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ZANEDIP 20 mg compresse rivestite con film
Una compressa contiene 20 mg di lercanidipina cloridrato, che equivalgono a 18,8 mg di lercanidipina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1
Compressa rivestita con film.
Compressa rosa, circolare, biconvessa, bisecata da un lato
ZANEDIP è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale lieve-moderata.
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La dose consigliata è di 10 mg una volta al giorno per via orale, almeno 15 minuti prima dei pasti; la dose può essere aumentata a 20 mg, in funzione della risposta individuale del paziente.
L´aggiustamento della dose dovrà essere graduale perché sono necessarie circa 2 settimane prima che si manifesti il massimo effetto antiipertensivo.
Nel caso di pazienti non adeguatamente controllati mediante monoterapia anti-ipertensiva, è possibile associare la somministrazione di ZANEDIP a farmaci beta-bloccanti (atenololo), diuretici (idroclorotiazide) o ACE-inibitori (captopril o enalapril).
Poichè la curva dose-risposta è ripida e presenta un "plateau" a dosi tra 20 e 30 mg, è improbabile che dosi più elevate inducano una maggiore efficacia mentre, per contro, potrebbe verificarsi un aumento degli effetti indesiderati.
p.
1/12 RECORDATI Uso negli anziani:
sebbene dagli studi di farmacocinetica e dall´esperienza clinica specifica non sia emersa la necessità di modificare la dose giornaliera negli anziani, si raccomanda tuttavia particolare attenzione all´inizio del trattamento.
Uso nei bambini:
non è raccomandata la somministrazione in età pediatrica non essendo stati condotti studi clinici su pazienti con età inferiore a 18 anni.
Uso nei pazienti con disfunzioni epatiche o renali:
si raccomanda particolare cautela in caso di trattamento di pazienti con disfunzioni epatiche o renali lievi-moderate.
La posologia solitamente raccomandata è risultata ben tollerata da questi pazienti, tuttavia l´incremento della dose giornaliera a 20 mg dev´essere valutato con cautela.
Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l´effetto antiipertensivo può essere aumentato e quindi bisogna considerare un aggiustamento del dosaggio Il trattamento con ZANEDIP è sconsigliato nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado severo o in pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare
< 30 ml/min).
Ipersensibilità al principio attivo �€œlercanidipina�€ï¿½, alle diidropiridine in genere o a qualsiasi altro eccipiente presente nel medicinale.
Gravidanza e allattamento (vedi 4.6) Donne in età fertile che non utilizzino una efficace copertura anticoncezionale Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro Insufficienza cardiaca congestizia non trattata Angina pectoris instabile Alterazioni della funzionalità epatica o renale di grado severo Pazienti che hanno avuto un infarto cardiaco da meno di un mese.
Trattamento concomitante con:
o potenti inibitori di CYP3A4 (vedi 4.5) o ciclosporina (vedi 4.5).
o succo di pompelmo (vedi 4.5).
E' necessaria particolare cautela quando ZANEDIP viene somministrato a pazienti affetti da malattia del nodo del seno (se non è impiantato un pace-maker).
Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, cautela è richiesta in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.
E' stato suggerito che p.
2/12 RECORDATI alcune diidropiridine a breve durata d´azione possano incrementare il rischio di morbilità cardio- vascolare in pazienti affetti da ischemia cardiaca.
Sebbene ZANEDIP sia un farmaco a lunga durata d'azione, in tali pazienti è richiesta cautela.
Alcune diidropiridine possono raramente provocare dolore precordiale o angina pectoris.
Molto raramente potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, della durata e della severità di episodi anginosi acuti in pazienti con angina pectoris pre-esistente.
Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardio (vedi 4.8).
Uso nei pazienti con disfunzioni epatiche o renali:
si raccomanda particolare cautela in caso di trattamento di pazienti con disfunzioni epatiche o renali lievi-moderate.
La posologia raccomandata è risultata ben tollerata da questi pazienti, tuttavia l´incremento della dose giornaliera a 20 mg dev´essere effettuato con cautela.
Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l´effetto antiipertensivo può essere aumentato e quindi bisogna considerare un aggiustamento del dosaggio Il trattamento con ZANEDIP è sconsigliato nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado severo o in pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare
< 30 ml/min).
L'assunzione di alcool deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l´effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.
Induttori del CYP 3A4 come anticonvulsivanti (ad es.
fenitoina, carbamazepina) e rifampicina possono ridurre i livelli plasmatici di lercanidipina e quindi l´efficacia di lercanidipina può risultare inferiore a quella attesa.
(vedi 4.5).
1 compressa contiene 60 mg di lattosio e quindi non deve essere somministrata a pazienti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
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Poiché lercanidipina viene metabolizzata dall´enzima CYP3A4, inibitori ed induttori del CYP3A4, somministrati contemporaneamente, possono interagire con il metabolismo e l´eliminazione di lercanidipina.
Si deve evitare che ZANEDIP venga somministrato in concomitanza con inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedi 4.3) p.
3/12 RECORDATI Uno studio di interazione con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di lercanidipina (un aumento di 15 volte della AUC e di 8 volte della Cmax per l´eutomero S-lercanidipina).
Ciclosporina e lercanidipina non devono essere somministrate insieme (vedi 4.3).
In seguito alla contemporanea somministrazione di lercanidipina e ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi.
Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata ciclosporina 3 ore dopo l´assunzione di lercanidipina, i livelli plasmatici di lercanidipina non cambiano, mentre l´AUC di ciclosporina aumenta del 27%.
Tuttavia, la co-somministrazione di ZANEDIP con ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici di lercanidipina e un aumento del 21% dell´AUC di ciclosporina.
Lercanidipina non deve essere assunta con succo di pompelmo (vedi 4.3).
In analogia alle altre diidropiridine, lercanidipina è sensibile all´inibizione metabolica causata dal succo di pompelmo con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo.
Quando somministrata alla dose di 20 mg in concomitanza a midazolam per os in soggetti anziani, l´assorbimento di lercanidipina aumenta (approssimativamente del 40 %) e la velocità di assorbimento diminuisce (tmax da 1.75 a 3 ore).
Le concentrazioni di midazolam sono rimaste immodificate.
Cautela deve essere esercitata quando ZANEDIP viene prescritto insieme ad altri substrati del CYP3A4, come:
terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone e chinidina.
La somministrazione concomitante di ZANEDIP con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l´effetto antiipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.
Somministrando ZANEDIP con metoprololo, un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilità di metoprololo non si modifica, mentre quella di lercanidipina si riduce del 50%.
Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso epatico, causata da beta-bloccanti e potrebbe quindi verificarsi con altri farmaci di questa classe.
Di conseguenza, lercanidipina può essere sommistrata con bloccanti dei recettori beta-adrenergici, anche se può essere necessario aggiustarne la dose.
p.
4/12 RECORDATI Uno studio di interazione con fluoxetina (un inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4), condotto in volontari di età pari a 65 ± 7 anni (media ± s.d.), non ha mostrato variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di lercanidipina.
I livelli plasmatici di lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento con 800 mg/die di cimetidina, ma a dosi più elevate si raccomanda cautela poichè la biodisponibilità e l´effetto ipotensivo della lercanidipina potrebbero aumentare.
In pazienti sottoposti a trattamento cronico con -metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica.
Volontari sani trattati con digossina, dopo una dose di 20 mg di lercanidipina, somministrata a digiuno, hanno mostrato un incremento del valore medio della Cmax di digossina del 33%, mentre l´AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate.
E´ opportuno seguire attentamente pazienti in concomitante trattamento con digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.
In seguito alla co-somministrazione ripetuta di una dose di 20 mg di ZANEDIP con 40 mg di simvastatina, l´AUC di lercanidipina non è stata significativamente modificata, mentre l´AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo −idrossiacido del 28%.
E´ poco probabile che questi cambiamenti siano di rilevanza clinica.
