiasi altra attività che potrebbe essere pericolosa o che richieda la massima attenzione.
Le reazioni avverse al farmaco riportate più comunemente sono capogiri, nausea e cefalea, tutti comparsi in una percentuale compresa tra il 10 e il 20% dei pazienti.
Frequenza stimata: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stimato con i dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario:
Non noto: ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune: anoressia
Disturbi psichiatrici:
Comuni: sogni anomali, confusione, disorientamento, incubi, sonnambulismo, depressione, disturbi del sonno, cataplessia, ansietà, insonnia, insonnia media, nervosismo
Non comuni: psicosi, paranoia, alterazione del pensiero, allucinazioni, agitazione, tentato suicidio, insonnia iniziale
Non noto: ideazione suicidaria
Patologie del sistema nervoso:
Molto comuni: capogiri, cefalea
Comuni: paralisi da sonno, sonnolenza, tremore, disordini dell’equilibrio, disturbi dell’attenzione, ipoestesia, parestesia, sedazione
Non comuni: mioclono, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo
Non noto: convulsioni
Patologie dell’occhio:
Comune: visione offuscata
Patologie vascolari:
Comuni: ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comuni: dispnea, russamento
Non noto: depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali:
Molto comuni: nausea (la frequenza della nausea è più elevata nelle donne rispetto agli uomini)
Comuni: vomito, dolore alla parte superiore dell’addome, diarrea
Non comune: incontinenza fecale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: sudorazione
Non comune: rash
Non noto: orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico del tessuto connettivo e osseo:
Comune: crampi muscolari, artralgia
Patologie renali e urinarie:
Comune: enuresi notturna, incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comuni: astenia, affaticamento, sentirsi ubriaco, edema periferico
Esami diagnostici:
Non comune: perdita di peso, aumento della pressione sanguigna
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura:
Comune: caduta
In alcuni pazienti la cataplessia può ripresentarsi con una frequenza più elevata a seguito dell’interruzione della terapia con sodio oxibato; cosa che potrebbe tuttavia essere dovuta alla normale variabilità della patologia. Sebbene l’esperienza maturata nel corso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/cataplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, eventi avversi come insonnia, cefalea, ansia, capogiri, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB.
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Le informazioni relative ai segni ed ai sintomi associati al sovradosaggio di sodio oxibato sono limitate. La maggior parte dei dati derivano dall’uso illecito di GHB. Il sodio oxibato è il sale sodico del GHB. Eventi associati alla sindrome da interruzione sono stati osservati al di fuori dell’intervallo terapeutico.
I pazienti hanno mostrato diversi gradi di depressione della coscienza che possono oscillare rapidamente tra uno stato confusionale e uno stato di agitazione combattiva con atassia e coma. Possono essere osservate emesi (anche con deterioramento dello stato di coscienza), diaforesi, cefalea e deterioramento delle capacità motorie. È stata riportata visione offuscata. A dosi più elevate è stato osservato un aumento della profondità del coma. Sono stati riportati casi di mioclono e crisi tonico-cloniche. Sono stati riferiti casi di compromissione della frequenza e della profondità del respiro e di depressione respiratoria tale da porre il paziente in pericolo di vita, rendendo necessarie l’intubazione e la ventilazione. Sono state osservate apnea e respirazione di Cheyne-Stokes. Bradicardia e ipotermia possono accompagnare gli stati di incoscienza così come ipotonia muscolare, ma i riflessi tendinei rimangono immutati. La bradicardia ha dimostrato di rispondere alla somministrazione endovenosa di atropina.
Una lavanda gastrica può essere valutata se si sospetta l’ingestione concomitante di altre sostanze. Poiché, in presenza del deterioramento dello stato di coscienza può verificarsi emesi, devono essere garantite una postura appropriata (posizione di decubito laterale sinistro) ed una protezione delle vie respiratorie tramite intubazione. Sebbene il riflesso del vomito possa essere assente nei pazienti in stato di coma profondo, anche i pazienti in stato di incoscienza possono opporsi all’intubazione e quindi può essere necessario ricorrere ad una rapida induzione (senza l’uso di sedativi).
