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YONDELIS 0,25 mg
Ogni flaconcino contiene 0,25 mg di trabectedina.
1 ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina.
Eccipienti
Ogni flaconcino contiene 2 mg di potassio e 0,1 g di saccarosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere da bianca a biancastra.
Yondelis è indicato nel trattamento dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.
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Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici.
La dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l’altro. Si raccomanda fortemente la somministrazione mediante linea venosa centrale (vedere paragrafo 6.6).
Tutti i pazienti devono ricevere 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima di Yondelis, non solo come profilassi anti-emetica, ma anche perché sembra garantire effetti epatoprotettivi. È possibile la somministrazione di altri farmaci anti-emetici in caso di necessità.
Per consentire il trattamento con Yondelis sono richiesti i seguenti criteri:
- conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm³
- conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
- bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal)
- fosfatasi alcalina ≤ 2,5 ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o GGT, qualora l’eventuale innalzamento possa essere di origine ossea).
- albumina ≥ 25 g/l.
- alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
- clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
- creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 ULN
- emoglobina ≥ 9 g/dl
Questi stessi criteri devono essere sempre soddisfatti prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri.
Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio di parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra i trattamenti in cicli successivi.
Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicità di grado 3-4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo trattamento.
Aggiustamento della dose durante il trattamento
Prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l’altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta a 1,2 mg/m² per i cicli successivi:
- neutropenia < 500/mm³ che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione
- trombocitopenia < 25.000/mm³
- aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
- aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni
- eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento)
Qualora una dose sia stata ridotta a causa di sintomi di tossicità, non si raccomanda l’aumento della dose nei cicli successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose a 1 mg/m². Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione. Il trattamento è continuato finchè venivano osservati benefici clinici. La trabectedina è stata somministrata per 6 o più cicli in 168 pazienti su 569 (29,5%) trattati con la dose e il programma proposto. Questo regime è stato utilizzato fino a 38 cicli. Non è stato osservato alcun sintomo di tossicità cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli.
Popolazioni particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia della trabectedina nei pazienti pediatrici non è ancora stata stabilita, pertanto questo prodotto medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Pazienti anziani
Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani. Complessivamente il 20% dei 1164 pazienti nell’analisi integrata sulla sicurezza aveva almeno 65 anni. In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza. Sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall’età, pertanto non vengono raccomandate di routine aggiustamenti della dose basate unicamente su criteri relativi all’età.
Pazienti con funzione epatica alterata
Non sono stati condotti studi con il regime proposto in pazienti con disfunzione epatica, di conseguenza non sono disponibili dati per raccomandare una dose di partenza inferiore nei pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, in tali pazienti si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie regolazioni della dose dal momento che viene probabilmente aumentata l’esposizione sistemica, come anche il rischio di epatotossicità. I pazienti con elevati livelli di bilirubina non devono essere trattati con Yondelis (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con funzione renale alterata
Non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/min), pertanto Yondelis non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina (vedere paragrafo 5.2), non è garantita alcuna regolazione della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
• Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Infezione concomitante grave o non controllata
• Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)
• Combinazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4)
Compromissione epatica
Per iniziare il trattamento con Yondelis, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Dal momento che l’esposizione sistemica alla trabectedina viene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di epatotossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l’epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare la trabectedina in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e trombocitopenia
Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con trabectedina sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente richiamare l’attenzione del medico. In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente.
Nausea e vomito
Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con desametasone (vedere paragrafo 4.2).
Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 10 x ULN)
Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 ULN (vedere paragrafo 4.2). La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicità. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Yondelis fino al completo recupero del paziente.
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.
Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test)
In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato amino transferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Yondelis non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbe essere necessario ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni in sede di iniezione
Si raccomanda fortemente l’uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.
Altre
Evitare la co-somministrazione di Yondelis con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Qualora non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina.
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare.
L’uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l’assorbimento della fenitoina stessa, portando a una esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante della trabectedina con l’alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Gli uomini e le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento; le donne devono prolungare tali procedure nei 3 mesi successivi al trattamento e devono informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un’eventuale inizio di gravidanza, gli uomini devono prolungare tali procedure nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica è essenzialmente "privo di potassio".
