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YENTREVE
Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina (come cloridrato).
Eccipiente: ogni capsula contiene 11,5 mg di saccarosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida gastroresistente.
Corpo di colore arancio opaco, con stampato ‘40 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9545’.
YENTREVE è indicato nelle donne per il trattamento dell’Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) di entità da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1).
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Il dosaggio raccomandato di YENTREVE è 40 mg due volte al giorno da assumere indipendentemente dai pasti. Dopo 2–4 settimane di trattamento, le pazienti devono essere rivalutate al fine di stabilire il beneficio e la tollerabilità della terapia. Alcune pazienti possono trarre beneficio da un trattamento iniziale con un dosaggio di 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare al dosaggio raccomandato di 40 mg due volte al giorno. Questa modulazione del dosaggio può diminuire, ma non eliminare, il rischio di comparsa di nausea e capogiro.
Tuttavia, i dati disponibili che supportano l’efficacia di YENTREVE 20 mg due volte al giorno sono limitati.
È disponibile anche una capsula da 20 mg.
In studi controllati con placebo l’efficacia di YENTREVE non è stata valutata per periodi di tempo superiori a 3 mesi. Il beneficio del trattamento deve essere valutato nuovamente ad intervalli di tempo regolari.
L’associazione di YENTREVE con un programma di esercizio della muscolatura del pavimento pelvico (PFMT) può risultare più efficace di ciascun trattamento da solo. Si raccomanda di prendere in considerazione il contemporaneo esercizio della muscolatura del pavimento pelvico.
Alterazione della funzionalità epatica:
YENTREVE non deve essere usato nelle donne con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
Alterazione della funzionalità renale:
Nelle pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. YENTREVE non deve essere usato nelle pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Pazienti anziane:
Si deve osservare cautela nel trattamento delle pazienti anziane.
Bambine e adolescenti:
Duloxetina non è raccomandata per un uso nelle bambine e nelle adolescenti a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4).
Sospensione del trattamento:
La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con YENTREVE la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una–due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
YENTREVE non deve essere utilizzato in combinazione con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili (vedere paragrafo 4.5).
YENTREVE non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5).
Grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
L’inizio del trattamento con YENTREVE è controindicato nelle pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre le pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Mania e Convulsioni
YENTREVE deve essere usato con cautela nelle pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni.
Impiego con antidepressivi
L’uso di YENTREVE in associazione con antidepressivi (specialmente con gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina [SSRI], gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina [SNRI] e gli IMAO reversibili) non è raccomandato (vedere più avanti a “Depressione, ideazione e comportamento suicidario” ed al paragrafo 4.5).
Erba di S. Giovanni
Le reazioni avverse possono essere più comuni durante l’uso di YENTREVE in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).
Midriasi
La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando duloxetina viene prescritta alle pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelle a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Pressione sanguigna e frequenza cardiaca
In alcune pazienti duloxetina è stata associata con un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nelle pazienti con ipertensione pre–esistente. Pertanto, nelle pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nelle pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nelle pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nelle pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3).
Alterazione della funzionalità renale
Nelle pazienti con grave alterazione della funzionalità renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per informazioni sulle pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Vedere al paragrafo 4.2 per informazioni sulle pazienti con lieve o moderata disfunzione renale.
Emorragie
Con l’assunzione di SSRI e di SNRI sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nelle pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzione piastrinica, e nelle pazienti con predisposizione accertata al sanguinamento.
Sospensione del trattamento
I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 44 % delle pazienti trattate con YENTREVE e nel 24 % delle pazienti trattate con placebo.
Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente i sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcune pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi nelle pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto–limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2–3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità della paziente (vedere paragrafo 4.2).
Iposodiemia
Durante la somministrazione di YENTREVE è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si richiede cautela nelle pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nelle pazienti anziane, cirrotiche o disidratate, o nelle pazienti trattate con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).
Depressione, ideazione e comportamento suicidario
Sebbene YENTREVE non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come medicinale antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell’inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.
Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare le pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi. Se durante la terapia con YENTREVE, la paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con YENTREVE (vedere paragrafo 4.2).
Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età
Nessuno studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici. YENTREVE non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.
Medicinali contenenti duloxetina
Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore, disturbo d’ansia generalizzato così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato.
Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici
Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte di essi si verificò durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico fu essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nelle pazienti trattate con altri medicinali che si associano ad un danno epatico.
Acatisia/Irrequietezza psicomotoria
L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduta o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nelle pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso.
Saccarosio
Le capsule rigide gastroresistenti di YENTREVE contengono saccarosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
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Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, duloxetina non deve essere usata in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di YENTREVE prima di iniziare un trattamento con IMAO (vedere paragrafo 4.3).
Sindrome serotoninergica: in rari casi, nelle pazienti che assumono SSRI in concomitanza a medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. L’uso di YENTREVE in associazione con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, venlafaxina, o triptani, tramadolo e triptofano non è raccomandato.
