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ZEKLEN
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa.
Compresse a forma di capsula bianco-biancastre con il codice “311”, “312”, “313” o “315” su un lato.
Ipercolesterolemia
ZEKLEN è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione:
• pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola;
• pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe.
ZEKLEN contiene ezetimibe e simvastatina. È stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Non sono stati completati gli studi per dimostrare l’efficacia di ZEKLEN o di ezetimibe nella prevenzione delle complicazioni dell’aterosclerosi.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
ZEKLEN è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).
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Ipercolesterolemia
Il paziente deve seguire un regime dietetico a basso contenuto lipidico adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con ZEKLEN.
Il farmaco deve essere somministrato per via orale. L’intervallo di dosaggio di ZEKLEN è da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. Il dosaggio abituale è di 10 mg/20 mg/die o di 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. Il dosaggio di 10 mg/80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ed alto rischio per le complicazioni cardiovascolari. Il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente devono essere presi in considerazione all’inizio del trattamento o quando viene modificato il dosaggio.
Il dosaggio di ZEKLEN deve essere individualizzato sulla base dell’efficacia riconosciuta delle diverse formulazioni di dosaggio di ZEKLEN (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti di dosaggio, se richiesti, devono essere implementati ad intervalli non inferiori alle 4 settimane. ZEKLEN può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di ZEKLEN 10 mg/40 mg/die o di 10 mg/80 mg /die alla sera. ZEKLEN può essere utilizzato come adiuvante per altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., LDL-aferesi) in questi pazienti o in caso di mancata disponibilità dei suddetti trattamenti.
Somministrazione concomitante con altri farmaci
La somministrazione di ZEKLEN deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un farmaco sequestrante degli acidi biliari.
In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a ZEKLEN, il dosaggio di ZEKLEN non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In pazienti che assumono dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza a ZEKLEN, il dosaggio di ZEKLEN non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In pazienti che assumono ciclosporina o danazolo in concomitanza ad ZEKLEN, il dosaggio di ZEKLEN non deve superare 10 mg/10 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Uso negli anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Uso nei bambini e negli adolescenti
ZEKLEN non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Uso nell’alterata funzionalità epatica
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nell’insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ZEKLEN non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nell’alterata funzionalità renale
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nell’insufficienza renale moderata. Se il trattamento in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) è ritenuto necessario, dosaggi superiori a 10 mg/10 mg/die devono essere somministrati con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità ad ezetimibe, simvastatina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es., itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Miopatia/rabdomiolisi
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi erano in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi.
ZEKLEN contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.050 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 pazienti (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,02%, 0,08% e 0,53% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.
Misurazione dei livelli di creatin-chinasi
I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK per la difficile interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati (maggiori di 5 volte il limite superiore della norma), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ZEKLEN o che aumentano il dosaggio di ZEKLEN, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari da cause indeterminate.
Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:
• anziani (età >70 anni).
• disfunzione renale.
• ipotiroidismo non controllato.
• storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari.
• presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato.
• abuso di alcol.
Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come ZEKLEN) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con ZEKLEN il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, si devono misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte il limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di ZEKLEN, o di un altro prodotto contenente una statina alternativa, al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con ZEKLEN deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di ZEKLEN con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, nefazodone), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil (vedere paragrafo 4.2).
A causa della presenza di simvastatina in ZEKLEN, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più alti di ZEKLEN (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vi è anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con ZEKLEN 10 mg/80 mg. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di ZEKLEN con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di ZEKLEN con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitata, il trattamento con ZEKLEN deve essere interrotto durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa ZEKLEN con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’uso concomitante di succo di pompelmo ed ZEKLEN deve essere evitato.
Il dosaggio di ZEKLEN non deve superare i 10 mg/10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina o danazolo. I benefici dell’uso di ZEKLEN 10 mg/10 mg al giorno in associazione a ciclosporina o danazolo devono essere attentamente confrontati con i rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L’uso concomitante di ZEKLEN a dosaggi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici superino le probabilità di aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L’uso concomitante di ZEKLEN a dosaggi superiori a 10 mg/20 mg al giorno ed amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici superino le probabilità di aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La sicurezza e l’efficacia di ZEKLEN somministrato con i fibrati non sono state studiate.
Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’usoconcomitante di ZEKLEN e di fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti in terapia con acido fusidico e ZEKLEN devono essere sottoposti a stretto monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Si può prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con ZEKLEN.
Enzimi epatici
In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con ZEKLEN e successivamente quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti titolati al dosaggio di 10 mg/80 mg devono sottoporsi ad un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione al dosaggio di 10 mg/80 mg, e successivamente a scadenze periodiche (per es., semestrali) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore della norma e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.
ZEKLEN deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol.
Insufficienza epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ZEKLEN non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati; la somministrazione concomitante di ZEKLEN e fibrati non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Ciclosporina
Si deve procedere con cautela nel caso che ZEKLEN venga utilizzato in un contesto terapeutico che include l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ZEKLEN e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti
Se ZEKLEN viene aggiunto al warfarin,ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
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Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con prodotti medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia somministrati da soli
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die). Inoltre una interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche).