Nessuna inversione degli effetti depressori centrali del sodio oxibato può essere attesa con la somministrazione di flumazenil. Non sono disponibili prove sufficienti per raccomandare l’uso di naloxone nel trattamento del sovradosaggio da GHB. L’uso della emodialisi e di altre forme di rimozione extracorporea di farmaci non sono state studiate in caso di sovradosaggio da sodio oxibato. Comunque, a causa del rapido metabolismo del sodio oxibato, questi provvedimenti non sono giustificati.
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX04 acido idrossibutirrico.
Il sodio oxibato è un depressore del sistema nervoso centrale che riduce l’eccessiva sonnolenza diurna e la cataplessia in pazienti con narcolessia e modifica l’architettura del sonno riducendo il sonno notturno frammentato. Il preciso meccanismo per mezzo del quale il sodio oxibato produce un effetto è sconosciuto; si ritiene comunque che il sodio oxibato agisca favorendo il sonno ad onda lenta (delta) e stabilizzando il sonno notturno. Il sodio oxibato, somministrato prima del sonno notturno, incrementa gli stadi 3 e 4 del sonno ed aumenta la latenza del sonno riducendo la frequenza dei periodi di comparsa del sonno REM (SOREMPs). Potrebbero essere coinvolti altri meccanismi ancora da chiarire.
Nel database degli studi clinici, più dell’80% dei pazienti ha mantenuto l’uso concomitante di uno stimolante.
L’efficacia del sodio oxibato nel trattamento dei sintomi della narcolessia è stata stabilita in quattro studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (studio 1, 2, 3 e 4) condotti con pazienti affetti da narcolessia con cataplessia ad eccezione dello studio 2 in cui la cataplessia non era richiesta per l’arruolamento. L’uso concomitante di stimolanti è stato permesso in tutti gli studi (eccetto per la fase di trattamento attivo dello studio 2); gli antidepressivi sono stati interrotti prima del trattamento attivo in tutti gli studi ad eccezione dello studio 2. In ogni studio, la dose giornaliera è stata divisa in due dosi uguali. La prima dose è stata assunta di sera all’ora di coricarsi e la seconda dose è stata assunta da 2,5 a 4 ore più tardi.
Tabella 1: riassunto degli studi clinici eseguiti utilizzando sodio oxibato per il trattamento della narcolessia
| Studio | Efficacia primaria | N = | Efficacia secondaria | Durata | Trattamento attivo e dose (g/die) |
| Studio 1 | EDS (ESS); CGIc | 246 | MWT/architettura del sonno/cataplessia/Naps/FOSQ | 8 settimane | Xyrem 4,5 - 9 |
| Studio 2 | EDS (MWT) | 231 | Architettura del sonno/ESS/CGIc/Naps | 8 settimane | Xyrem 6 - 9 |
| Modafinil 200 - 600 mg |
| Studio 3 | Cataplessia | 136 | EDS (ESS)/CGIc/Naps | 4 settimane | Xyrem 3 - 9 |
| Studio 4 | Cataplessia | 55 | Nessuna | 4 settimane | Xyrem 3 - 9 |
EDS - Excessive Daytime Sleepiness (eccessiva sonnolenza diurna); ESS - Epworth Sleepiness Scale (scala della sonnolenza di Epworth); MWT - Maintenance of Wakefulness Test (test di mantenimento della veglia); Naps - Number of inadvertent daytime naps (numero di riposi diurni involontari); CGIc - Clinical Global Impression of Change (impressione clinica globale di cambiamento); FOSQ - Functional Outcome of Sleep Questionnaire (esito funzionale del questionario del sonno)
Lo studio 1 ha arruolato 246 pazienti con narcolessia e ha incluso un periodo di titolazione di una settimana. Le misurazioni primarie di efficacia sono state i cambiamenti nell’eccessiva sonnolenza diurna, misurata tramite la scala della sonnolenza di Epworth (ESS), e la modifica della gravità complessiva dei sintomi di narcolessia del paziente valutati dallo sperimentatore utilizzando come misura l’impressione clinica globale di cambiamento (CGI-c).