Medicinali per il SNC: si consiglia cautela quando YENTREVE viene assunto in associazione con altri medicinali o con altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi).
Effetti di duloxetina su altri medicinali
Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).
Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l’AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5–idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se YENTREVE è somministrato contemporaneamente con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo).
Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo.
Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento attribuibile ad una interazione farmacodinamica.
Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata a pazienti in trattamento con warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Tuttavia, la somministrazione di duloxetina in associazione a warfarin in condizioni di equilibrio, in volontari sani, come parte di uno studio di farmacologia clinica, non ha dato luogo ad una variazione clinicamente significativa del valore INR dal basale o della farmacocinetica di R- o S-warfarin.
Effetti di altri medicinali su duloxetina
Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione contemporanea di YENTREVE con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.
Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso concomitante di YENTREVE con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto YENTREVE non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3).
Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori.
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto. YENTREVE deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia.
Allattamento
Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, YENTREVE è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di YENTREVE può associarsi con un’azione sedativa e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro.
La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 8.241 pazienti, di cui 4.504 con duloxetina e 3.737 con placebo) nella SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore.
Nelle pazienti trattate con YENTREVE durante studi clinici sulla SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, secchezza della bocca, affaticamento e stipsi.
L’analisi dei dati di 4 studi clinici della durata di 12 settimane, controllati con placebo e condotti in pazienti con SUI, di cui 958 trattate con duloxetina e 955 trattate con placebo, indicò che l’inizio delle reazioni avverse riportate si manifestava tipicamente durante la prima settimana di terapia. Comunque, la maggior parte delle reazioni avverse più frequenti si sono presentate da lievi a moderate e si sono risolte entro 30 giorni dalla comparsa (ad es., la nausea).
Tabella 1: Reazioni avverse
Valutazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Frequenza non nota |
| Infezioni ed infestazioni |
| | | Laringite | | | |
| Disturbi del sistema immunitario |
| | | Disturbo di ipersensibilità | Reazione anafilattica | | |
| Patologie endocrine |
| | | Ipotiroidismo | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| | Diminuzione dell’appetito | Disidratazione | Iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici) Iposodiemia | | SIADH |
| Disturbi psichiatrici |
| | Insonnia, ansia, disturbi del sonno, agitazione, diminuzione della libido | Disorientamento, sogni anormali, apatia, bruxismo, orgasmo anormale | Allucinazioni | | Comportamento suicidario, ideazione suicidaria4, mania, comportamento aggressivo e ira5 |
| Patologie del sistema nervoso |
| | Cefalea Capogiro, tremore, letargia, sonnolenza, parestesia | Scarsa qualità del sonno, disturbo dell’attenzione, nervosismo, disgeusia | Discinesia, mioclono, sindrome delle gambe senza riposo | | Sindrome serotoninergica, irrequietezza psicomotoria, convulsioni¹, acatisia, sintomi extra-piramidali |
| Patologie dell’occhio |
| | Visione offuscata | Disturbi visivi, midriasi | Glaucoma | | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| | Vertigini | Tinnito¹, otalgia | | | |
| Patologie cardiache |
| | | Palpitazioni, tachicardia | | | Aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale |
| Patologie vascolari |
| | Vampata | Sincope², aumento della pressione sanguigna | Crisi ipertensiva, ipotensione ortostatica², estremità fredde | | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| | | Sbadiglio | Epistassi Costrizione alla gola | | |
| Patologie gastrointestinali |
| Nausea (22,8 %), secchezza della bocca (12,1 %), stipsi (10,3 %) | Diarrea, vomito, dispepsia | Gastroenterite, stomatite, gastrite, flatulenza, eruttazione, alitosi | Ematochezia | | Emorragia gastrointestinale |
| Patologie epatobiliari |
| | | Epatite³, enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina), danno epatico acuto | | | Insufficienza epatica, ittero |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| | Aumentata sudorazione | Eruzione cutanea, aumentata tendenza a sviluppare lividi, sudorazioni notturne, sudorazione fredda, dermatite da contatto, orticaria | Reazioni di fotosensibilità | | Sindrome di Stevens‑Johnson, edema angioneurotico |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| | | Spasmo muscolare, rigidità muscolare, dolore muscolo-scheletrico, trisma | Contrazione muscolare | | |
| Patologie renali e urinarie |
| | | Difficoltà ad iniziare la minzione, disuria, nicturia, odore alterato delle urine | Ridotto flusso urinario Poliuria | | Ritenzione urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| | | Sintomi della menopausa, emorragia a carico dell’apparato riproduttivo femminile | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Affaticamento (10,9 %) | Dolore addominale, astenia, brividi di freddo | Malessere, sensazione di anormalità, sensazione di freddo, sensazione di caldo, sete | Disturbo della deambulazione | | Dolore toracico |
| Esami diagnostici |
| | | Riduzione di peso, aumento di peso, aumento della colesterolemia, aumento della creatina fosfochinasi | | | |
¹Casi di convulsione e casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento.
²Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento.
³Vedere paragrafo 4.4.