Somministrando lercanidipina al mattino e simvastatina la sera, come indicato per questi medicinali, non sono previste interazioni.
La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.
ZANEDIP somministrato con diuretici o ACE inibitori è stato ben tollerato.
L'assunzione di alcool deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l´effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.
(vedi 4.4).
I risultati degli studi effettuati nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato un effetto teratogeno di lercanidipina in tali specie animali, inoltre non vi è stata compromissione della funzione riproduttiva nel ratto.
Tuttavia, poichè mancano dati clinici sperimentali sull´impiego di lercanidipina in gravidanza e durante l´allattamento e altri composti appartenenti alla classe delle diidropiridine si sono rivelati teratogeni nell´animale, ZANEDIP non deve essere somministrato durante la gravidanza o a donne in età fertile che non utilizzino una efficace p.
5/12 RECORDATI copertura anticoncezionale.
A causa dell´elevata lipofilia di lercanidipina, si potrebbe verificare la sua escrezione nel latte materno e non deve essere quindi somministrata durante l´allattamento.
L´esperienza clinica con lercanidipina ha dimostrato che l´assunzione del farmaco non dovrebbe diminuire la capacità di guidare o di utilizzare macchinari.
Tuttavia occorre cautela in quanto potrebbero presentarsi vertigini, astenia, senso di affaticamento e, più raramente, sonnolenza.
Nell´1,8% circa dei pazienti trattati si sono verificate reazioni
avverse. La
tabella sotto
riportata
mostra l´incidenza delle reazioni avverse,
con un nesso di causalità almeno �€œpossibile�€ï¿½, raggruppate secondo la classificazione WHO-ART Body System e ordinate secondo la frequenza (non comune, rara).Come
è
mostrato
in
tabella,
le
reazioni
avverse
più
comunemente
osservate, riportate in studi clinici controllati, sono cefalea, vertigine, edema periferico, tachicardia, palpitazioni, flushing, verificatisi in meno
dell'1%
dei
pazienti
|
Alterazioni
della cute
e annessi cutanei |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
rash |
|
Disturbi del Sistema Muscolo-
scheletrico |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
mialgia |
|
Disturbi del Sistema NervosoCentrale e Periferico |
Non comune (>1/1000 <1/100) |
cefalea; vertigine |
|
Disturbi Psichici |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
sonnolenza |
|
Disturbi del Sistema Gastro- intestinale |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
nausea; dispepsia; diarrea;
dolore addominale;
vomito |
|
Disturbi Cardiovascolari, Generali |
Non comune (>1/1000 <1/100) |
edema periferico |
p.
6/12RECORDATI
|
Disturbi del
Mio-, Endo- Pericardio & delle Valvole cardiache |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
angina pectoris |
|
Disturbi di Frequenza e Ritmo
cardiaco |
Non comune (>1/1000 <1/100) |
tachicardia;palpitazioni |
|
Disturbi Vascolari (extracardiaci) |
Non comune (>1/1000 <1/100) |
flushing |
|
Disturbi del Sistema Urinario |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
poliuria |
|
Disturbi Generali |
Raro (>1/10,000 <1/1000) |
astenia;affaticamento |
Dai
report spontanei
ricevuti
dopo
la
commercializzazione
del
prodotto,
i
seguenti effetti indesiderati
sono
stati
riportati
molto
raramente
(<1/10,000):
iperplasia
gengivale,
aumento
reversibile dei livelli sierici delle transaminasi
epatiche, ipotensione, frequenza
urinaria e dolore
toracico. Alcune diidropiridine possono raramente provocare dolore precordiale o angina pectoris.
Molto
raramente
potrebbe
verificarsi un
aumento
della
frequenza, della
durata e della
severità
di episodi anginosi acuti in pazienti con angina pectoris pre-esistente.
Potrebbero essere osservati
isolati casi
di infarto miocardico.Non risultano effetti negativi
di lercanidipina
sulla
glicemia
o sulla
lipemia.