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Effetti di altre sostanze sulla trabectedina
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo. Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, la co-somministrazione di sostanze che inibiscono tale isoenzima, quali ketoconazolo, fluconazolo, ritonavir o claritromicina, potrebbe ridurre il metabolismo e aumentare le concentrazioni di trabectedina. Se tali combinazioni risultano necessarie, si richiede uno stretto monitoraggio delle tossicità (vedere paragrafo 4.4). Ugualmente la co-somministrazione di potenti induttori di tale enzima (rifampicina, fenorbarbitale, Erba di San Giovanni o Iperico) può ridurre l’esposizione sistemica alla trabectedina.
Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa della epatotossicità del prodotto medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp. La concomitante somministrazione di inibitori della Pgp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione della trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale, non è stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela.
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. Trabectedina non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Qualora venisse utilizzata durante la gravidanza, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) e quindi monitorata con attenzione.
Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri.
Fertilità
Gli uomini e le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento; le donne devono prolungare tali procedure nei 3 mesi successivi al trattamento e devono informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un’eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3), gli uomini devono prolungare tali procedure nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La trabectedina può avere effetti genotossici. Valutare l’eventuale conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Yondelis.
In caso di gravidanza durante il trattamento, considerare la possibilità di una consulenza genetica. Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.
Allattamento
Non è noto se la trabectedina venga escreta nel latte umano. L’escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di adoperare macchinari. Tuttavia sono stati riportati affaticamento e/o astenia nei pazienti che ricevevano trabectedina. I pazienti che avvertono uno qualsiasi di questi effetti durante la terapia non devono guidare o adoperare macchinari.
Se non altrimenti specificato, il seguente profilo di sicurezza di Yondelis si basa sulla valutazione nelle sperimentazioni cliniche eseguite su 569 pazienti trattati fino al mese di aprile 2007 con il regime di trattamento raccomandato in numerosi tipi di cancro inclusi il sarcoma dei tessuti molli, il carcinoma mammario, l’osteosarcoma, il cancro ovarico, i tumori stromali gastrointestinali (GIST), il melanoma e il carcinoma renale.
Si valuta che circa il 91% dei pazienti presenterà reazioni avverse di qualunque grado. Circa il 40% dei pazienti si prevede presentino reazioni avverse di grado 3 o 4 di gravità. Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado di gravità sono state nausea, affaticamento, vomito, anoressia, neutropenia e aumento delle transaminasi (AST/ALT).
Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,9% dei pazienti. Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale e rabdomiolisi.
Reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse riportate qui di seguito vengono classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10) e non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100).
La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA standard. Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia gli eventi avversi sia i valori degli esami di laboratorio. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
| Classe d’organo del sistema | Reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti nelle sperimentazioni cliniche al regime raccomandato [1,5 mg/m², infusione per 24 ore ogni 3 settimane (24-h q3wk)] |
| Esami diagnostici | Molto comune |
| Aumento della creatina fosfochinasi ematica, aumento della creatinina ematica, diminuzione dell’albumina ematica |
| Comune |
| Diminuzione del peso |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune |
| Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Comune |
| Neutropenia febbrile |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune |
| Emicrania |
| Comune |
| Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, vertigini, paraestesia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune |
| Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune |
| Vomito, nausea, costipazione |
| Comune |
| Diarrea, stomatite, dolori addominali, dispepsia, dolori addominali nei quadranti superiori |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune |
| Alopecia |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Comune |
| Mialgia, artralgia, dolore alla schiena |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune |
| Anoressia |
| Comune |
| Disidratazione, riduzione dell’appetito, ipokalemia |
| Infezioni ed infestazioni | Comune |
| Infezione |
| Patologie vascolari | Comune |
| Ipotensione, flushing |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune |
| Affaticamento, astenia |
| Comune |
| Piressia, edema, edema periferico, reazione al sito dell’iniezione |
| Patologie epatobiliari | Molto comune |
| Iperbilirubinemia, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gammaglutamiltransferasi |
| Disturbi psichiatrici | Comune |
| Insonnia |
Reazioni avverse più frequenti
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia : si è manifestata neutropenia nel 77% dei pazienti. Una neutropenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 26% e 24% dei pazienti. L’analisi per ciclo ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. Una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli.
La neutropenia ha seguito un modello prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità ed è stata raramente associata a febbre o infezione.
Trombocitopenia : una trombocitopenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 11% e nel 2% dei pazienti. L’analisi per ciclo ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli. Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti.
Anemia : anemia si è verificata nel 93% dei pazienti anche se il 46% dei pazienti era già anemico al basale. Una anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 10% e nel 3% dei pazienti.
L’analisi per ciclo ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli.
