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Zecovir
1 compressa contiene 125 mg di brivudin. Per gli eccipienti, vedere
paragrafo 6.1
Compressa
Compresse piatte bianche o quasi bianche con bordi smussati.
Trattamento precoce delle infezioni acute da herpes zoster in adulti
immunocompetenti.
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Adulti:
una compressa di Zecovir una volta al giorno per sette giorni. Il trattamento
deve iniziare prima possibile, preferibilmente entro 72 ore dalla comparsa delle
prime manifestazioni cutanee (generalmente un’eruzione cutanea d’esordio) o 48
ore dalla comparsa della prima vescicola. Le compresse devono essere assunte
ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Se i sintomi persistono o
peggiorano durante i 7 giorni di trattamento, il paziente deve essere informato
di rivolgersi al medico. Il prodotto è indicato per l’uso a breve termine.
Questo trattamento inoltre riduce il rischio di sviluppare nevralgia
posterpetica in pazienti di età superiore ai 50 anni al normale dosaggio sopra
indicato (1 compressa di Zecovir una volta al giorno per 7 giorni). Dopo un
primo ciclo di terapia (7 giorni) non deve essere effettuato un secondo ciclo.
Pazienti anziani:
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore
ai 65 anni.
Pazienti con insufficienza renale o epatica:
Come conseguenza di compromissione renale o epatica, non si osservano
significative variazioni nell’esposizione sistemica a brivudina; pertanto non è
necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da
moderata a grave e nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave
(vedere anche il paragrafo 5.2).
Zecovir non deve essere sommiÂnistrato in caso di ipersensibilità al
principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica:
L’uso di Zecovir è controindicato in pazienti sottoposti a chemioterapia
antineoplastica, specialmente se trattati con 5-fluorouracile (5 FU), includendo
anche le sue preparazioni per uso topico, i suoi pro-farmaci (per es.
capecitabina, floxuridina, tegafur), e le associazioni che contengono questi
principi attivi, o altre 5-fluoropirimidine (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).
Pazienti immuno compromessi:
L’uso di Zecovir è controindicato nei pazienti immunocompromessi, quali i
pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, terapia immunosoppressiva o
terapia con flucitosina nelle micosi sistemiche gravi.
Bambini:
La sicurezza e l’efficacia di Zecovir nei bambini non è stata
sufficientemente stabilita, pertanto il suo uso non è indicato.
Gravidanza e allattamento:
Zecovir è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento (si veda
anche il paragrafo 4.6).
Zecovir e 5-fluorouracile, comprese anche le sue preparazioni per uso
topico o i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) o
le associazioni che contengono questi principi attivi, ed altre
5-fluoropirimidine (per es. flucitosina) non devono essere somministrati
contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane
prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina.
Come ulteriore precauzione, l’attività dell’enzima DPD deve essere
monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di
5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato
Zecovir.
Zecovir non deve essere usato se le manifestazioni cutanee si sono già
completamente sviluppate.
Zecovir deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche
proliferative come epatiti.
Dato che il lattosio è presente tra gli eccipienti, i pazienti affetti da
rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi
di o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il farmaco.
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Controindicazioni per l’uso concomitante di
5-fluorouracile (compresi le sue preparazioni per uso topico ed i
pro-farmaci, per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) ed altre
5-fluoropirimidine come flucitosina.
Questa interazione, che determina un aumento della tossicità delle
fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Brivudin, attraverso il suo
principale metabolita bromoviniluracile (BVU), esercita un’inibizione
irreversibile della diidrossipirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che regola
il metabolismo sia dei nucleosidi naturali (ad es.: timidina) che dei farmaci a
base di pirimidina come 5-fluorouracile (5-FU). Come conseguenza dell’inibizione
dell’enzima, si verifica una sovraesposizione ed una aumentata tossicità del
5-FU. Studi clinici hanno dimostrato che negli adulti sani sottoposti ad un
ciclo di terapia a base di Zecovir (125 mg una volta al giorno per 7 giorni) il
completo recupero funzionale dell’attività dell’enzima DPD avviene dopo 18
giorni dall’ultima somministrazione. Zecovir e 5-fluorouracile o altre
5-fluoropirimidine quali capecitabina, floxuridina, e tegafur (o associazioni
che contengono questi principi attivi) o flucitosina non devono essere
somministrati contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4
settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di
5-fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l’attività dell’enzima DPD deve
essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di
5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato
Zecovir. In caso di somministrazione accidentale di 5-FU o farmaci correlati a
pazienti trattati con Zecovir, devono essere interrotte le somministrazioni di
entrambi i farmaci e devono essere attuate drastiche misure per ridurre la
tossicità del 5-FU. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale e devono
essere prese tutte le misure per la prevenzione di infezioni sistemiche e
disidratazione. Segnali di tossicità del 5-FU includono nausea, vomito, diarrea
e in casi gravi stomatiti, neutropenia e depressione midollare. Altre
informazioni Non è stato dimostrato potenziale di induzione o inibizione del
sistema enzimatico P450 epatico. L’assunzione di cibo non altera
significativamente l’assorbimento di brivudin.