Tabella 2: riassunto dei valori di EES nello studio 1.
| Scala della sonnolenza di Epworth (ESS; range 0-24) |
| Dose gruppo | Basale | Endpoint | Mediana dei cambiamenti rispetto al basale | Cambiamento dal basale rispetto al placebo |
| [g/die (n)] | (valore p) |
| Placebo (60) | 17,3 | 16,7 | -0,5 | - |
| 4,5 (68) | 17,5 | 15,7 | -1,0 | 0,119 |
| 6 (63) | 17,9 | 15,3 | -2,0 | 0,001 |
| 9 (55) | 17,9 | 13,1 | -2,0 | < 0,001 |
Tabella 3: riassunto dei dati di CGI-c nello studio 1.
| Impressione clinica globale di cambiamento (CGI-c) |
| Dose gruppo | Responders * | Cambiamento dal basale rispetto al placebo |
| [(g/die (n)] | N (%) | (valore p) |
| Placebo (60) | 13 (21,7) | - |
| 4,5 (68) | 32 (47,1) | 0,002 |
| 6 (63) | 30 (47,6) | < 0,001 |
| 9 (55) | 30 (54,4) | < 0,001 |
* I valori CGI-c sono stati analizzati definendo come responders quei pazienti in cui il miglioramento è stato molto buono o buono.
Lo studio 2 ha comparato gli effetti della somministrazione orale di sodio oxibato, modafinil e del sodio oxibato + modafinil verso placebo nel trattamento della sonnolenza diurna nella narcolessia. Durante il periodo di 8 settimane in doppio cieco, i pazienti hanno assunto modafinil alla loro dose stabilita o una dose eqauivalente di placebo. La dose di sodio oxibato o equivalente in placebo è stata di 6 g/die per le prime 4 settimane ed è stata incrementata a 9 g/die per le restanti 4 settimane. La misura di efficacia primaria è stata l’eccessiva sonnolenza diurna misurata come risposta obbiettiva in MWT (Maintenance of Wakefulness Test, test di mantenimento della veglia).
Tabella 4: riassunto dei valori di MWT nello studio 2.
| Studio 2 |
| Dose gruppo | Basale | Endpoint | Cambiamento medio rispetto al basale | Endpoint paragonato al placebo |
| Placebo (56) | 9,9 | 6,9 | - 2,7 | - |
| Sodio oxibato (55) | 11,5 | 11,3 | 0,16 | < 0,001 |
| Modafinil (63) | 10,5 | 9,8 | - 0,6 | 0,004 |
| Sodio oxibato + Modafinil (57) | 10,4 | 12,7 | 2,3 | < 0,001 |
Lo studio 3 ha arruolato 136 pazienti narcolettici con cataplessia da moderata a severa (mediana di 21 attacchi cataplettici per settimana) al basale. La misura di efficacia primaria di questo studio è stata la frequenza degli attacchi cataplettici.
Tabella 5: riassunto dei risultati dello studio 3.
| Posologia | Numero di soggetti | Attacchi cataplettici |
| Studio 3 | Basale | Mediana dei cambiamenti rispetto al basale | Cambiamento dal basale rispetto al placebo |
| (valore p) |
| | Mediana attacchi/settimana |
| Placebo | 33 | 20,5 | -4 | - |
| 3,0 g/die | 33 | 20,0 | -7 | 0,5235 |
| 6,0 g/die | 31 | 23,0 | -10 | 0,0529 |
| 9,0 g/die | 33 | 23,5 | -16 | 0,0008 |
Lo studio 4 ha arruolato 55 pazienti narcolettici che sono stati trattati con sodio oxibato in aperto per un periodo variabile tra 7 e 44 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a continuare il trattamento con sodio oxibato alla loro dose stabile o con placebo. Lo studio 4 è stato disegnato specificamente per valutare l’efficacia continuata del sodio oxibato a seguito dell’uso a lungo termine. La misura dell’efficiacia primaria in questo studio è stata la frequenza degli attacchi cataplettici.
Tabella 6: riassunto dei risultati dello studio 4.
| | Numero di soggetti | Basale | Mediana dei cambiamenti rispetto al basale | Cambiamento dal basale rispetto al placebo |
| (valore p) |
| Studio 4 | Mediana attacchi/due settimane |
| Placebo | 29 | 4,0 | 21,0 | - |
| Sodio oxibato | 26 | 1,9 | 0 | p < 0,001 |
Nello studio 4 la risposta è stata numericamente simile per i pazienti trattati con dosi da 6 a 9 g/die, ma non è stato osservato alcun effetto nei pazienti trattati con dosi inferiori a 6 g/die.