Patologie epatobiliari
Aumento di AST/ALT : aumenti transitori di grado 3 di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati nel 38% e 44% dei pazienti mentre innalzamenti di grado 4 rispettivamente nel 3% e 7% dei pazienti. Il tempo mediano per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14-15 (vedere paragrafo 4.4). L’innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.
Iperbilirubinemia : aumenti della bilirubina dal grado 1 al 2 sono stati osservati nel 23% dei pazienti. Si è manifestata iperbilirubinemia di grado 3 nell’1% dei pazienti. La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa. Manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti.
Altre reazioni avverse
Nausea, vomito, diarrea e costipazione: nausea e vomito sono stati riportati rispettivamente nel 63 e 38,5% dei pazienti. Nausea e vomito di grado 3-4 sono stati riportati rispettivamente nel 6 e 6,5% dei pazienti. Diarrea di grado 3-4 e costipazione sono stati riportate in meno dell’1% dei pazienti.
Stomatite: mucosite di grado 3-4 è stata riportata in meno dell’1% dei pazienti.
Affaticamento/Astenia: affaticamento/Astenia di grado 3-4 si sono verificati rispettivamente nel 9 e 1% dei pazienti.
Anoressia: anoressia di grado 3-4 si è verificata in meno dell’1% dei pazienti.
Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi: innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 26% dei pazienti. Aumenti della CPK di grado 3 e 4 sono stati osservati nel 4% dei pazienti. Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti.
Dispnea: dispnea di grado 3-4 riportata come collegata alla trabectedina si è verificata nell’2% dei pazienti.
Alopecia: alopecia è stata riportata in circa il 3% di tutti i pazienti e di questi la maggioranza è stata un’alopecia di grado 1.
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Esistono dati limitati sugli effetti del sovradosaggio della trabectedina. Le principali tossicità precoci sono quella a carico dell’apparato gastrointestinale, la soppressione del midollo osseo e la tossicità epatica. Attualmente non esiste un antidoto specifico disponibile per la trabectedina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e deve essere istituita una terapia sintomatica di supporto in caso di necessità.
Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico, codice ATC: L01CX01.
Meccanismo di azione
La trabectedina si lega al solco minore del DNA, piegando l’elica verso il solco maggiore. Questo legame al DNA innesca una cascata di eventi che influenzano numerosi fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA e meccanismi di riparazione del DNA, che portano alla perturbazione del ciclo della cellula. La trabectedina ha mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo contro una serie di linee cellulari tumorali umane e di tumori sperimentali, inclusi tumori maligni quali sarcoma, carcinoma mammario, polmonare a cellule non piccole, ovarico e melanoma.
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza della trabectedina si basano su uno studio randomizzato in pazienti con liposarcoma o leiomiosarcoma localmente avanzato o metastatico, la cui patologia è progredita o recidivata dopo trattamento con almeno antracicline e ifosfamide. In questa sperimentazione la trabectedina è stata somministrata a 1,5 mg/m² in infusione endovenosa di 24 ore ogni 3 settimane o a 0,58 mg/m² una volta alla settimana in infusione endovenosa di 3 ore per 3 settimane di un ciclo di 4 settimane. L’analisi del tempo alla progressione (TTP, Time To Progression) finale specificato del protocollo ha mostrato una riduzione del 26,6% nel rischio relativo di progressione per i pazienti trattati nel gruppo 24-h q3wk (Rapporto di rischio = 0,734 CI 0,554-0,974). I valori mediani di TTP erano di 3,7 mesi (CI: 2,1-5,4 m) nel gruppo 24-h q3wk e 2,3 mesi (CI: 2,0-3,5 m) nel gruppo 3-h qwk (p=0,0302). Non sono state rilevate differenze significative nel tasso di sopravvivenza generale (OS, Overall Survival). L’OS mediano con il regime 24-h q3wk è stato di 13,9 mesi (CI: 12,5-18,6) e il 60,2% dei pazienti era vivo a 1 anno (CI: 52,0-68,5%).
Ulteriori dati sull’efficacia sono disponibili da 3 studi di fase II a braccio singolo con popolazioni simili trattate con il medesimo regime. Questi studi hanno valutato un totale di 100 pazienti con lipo e leiomiosarcoma e 83 pazienti con altri tipi di sarcoma.