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Nell´esperienza post-marketing, sono stati riportati due casi di sovradosaggio (nel tentativo di commettere suicidio sono stati rispettivamente ingeriti 150 mg e 280 mg di lercanidipina).
Il primo paziente ha manifestato sonnolenza ed è stato trattato con lavanda gastrica.
Il secondo paziente ha manifestato shock cardiogeno con severa ischemia miocardica e moderata insufficienza renale ed è stato trattato con catecolamine ad alto dosaggio, furosemide, digitale e trasfusioni di succedanei del plasma.
Entrambi i casi si sono risolti senza conseguenze.
Analogamente alle altre diidropiridine, si presume che un sovradosaggio possa provocare una eccessiva vasodilatazione periferica accompagnata da marcata ipotensione e tachicardia riflessa.
In caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, potrebbe essere necessario ricorrere ad una terapia di supporto cardiovascolare, con la somministrazione endovenosa di atropina in caso di bradicardia.
Visto l´effetto farmacologico prolungato di lercanidipina, è necessario seguire per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente che abbia assunto una dose eccessiva di farmaco.
Non sono disponibili informazioni sui possibili effetti benefici della dialisi.
Data l´elevata lipofilia del farmaco, è molto probabile che i livelli plasmatici non possano essere usati come parametri di riferimento per la durata del periodo di rischio e che la dialisi non abbia alcuna efficacia.
p.
7/12 RECORDATI
Gruppo farmacoterapeutico:
Calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto vascolare Codice ATC:
C08CA13 Lercanidipina è un calcio-antagonista appartenente al gruppo delle diidropiridine che inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca.
Il meccanismo della sua azione antipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente abbassamento della resistenza periferica totale.
Nonostante la sua breve emivita plasmatica, lercanidipina è dotata di un´attività antipertensiva prolungata, dovuta all´elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, e non provoca effetti inotropi negativi grazie alla sua elevata selettività vascolare.
Visto che la vasodilatazione indotta da ZANEDIP è caratterizzata da un graduale instaurarsi dell´effetto, si è verificata soltanto raramente, nei pazienti ipertesi, ipotensione acuta con tachicardia riflessa.
Come per altre 1,4.diidropiridine asimmetriche, l´attività antipertensiva di lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).
Oltre agli studi clinici eseguiti a supporto dell´indicazione terapeutica, un ulteriore piccolo studio non controllato ma randomizzato in pazienti con ipertensione severa (pressione diastolica media + d.
s.
di 114,5 + 3,7 mmHg) ha dimostrato che la pressione si è normalizzata nel 40% dei 25 pazienti trattati con un dosaggio di 20 mg, in un´unica somministrazione giornaliera, di ZANEDIP e nel 56% dei 25 pazienti trattati con un dosaggio di 10 mg due volte al giorno.
In uno studio clinico controllato, randomizzato, doppio-cieco verso placebo in pazienti con ipertensione sistolica isolata, ZANEDIP si è dimostrato efficace nell´abbassare la pressione sistolica da un valore medio iniziale di 172,6 + 5,6 mmHg a 140,2 + 8,7 mmHg.
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ZANEDIP viene completamente assorbito dopo una somministrazione orale di 10.20 mg e picchi plasmatici, rispettivamente di 3,30 ng/ml ± 2,09 d.s.
e 7,66 ng/ml ± 5,90 d.s., si raggiungono dopo circa 1,5.3 ore dopo la somministrazione.
I due enantiomeri di lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile:
il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l'AUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l'enantiomero (S) e p.
8/12 RECORDATI l'emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa.
Non è stata osservata interconversione "in vivo" degli enantiomeri.
In seguito ad un elevato metabolismo pre-sistemico la biodisponibilità assoluta di ZANEDIP, somministrato a pazienti a stomaco pieno per via orale, è circa del 10% e si riduce ad un terzo (1/3) quando somministrato a volontari sani a digiuno.
La disponibilità di lercanidipina, somministrata per via orale, quadruplica quando ZANEDIP viene ingerito fino a 2 ore dopo un pasto ad alto contenuto di grassi.