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Il sodio oxibato è assorbito rapidamente ma non completamente a seguito di somministrazione orale; l’assorbimento è ritardato e diminuito dall’assunzione di un pasto ricco in grassi. È eliminato principalmente per via metabolica con un’emivita compresa tra 0,5 e 1 ora.
I parametri farmacocinetici non sono lineari: l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) rispetto al tempo aumenta di 3,8 volte quando la dose viene raddoppiata da 4,5 g a 9 g. I parametri farmacocinetici non sono alterati dalla somministrazione di dosi ripetute.
Assorbimento: il sodio oxibato è assorbito rapidamente a seguito di somministrazione orale con una biodisponibilità assoluta del 25% circa. Le concentrazioni medie del picco plasmatico (primo e secondo picco) a seguito della somministrazione di una dose giornaliera di 9 g suddivisa in due dosi equivalenti somministrate a 4 ore di distanza sono state rispettivamente di 78 e 142 mcg/ml. In otto studi di farmacocinetica, il tempo medio al quale si raggiunge il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) risulta compreso tra 0,5 e 2 ore. A seguito di somministrazione orale, i livelli plasmatici di sodio oxibato aumentano più che proporzionalmente all’aumentare della dose. Non sono state studiate dosi singole maggiori di 4,5 g. La somministrazione di sodio oxibato immediatamente dopo un pasto ricco in grassi ha determinato un ritardo nell’assorbimento (il Tmax medio è aumentato da 0,75 ore a 2,0 ore) e una riduzione del livello del picco plasmatico (Cmax) mediamente pari al 58%, e dell’esposizione sistemica (AUC) pari al 37%.
Distribuzione: il sodio oxibato è un composto idrofilo con un volume di distribuzione apparente che raggiunge la media di 190-384 ml/kg. A concentrazioni di sodio oxibato comprese tra 3 e 300 mcg/ml meno dell’1% è legato alle proteine plasmatiche.
Metabolismo: studi sugli animali indicano che il metabolismo è la principale via di eliminazione del sodio oxibato, con produzione di anidride carbonica ed acqua attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico (Krebs) e secondariamente tramite beta-ossidazione. Il percorso principale coinvolge un enzima citosolico legato al NADP+, la GHB deidrogenasi, che catalizza la conversione del sodio oxibato a semialdeide succinica, la quale è successivamente biotrasformata in acido succinico tramite l’enzima succinico semialdeide deidrogenasi. L’acido succinico entra nel ciclo di Krebs dove viene metabolizzato ad anidride carbonica ed acqua. Un secondo enzima mitocondriale di ossidoriduttasi, una transidrogenasi, catalizza inoltre la conversione a semialdeide succinica in presenza di alfa-chetoglutarato. Un percorso alternativo di biotrasformazione coinvolge, attraverso il 3,4-diidrossibutirrato, la beta-ossidazione ad Acetil CoA, il quale, attraverso il ciclo dell’acido citrico, porta alla formazione di anidride carbonica ed acqua. Non sono stati identificati metaboliti attivi.
Studi in vitro con un pool di microsomi epatici umani indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l’attività degli isoenzimi umani: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A fino ad una concentrazione di 3 mM (378 mcg/ml). Questi livelli sono considerevolmente superiori ai livelli raggiunti con le dosi terapeutiche.
Eliminazione: la clearance del sodio oxibato avviene pressoché interamente per biotrasformazione ad anidride carbonica, la quale viene eliminata attraverso la espirazione. Mediamente meno del 5% del farmaco immodificato si ritrova nelle urine, da 6 a 8 ore dopo la somministrazione. L’eliminazione fecale è trascurabile.
Popolazioni speciali:
Pazienti anziani: la farmacocinetica del sodio oxibato non è stata studiata nei pazienti al di sopra dei 65 anni di età.
Pazienti pediatrici: la farmacocinetica del sodio oxibato non è stata studiata in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.
Insufficienza renale: poiché i reni non hanno un ruolo significativo nella eliminazione del sodio oxibato, non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica in pazienti con disfunzioni renali; non sono attesi effetti sulla farmacocinetica del sodio oxibato correlati alla funzionalità renale.