Zecovir è controindicato durante la gravidanza o nelle donne che
allattano. Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti
embriotossici o teratogeni. Effetti tossici sul feto sono stati osservati
soltanto ad alte dosi. Tuttavia, la sicurezza di Zecovir nella donna in
gravidanza non è stata stabilita. Studi condotti su animali hanno mostrato
che brivudin ed il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU) vengono
escreti nel latte.
Non ci sono studi sull’effetto di Zecovir sulla capacità di guidare
veicoli o usare macchinari. Quando si guidano veicoli, si usano macchinari o
si lavora senza un punto d’appoggio sicuro, si deve tenere in considerazione
che sono stati segnalati vertigini e sonnolenza in rari casi.
Brivudin è stato somministrato a più di 3.900 pazienti nel corso di studi
clinici. L’unico potenziale evento avverso comune è stata la nausea (2.1%).
L’incidenza e il tipo di eventi indesiderati potenziali sono stati
assimilabili a quelli che notoriamente si verificano con altri agenti
antivirali nucleosidici appartenenti alla stessa classe. I potenziali eventi
avversi a Brivudin sono stati reversibili e generalmente di intensità
lieve-moderata. La tabella, qui di seguito riportata, elenca i potenziali
eventi indesiderati raggruppati per apparato ed in ordine decrescente di
incidenza
| Classificazione per sistemi/organi |
Comune |
Non comune (0,1-1%) |
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
Granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi, monocitosi |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
Anoressia |
| Disturbi psichiatrici |
|
Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso |
|
Cefalea, capogiro, vertigini, sonnolenza |
| Patologie
gastrointestinali |
Nausea |
Dispepsia, vomito, dolori
addominali, diarrea, flatulenza, costipazione |
|
Patologie epato-biliari |
|
Fegato grasso, aumento degli
enzimi epatici, epatite |
| Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo |
|
Reazioni allergiche (prurito,
rash eritematoso, aumento della sudorazione) |
|
Patologie sistemiche |
|
Astenia, fatica |
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Finora non è stato segnalato sovradosaggio acuto con Zecovir. A seguito
di sovradosaggio intenzionale o accidentale occorre instaurare una
appropriata terapia sintomatica e di sostegno.
Antivirale Codice ATC J05AB15
Brivudin, il principio attivo di Zecovir, è uno dei più potenti analoghi
nucleosidici che inibisce la replicazione del virus Varicella Zoster (VZV).
Particolarmente sensibili sono i ceppi clinici del VZV. Nelle cellule infettate
dal virus, brivudin subisce una serie di fosforilazioni successive che producono
brivudin trifosfato, responsabile dell’inibizione della replicazione virale. La
conversione intracellulare di brivudin nei suoi derivati fosforilati è
catalizzata da enzimi codificati dal virus, principalmente timidina chinasi. La
fosforilazione avviene solo nelle cellule infettate, ciò spiega l’alta
selettività di brivudin per i bersagli virali. Brivudin trifosfato, una volta
formato nelle cellule infettate dal virus, rimane all’interno delle cellule per
più di 10 ore ed interagisce con la DNA polimerasi virale. Questa interazione dà
come risultato la potente inibizione della replicazione virale. Il meccanismo di
resistenza è basato sulla carenza della timidina chinasi virale (TK). Tuttavia,
nella pratica clinica, i requisiti per la resistenza sono il trattamento cronico
antivirale e l’immunodeficienza del paziente, condizioni entrambe che è
improbabile si verifichino con le indicazioni e la posologia indicate. La
concentrazione di brivudin in grado di inibire la replicazione virale in vitro
(IC50) corrisponde a 0.001 mcg/ml (intervallo 0.0003 – 0.003 mcg/ml). Pertanto,
brivudin è circa da 200 a 1000 volte più potente di aciclovir e penciclovir
nell’inibire la replicazione in vitro del VZV. La concentrazione massima
(Cssmax) di Brivudin nel plasma degli individui che hanno ricevuto la dose
proposta (125 mg una volta al giorno) è di 1.7 mcg/ml (cioè 1000 volte la IC50
”in vitro”) e la concentrazione minima (Cssmin) è di 0.06 mcg/ml (cioè almeno 60
volte la IC50). Brivudin ha avuto un inizio di azione molto rapido in condizioni
di crescita virale elevata, raggiungendo il 50% di inibizione della replicazione
virale entro 1 h dall’esposizione al farmaco. Brivudin mostra una attività
antivirale anche negli animali da esperimento infettati da virus Simian
(scimmia) o da virus dell’herpes simplex tipo I (topi e cavie). Brivudin è
attivo contro il virus dell’herpes simplex tipo I, mentre non ha significativa
attività antivirale contro l’herpes simplex tipo II. L’inibizione della
replicazione del virus sottolinea l’efficacia di Zecovir, in pazienti allo
stadio iniziale di herpes zoster, nell’accelerare la risoluzione delle
manifestazioni cutanee. L’elevata potenza antivirale in vitro di brivudin si
riflette nella superiore efficacia clinica, osservata in studi clinici
comparativi con aciclovir, riguardo al periodo di tempo intercorrente
dall’inizio del trattamento fino all’ultima eruzione vescicolare: il tempo medio
è stato ridotto del 25% con brivudin (ore 13,5) rispetto a aciclovir (18 ore).