Questo medicinale è stato autorizzato in “Circostanze eccezionali”. Ciò indica che a causa della rarità della patologia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
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L’esposizione sistemica dopo somministrazione sotto forma di infusione endovenosa a velocità costante nell’arco di 24 ore è proporzionale alla dose, a dosi fino a 1,8 mg/m² inclusa. Il profilo farmacocinetico della trabectedina è coerente con un modello con disposizione a compartimenti multipli.
A seguito della somministrazione endovenosa, la trabectedina dimostra un volume di distribuzione apparentemente alto, consistente con un esteso legame alle proteine tissutali e plasmatiche (il 94 - 98% della trabectedina nel plasma è legato alle proteine). Il volume di distribuzione allo steady state della trabectedina nei soggetti umani supera i 5000 l.
Il citocromo P450 3A4 è il principale isoenzima del citocromo P450 responsabile del metabolismo ossidativo della trabectedina a concentrazioni clinicamente rilevanti. Altri enzimi P450 possono contribuire al metabolismo. La trabectedina non induce o inibisce i principali enzimi del citocromo P450.
L’eliminazione renale di trabectedina non modificata nell’uomo è bassa (meno dell’1%). L’emivita terminale è lunga (valore della popolazione della fase di eliminazione terminale: 180 ore). Dopo una dose di trabectedina radiomarcata somministrata a pazienti con cancro, il recupero medio (DS) della radioattività totale fecale è del 58% (17%), mentre il recupero medio (DS) urinario è del 5,8% (1,73%). In base alla stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina (31,5 l/h) e il rapporto sangue/plasma (0,89), la clearance della trabectedina nel sangue intero è di circa 35 l/h. Questo valore rappresenta circa una metà dell’indice del flusso ematico epatico umano. Pertanto il rapporto di estrazione della trabectedina può essere considerato moderato. La variabilità interpaziente della stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina è stata del 51% e la variabilità intra-paziente del 28%.
Popolazioni particolari
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la clearance plasmatica della trabectedina non è influenzata dall’età (intervallo 19-83 anni) o dal sesso. Gli effetti della razza e dell’etnia sulla farmacocinetica della trabectedina non sono stati studiati.
Funzione renale alterata
Non è presente un’influenza rilevante della funzione renale misurata dalla clearance della creatinina sulle farmacocinetiche della trabectedina all’interno del range di valori (≥ 34.4 ml/min) presente nei pazienti inclusi negli studi clinici. Non sono presenti dati disponibili nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 34,4 ml/min. Il basso recupero (< 9% in tutti i pazienti studiati) della radioattività totale nelle urine dopo una singola dose di trabectedina marcata 14C indica che la compromissione renale ha scarsa influenza sull’eliminazione della trabectedina o dei suoi metaboliti.
Funzione epatica alterata
Sebbene l’analisi della popolazione non abbia dimostrato alcuna relazione tra le concentrazioni di enzimi epatici nel siero e la clearance plasmatica della trabectedina, l’esposizione sistemica alla trabectedina potrebbe essere aumentata nei pazienti con alterazioni epatiche; pertanto bisogna assicurare uno stretto monitoraggio della tossicità.
I dati preclinici indicano che la trabectedina presenta un effetto limitato sul sistema cardiovascolare, respiratorio e nervoso centrale a esposizioni al di sotto del range clinico terapeutico, in termini di AUC.
Gli effetti della trabectedina sulla funzione cardiovascolare e respiratoria sono stati studiati in vivo (su macachi Cynomolgus anestetizzati). È stato selezionato un programma di infusione di 1 ora per raggiungere i livelli plasmatici massimi (valori Cmax) nel range di quelli osservati nella clinica. I livelli di trabectedina plasmatica ottenuti sono stati di 10,6 ± 5,4 (Cmax), maggiori di quelli raggiunti nei pazienti dopo infusione di 1500 mcg/m² per 24 ore (Cmax di 1,8 ± 1,1 ng/ml) e simili a quelli raggiunti dopo somministrazione della stessa dose con infusione di 3 ore (Cmax di 10,8 ± 3,7 ng/ml).
Mielosoppressione ed epatotossicità sono state identificate come la fonte primaria di tossicità per la trabectedina. I riscontri osservati hanno incluso una tossicità ematopoietica (grave leucopenia, anemia e deplezione linfoide e del midollo osseo) come pure aumento dei test di funzionalità epatica, degenerazione epatocellulare, necrosi epiteliale intestinale e gravi reazioni locali nel sito di iniezione. I riscontri tossicologici renali sono stati rilevati in studi di tossicità multi-ciclo condotti nelle scimmie.