Conseguentemente, ZANEDIP deve essere somministrato prima dei pasti.
La distribuzione dal plasma ai tessuti ed agli organi è rapida ed ampia.
Il legame di lercanidipina alle proteine plasmatiche è superiore al 98%.
Nei pazienti affetti da disfunzioni renali o epatiche di grado severo i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.
ZANEDIP viene largamente metabolizzato da CYP 3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci.
Esso viene convertito prevalentemente in metaboliti inattivi ed il 50% circa della dose è escreta nelle urine.
Esperimenti �€œin vitro�€ï¿½ con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che lercanidipina esercita un certo grado di inibizione di CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte, rispettivamente, più alte di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose da 20 mg.
Inoltre, gli studi di interazione nell´uomo hanno mostrato che lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam, un tipico substrato del CYP3A4, o di metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6.
Perciò, a dosi terapeutiche, non ci si aspetta che Zanedip inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 e CYP2D6.
L'eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.
E´ stata calcolata una emivita di eliminazione terminale media di 8.10 ore e l´attività terapeutica dura 24 ore a causa del suo alto legame alle membrane lipidiche.
Non è stato riscontrato accumulo in seguito a somministrazione ripetuta.
La somministrazione orale di ZANEDIP porta a livelli plasmatici di lercanidipina non direttamente proporzionali al dosaggio (cinetica non lineare).
Dopo 10, 20 o 40 mg le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state in un rapporto di 1:
3:
8 e le AUC di concentrazione plasmatica nel tempo in un rapporto di 1:
4:
18, indicando una saturazione p.
9/12 RECORDATI progressiva del metabolismo pre-sistemico.
Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l'aumento del dosaggio.
Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da disfunzione renale da lieve a moderata o con compromissione lieve-moderata delle funzioni epatiche, il comportamento farmacocinetico di lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti; nei pazienti affetti da grave disfunzione renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati (di circa il 70%) del farmaco.
In pazienti affetti da compromissione delle funzioni epatiche da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica di lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.
Gli studi farmacologici sulla sicurezza negli animali non hanno dimostrato alcun effetto sul sistema nervoso autonomo, sul sistema nervoso centrale o sulla funzione gastrointestinale alle dosi comunemente utilizzate per ottenere l´effetto antipertensivo.
Gli effetti rilevanti osservati negli studi a lungo termine nel ratto e nel cane sono da ritenersi correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti già conosciuti in seguito all´uso di dosi elevate di Ca-antagonisti e riflettono prevalentemente un´attività farmacodinamica eccessiva.
Lercanidipina non è genotossica e ha dimostrato di non possedere alcun potenziale cancerogeno.
La fertilità e la funzione riproduttiva nel ratto non sono state alterate dal trattamento con lercanidipina.
Non si è riscontrato alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio; tuttavia, lercanidipina, somministrata a dosi elevate nei ratti, ha indotto perdite pre e post impianto e ha ritardato lo sviluppo fetale.
Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die del cloridrato) durante il travaglio, lercanidipina ha indotto distocia.
La distribuzione di lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono stati valutati.
I metaboliti non sono stati valutati separatamente in studi di tossicità.
Magnesio stearato.
Film di rivestimento:
Ipromellosa Talco Titanio diossido (E171) Macrogol 6000 Ossido di ferro (E172).
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale
Blister in PVC opaco ed alluminio.
Confezioni da 7, 14, 28, 35, 42, 50, 56, 98 e 100 compresse*.
Nessuna istruzione particolare.
ND
p.
11/12 RECORDATI ZANEDIP 7 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224066 ZANEDIP 14 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224078 ZANEDIP 28 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224080 ZANEDIP 35 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224092 ZANEDIP 42 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224104 ZANEDIP 50 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224116 ZANEDIP 56 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224128 ZANEDIP 98 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224130 ZANEDIP 100 compresse rivestite con film da 20 mg A.I.C.
n.
033224142
ND
*