4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione.
La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini.
Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto–limitanti, tuttavia, in alcune pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB.
In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine.
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Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 5.400 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina da sola o in associazione con altri medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia.
Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio.
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21.
Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5–HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici.
In studi su animali, aumentati livelli di 5–HT e NA a livello del midollo spinale sacrale, portano ad un aumentato tono uretrale attraverso un’accresciuta stimolazione del nervo pudendo sulla muscolatura striata dello sfintere uretrale solo durante la fase di riempimento del ciclo della minzione. Nelle donne un meccanismo simile dà luogo ad una chiusura uretrale più forte durante il riempimento di urina con sforzo fisico, ciò può spiegare l’efficacia di duloxetina nel trattamento delle donne con SUI.
L’efficacia di duloxetina 40 mg somministrata due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui sono state randomizzate 1.913 donne (da 22 a 83 anni) con SUI; di cui, 958 pazienti sono state randomizzate a duloxetina e 955 a placebo. I principali parametri dell’efficacia sono stati la Frequenza degli Episodi di Incontinenza (IEF) riportati su un diario ed un questionario a punteggio sulla qualità della vita specifico per l’incontinenza (I–QOL).
Frequenza degli Episodi di Incontinenza: in tutti e quattro gli studi il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione media della IEF del 50 % o più rispetto al 33 % nel gruppo trattato con placebo. Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54 % e placebo 22 %), 8 settimane (52 % e 29 %) e 12 settimane (52 % e 33 %) di trattamento.
In uno studio aggiuntivo limitato alle pazienti con grave SUI, tutte le risposte con duloxetina sono state ottenute entro 2 settimane.
In studi controllati con placebo l’efficacia di YENTREVE non è stata valutata per un periodo di tempo superiore a 3 mesi. Il beneficio clinico di YENTREVE rispetto al placebo non è stato dimostrato in donne con lieve SUI, identificate negli studi randomizzati come quelle aventi un numero di IEF < a 14 per settimana. In queste donne, YENTREVE non può fornire alcun beneficio oltre a quello determinato da interventi comportamentali più conservativi.
Qualità della vita: Il questionario a punteggio sulla Qualità della Vita rispetto all’Incontinenza (I–QOL) è risultato significativamente migliorato nel gruppo delle pazienti trattate con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (punteggio di miglioramento 9,2 rispetto a 5,9, p < .001). Utilizzando una scala di valutazione del miglioramento generale (PGI), più donne che assumevano duloxetina considerarono che i loro sintomi di incontinenza da sforzo erano migliorati significativamente con il trattamento rispetto alle donne che assumevano placebo (64,6 % rispetto al 50,1 %, p < .001).
YENTREVE e Precedente Intervento Chirurgico di Continenza: vi sono pochi dati che indicano che i benefici di YENTREVE non risultano diminuiti nelle donne con SUI che si sono precedentemente sottoposte ad un intervento chirurgico di continenza.
YENTREVE ed Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT): in uno studio di 12 settimane in cieco, randomizzato controllato, YENTREVE ha dimostrato maggiori riduzioni della IEF nei confronti sia del trattamento con placebo che del PFMT da solo. La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia riguardo l’uso del pannolino sia riguardo la qualità della vita condizione–specifica, rispetto all’uso di YENTREVE da solo o del PFMT da solo.
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Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50–60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6.
Assorbimento: Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in media del 50 %; N = 8 soggetti). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11 %).
Distribuzione: Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa–1 glicoproteina acida. Il legame con la proteina non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica.
Biotrasformazione: Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Sia CYP2D6 che CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4–idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5–idrossi 6–metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nelle pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Pochi dati suggeriscono che in queste pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti.
Eliminazione: L’emivita di eliminazione di duloxetina dopo una dose orale varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora).
Particolari popolazioni:
Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile.
Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25 % e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio.
Alterazione della funzionalità renale: le pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani. Nelle pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati.
Alterazione della funzionalità epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child–Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nelle pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nelle pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado lieve o grave.
Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post–partum da almeno 12 settimane. La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 mcg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina.
Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti.
Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, fu osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In uno studio di tossicità pre– e post–natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).
Contenuto della capsula:
Ipromellosa, ipromellosa acetato succinato, saccarosio, granuli di zucchero, talco, biossido di titanio (E171), trietilcitrato
Involucro della capsula:
Gelatina, sodio laurilsolfato, biossido di titanio (E171), indigo carmine (E132), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido giallo (E172), inchiostro nero commestibile.
Inchiostro commestibile:
Ferro ossido sintetico nero (E172), glicole propilenico, shellac.
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Blister di polivinilcloruro (PVC), polietilene (PE) e policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillato con un foglio di alluminio.
Confezioni da 28, 56, 98, 140 e 196 (2 x 98) capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
EU/1/04/280/002
EU/1/04/280/003
EU/1/04/280/004
EU/1/04/280/005
EU/1/04/280/006
Data della prima autorizzazione: 11 Agosto 2004
7 Luglio 2009