Malattie epatiche: il sodio oxibato è sottoposto ad un significativo metabolismo presistemico (epatico di primo passaggio). A seguito di una dose singola di 25 mg/kg, i valori della AUC sono doppi nei pazienti con cirrosi epatica, con una clearance orale apparente ridotta da 9,1 negli adulti sani a 4,5 e 4,1 ml/min/kg rispettivamente in pazienti in Classe A (senza ascite) ed in Classe C (con ascite). L’emivita è risultata significativamente maggiore in pazienti in Classe C e in Classe A rispetto ai soggetti di controllo (t1/2 medio di 59 e 32 contro 22 minuti). È prudente dimezzare la dose iniziale di sodio oxibato nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Razza
Non è stato valutato l’effetto della razza sul metabolismo del sodio oxibato.
La somministrazione ripetuta di sodio oxibato in ratti (90 giorni e 26 settimane) e cani (52 settimane) non ha fornito evidenze significative di chimica clinica e di micro e macro-patologia. I segni clinici correlati al trattamento sono stati principalmente collegati alla sedazione, alla ridotta assunzione di cibo con la conseguente modifica del peso corporeo, all’aumento del peso corporeo e del peso degli organi. L’esposizione dei ratti e dei cani ai livelli a cui non sono stati osservati effetti (NOEL) è stata più bassa (~50%) rispetto a quella dell’uomo. Il sodio oxibato non è risultato mutageno né clastogenico in analisi in vivo ed in vitro.
Il gamma butirrolattone (GBL), un pro-farmaco del GHB testato ad un livello di esposizione simile a quello atteso nell’uomo (1,21 - 1,64 volte) è stato classificato dal NTP come non carcinogeno nei ratti e di dubbio effetto carcinogeno nei topi a causa del moderato aumento di feocromocitomi che è risultato di difficile interpretazione per la elevata mortalità nel gruppo sottoposto ad alto dosaggio. In uno studio di carcinogenicità con oxibato nel ratto non sono stati identificati tumori correlati alla sostanza.
Il GHB non ha causato effetti sull’accoppiamento, sulla fertilità in generale o sui parametri spermatici e non ha causato tossicità embrionale/fetale in ratti esposti a dosi fino a 1000 mg/kg/die di GHB (1,64 volte l’esposizione nell’uomo calcolata in animali non gravidi). La mortalità perinatale è incrementata ed il peso medio dei cuccioli è diminuito durante il periodo di allattamento negli animali F1 sottoposti ad alto dosaggio. Non è stato possibile dimostrare l’associazione degli effetti sullo sviluppo con la tossicità materna. Una lieve tossicità fetale è stata osservata nei conigli.
Studi di discriminazione sul farmaco dimostrano che il GHB produce un unico stimolo discriminativo che in alcuni aspetti è simile a quello dell’alcool, della morfina e di alcuni farmaci GABA-mimetici. Studi di auto somministrazione nei ratti, nei topi e nelle scimmie hanno fornito risultati contrastanti laddove la tolleranza al GHB, così come la cross-tolleranza con l’alcool, sono state chiaramente dimostrate nei roditori.
Acqua depurata
Acido malico per la correzione del pH.
Sodio idrossido per la correzione del pH.
Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.
5 anni
Dopo la prima apertura:40 giorni.
Dopo diluizione nei bicchieri dosatori (vedere paragrafo 4.2), la preparazione deve essere usata entro 24 ore.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flacone ovale ambrato in PET con chiusura a prova di bambino in HDPE/polipropilene con guarnizione in LDPE, dotato di sigillo di garanzia in PVC.
Ogni confezione contiene un flacone da 180 ml di Xyrem, un adattatore a pressione per il flacone costituito da un alloggiamento a pozzetto per flacone in LDPE, una valvola in gomma EPDM, una valvola di ritegno in terpolimero di acrilonitrile-butadiene-stirene e tubo in LDPE, un dispositivo di misurazione graduato da 10 ml (siringa in polipropilene), due bicchieri dosatori in polipropilene e due tappi a vite a prova di bambino in HDPE.
Nessuna istruzione particolare.
UCB Pharma Ltd - 208 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3WE - UK
EU/1/05/312/001, AIC: 036964017
13 Ottobre 2005