Questi riscontri sono stati secondari a una grave reazione locale nel sito di somministrazione e pertanto attribuibili in maniera incerta alla trabectedina; tuttavia, si deve prestare particolare attenzione nell’interpretazione di questi riscontri renali e non può essere esclusa una tossicità collegata al trattamento.
La trabectedina risulta genotossica sia in vitro sia in vivo. Non sono stati effettuati studi sulla carcinogenicità a lungo termine.
Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità con la trabectedina, ma modifiche istopatologiche limitate sono state osservate nelle gonadi negli studi sulla tossicità a dose ripetuta. Considerando la natura del composto (citotossico e mutagenico), è probabile un’influenza sulla capacità riproduttiva.
• Saccarosio
• Potassio diidrogeno fosfato
• Acido fosforico (per l’aggiustamento del pH)
• Potassio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
Yondelis non deve essere miscelato o diluito con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcini non aperti: 36 mesi.
Dopo ricostituzione è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica per 30 ore fino a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita e utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi di stoccaggio in uso e le condizioni prima dell’uso del prodotto ricostituito sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere più lunghi di 24 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Dopo diluizione è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica per 30 ore a fino a 25°C.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale ricostituito e diluito, vedere il paragrafo 6.3.
Yondelis è fornito in un flaconcino di vetro trasparente di Tipo I con un tappo in gomma di bromobutile ricoperto da un sigillo a strappo in alluminio.
Ogni flaconcino contiene 0,25 mg di trabectedina.
Ogni scatola contiene un solo flaconcino.
Preparazione per l’infusione endovenosa
Si devono utilizzare tecniche asettiche appropriate. Yondelis deve essere ricostituito e quindi diluito prima dell’infusione. Ogni flaconcino contenente 0,25 mg di trabectedina viene ricostituito con 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ottenuta ha una concentrazione di 0,05 mg/ml ed è esclusivamente monouso.
Istruzioni per la ricostituzione
Viene utilizzata una siringa per iniettare 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Agitare il flaconcino fino a dissoluzione completa. La soluzione ricostituita è trasparente e incolore o leggermente giallastra, essenzialmente libera di particelle visibili.
Questa soluzione ricostituita contiene 0,05 mg/ml di trabectedina. Richiede un’ulteriore diluizione ed è esclusivamente monouso
Istruzioni per la diluizione
Diluire la soluzione ricostituita con soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/ml (5%) per infusione. Calcolare il volume necessario come segue:
BSA (m²) x dose individuale (mg/m²)
Volume (ml) = ________________________________________
0,05 mg/ml
BSA = Area di superficie corporea (Body Surface Area)
La corretta quantità di soluzione deve essere aspirata dal flaconcino e aggiunta in una sacca per infusione contenente ≥ 500 ml di diluente (soluzione fisiologica (0,9%) o soluzione glucosata (5%) per infusione) se la somministrazione è da eseguire attraverso una linea venosa centrale.
Se l’accesso venoso centrale non è fattibile e deve essere utilizzata una linea venosa periferica, la soluzione ricostituita deve essere aggiunta a una sacca per infusione contenente ≥ 1.000 ml di diluente (soluzione fisiologica (0,9%) o soluzione glucosata (5%) per infusione).
Le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per escludere la presenza di particelle prima della somministrazione. Una volta preparata l’infusione, somministrarla immediatamente.
Istruzioni per la manipolazione e lo smaltimento
Yondelis è un prodotto medicinale antitumorale citotossico e, come con gli altri composti potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione. Seguire la procedure per la corretta manipolazione e smaltimento dei prodotti medicinali citotossici. Il personale deve essere addestrato alle corrette tecniche di ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale e deve indossare abiti protettivi inclusa maschera, guanti e occhiali durante la ricostituzione e la diluizione. Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalla gestione di questo prodotto medicinale.
Il contatto accidentale con la pelle, gli occhi o le membrane mucose deve essere trattato immediatamente con abbondante quantità di acqua.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per i prodotti medicinali citotossici.
Non è stata osservata alcuna incompatibilità di Yondelis con le sacche e le tubazioni in polivinilcloruro (PVC) e polietilene (PE) e con i sistemi di accesso vascolare impiantabili in titanio.
Pharma Mar, S.A.
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina
28770 Colmenar Viejo (Madrid)
Spagna
EU/1/07/417/001 - AIC n. 038165015
17 settembre 2007