Inoltre, il rischio relativo di sviluppare nevralgia posterpetica (PHN) in
pazienti immunocompetenti di età superiore a 50 anni che sono stati trattati per
l’herpes zoster, con brivudin è stato del 25% più basso (il 33% dei pazienti ha
riportato PHN) rispetto a aciclovir (il 43% dei pazienti ha riportato PHN).
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Assorbimento
Brivudin viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale di Zecovir.
La biodisponibilità di brivudin è circa il 30% della dose orale di Zecovir,
dovuta ad un elevato metabolismo di primo passaggio. Il picco medio delle
concentrazioni plasmatiche di brivudin allo “steady state”, dopo
somministrazione di una dose orale di 125 mg di Zecovir, è 1.7 mcg/ml e viene
raggiunto 1 h dopo la somministrazione della dose. L’assunzione di cibo ritarda
leggermente l’assorbimento di brivudin ma non influisce sulla quantità totale di
farmaco assorbita.
Distribuzione
Brivudin si distribuisce ampiamente nei tessuti come indicato dall’elevato
volume di distribuzione (75 l). Brivudin ha un elevato legame alle proteine
plasmatiche (>95%).
Biotrasformazione
Brivudin viene ampiamente e rapidamente metabolizzato mediante l’enzima
pirimidina fosforilasi che scinde la parte glucidica dando luogo a bromovinil
uracile (BVU), un metabolita privo di attività virustatica. BVU è l’unico
metabolita rilevato nel plasma umano e la sua concentrazione di picco plasmatico
è superiore di un fattore di due rispetto a quella del composto originario. BVU
viene ulteriormente metabolizzato ad acido uracilacetico, il principale
metabolita polare rilevato nelle urine umane ma non rilevabile nel plasma.
Eliminazione
Brivudin viene eliminato efficacemente con una clearance corporea totale di
240 ml/min. L’emivita plasmatica terminale di brivudin è di circa 16 h. Brivudin
viene eliminato attraverso le urine (65% della dose somministrata)
principalmente come acido uracilacetico e più composti polari simili ad urea.
Brivudin immodificato rappresenta meno dell’1% della dose di Zecovir escreta
nelle urine. I parametri cinetici di BVU, in termini di emivita terminale e di
clearance sono dello stesso ordine di grandezza del composto originario.
Linearità/non-linearità
E’ stata osservata una cinetica lineare nell’intervallo di dose da 31.25 a
125 mg. Le condizioni di “steady state” di brivudin si raggiungono dopo 5 giorni
di somministrazione giornaliera di Zecovir, senza alcuna indicazione di
ulteriore accumulo successivo. I principali parametri cinetici (AUC, Cmax e
emivita plasmatica terminale) di brivudin misurati nei pazienti anziani e nei
pazienti affetti da compromissione renale da moderata a grave (clearance della
creatinina compresa fra 26 e 50 ml/min/1.73m² dell’area di superficie corporea e
clearance della creatinina <25 ml/min/1.73m² dell’area di superficie corporea
rispettivamente) e in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave
(classe Child-Pugh A-B) sono comparabili a quelli dei soggetti di controllo e
quindi in questi casi non è necessario alcun aggiustamento della dose.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo per l’uso a
breve termine sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,
genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Effetti
preclinici di tossicità acuta e cronica si sono osservati in studi a breve
termine per esposizioni considerate sufficientemente eccedenti la massima
esposizione nell’uomo. I dati raccolti da studi a lungo termine sugli
animali, con esposizione giornaliera al farmaco vicina al range clinico, non
sono considerati significativi per il trattamento a breve termine nell’uomo.
L’organo bersaglio della atossicità in tutte le specie usate per gli studi
preclinici è stato il fegato.
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K 24-27,
magnesio stearato.
Non pertinente.
3 anni.
Tenere il blister nell’imballaggio esterno.
Natura del contenitore Blister in film di PVC opaco rigido e foglio di
alluminio.
Contenuto del contenitore Confezione originale con 7 compresse. Confezione
ospedaliera con 35 (5 x 7) compresse. Confezione campione con 1 compressa.
Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese 897, Pisa - La Vettola
7 compresse da 125 mg - AIC n. 035722014/M
35 (5x7) compresse da 125 mg – AIC n. 035722026/M.
Data della prima autorizzazione: 06/07/2000 - Data dell’ultimo rinnovo:
06/07/2005
31 dicembre 2009