I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di ZEKLEN con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni per la prescrizione per i farmaci che interagiscono sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
| Farmaci interagenti Associati con Aumento del Rischio di Miopatia/Rabdomiolisi |
| Agenti interagenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
| Potenti inibitori del CYP3A4: Itraconazolo, Ketoconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori della proteasi dell’HIV, Nefazodone | Controindicato con ZEKLEN |
| Fibrati | Non raccomandati con ZEKLEN |
| Ciclosporina, Danazolo | Non superare 10/10 mg ZEKLEN al giorno |
| Amiodarone, Verapamil, Niacina (≥1 g/die) | Non superare 10/20 mg ZEKLEN al giorno |
| Diltiazem | Non superare 10/40 mg di ZEKLEN al giorno |
| Acido fusidico | I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio. Si può prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con ZEKLEN |
| Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo quando si assume ZEKLEN |
Effetti di altri prodotti medicinali su ZEKLEN
ZEKLEN
Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l’uso concomitante di ZEKLEN (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell’acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio esteso (1000 mg per 2 giorni e 2000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l’uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi.
Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosaggi più alti di simvastatina.
Ezetimibe
Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ZEKLEN alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri farmaci, ha mostrato una esposizione totale all’ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto del rene. Si deve procedere con cautela in caso di inizio della terapia con ZEKLEN nel contesto di regimi terapeutici che includono ciclosporina. Nei pazienti trattati con ZEKLEN e ciclosporina, si devono monitorare le concentrazioni di ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di ZEKLEN con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Simvastatina
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a 10 volte nell’esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte nell’esposizione della simvastatina acida.
Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con ZEKLEN deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa ZEKLEN con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare ai dosaggi più alti di ZEKLEN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di ZEKLEN non deve pertanto superare i 10 mg/10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato mostrato come la ciclosporina aumenti l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con i dosaggi più elevati di ZEKLEN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronidazione.
Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell’esposizione della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di ZEKLEN non deve pertanto superare i 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone e verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia probabilmente tale da superare l’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.
Diltiazem: un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia dell’1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione della simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di ZEKLEN non deve pertanto superare i 10 mg /40 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia probabilmente tale da superare l’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di ZEKLEN con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Non si conoscono vie metaboliche epatiche specifiche per l’acido fusidico; si può tuttavia sospettare che esista un’interazione fra acido fusidico e inibitori dell’HMG-CoAreduttasi, metabolizzati dal CYP-3A4.
Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nella esposizione della simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con ZEKLEN deve pertanto essere evitata.
Effetti di ZEKLEN sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali
Ezetimibe
In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.
Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post-marketing di incrementi dello International Normalised Ratio in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ZEKLEN viene aggiunto al warfarin o ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Simvastatina
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.
Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici; il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con ZEKLEN e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di ZEKLEN viene modificato od interrotto, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Gravidanza
L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria.
ZEKLEN
ZEKLEN è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ZEKLEN durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato la presenza di tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Simvastatina
La sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, ZEKLEN non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con ZEKLEN deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Ezetimibe
Non sono disponibili dati sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.
Allattamento
ZEKLEN è controindicato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi di ZEKLEN sono secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine. Tuttavia in caso di guida o uso di macchine deve essere tenuto presente che è stata segnalata la comparsa di capogiro.
ZEKLEN (o la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente ad ZEKLEN) è stato valutato per la sicurezza in più di 3.800 pazienti negli studi clinici.
Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comuni (≥ 1/10), Comuni (≥ 1/100, < 1/10), Non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), Rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto Rari (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.
ZEKLEN
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea.
Patologie gastrointestinali
Comuni: meteorismo.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni: mialgia.
Indagini diagnostiche
In studi di somministrazione combinata, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ZEKLEN. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ZEKLEN.
Esperienza Post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate nell’uso post-marketing con ZEKLEN o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali.
Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, anemia
Patologie del sistema nervoso: capogiro, parestesia, neuropatia periferica
Patologie gastrointestinali: stipsi, dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite
Patologie epatobiliari: epatite/ittero, insufficienza epatica, colelitiasi, colecistite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, alopecia, reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, crampi muscolari, miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, faticabilità
Disturbi psichiatrici: depressione.
È stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Indagini diagnostiche: aumento delle transaminasi, aumento della CK, aumenti della γ-glutamil transpeptidasi, fosfatasi alcalina elevata.
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ZEKLEN
In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL50 orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg /simvastatina ≥ 1.000 mg/kg.
Ezetimibe
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non è stata associata con esperienze avverse. Le esperienze avverse riportate non sono state serie. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/Kg in cani.
Simvastatina
Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico, codice ATC: C10BA02
ZEKLEN (ezetimibe/simvastatina) è un prodotto ipolipemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.
Meccanismo d’azione
ZEKLEN
Il colesterolo plasmatico è derivato dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. ZEKLEN contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. ZEKLEN riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), e colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL), ed aumenta il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.
Ezetimibe
L’ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. L’ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d’azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.
L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue ed inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo.
È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D.
Simvastatina
A seguito di ingestione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma beta-idrossiacida attiva che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, uno step precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.
La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL di simvastatina può riguardare sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale/C-HDL e C-LDL /C-HDL sono ridotti.
STUDI CLINICI
In studi clinici controllati, ZEKLEN ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG, ed il C-non-HDL, ed ha aumentato C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.
Ipercolesterolemia primaria
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con simvastatina e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con simvastatina. Fra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l’obiettivo di C-LDL al basale (~80%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati all’ezetimibe somministrato con simvastatina hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo somministrato in concomitanza con simvastatina, 76% e 21,5%, rispettivamente.
Le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato in concomitanza a simvastatina sono state significativamente differenti (27% e 3%, rispettivamente).
Inoltre ezetimibe, somministrato in concomitanza ad una terapia con simvastatina, ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG rispetto al placebo somministrato in concomitanza a simvastatina.
In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con tiazolidinodioni (rosiglitazone e pioglitazone) per un minimo di 3 mesi e simvastatina 20 mg per un minimo di 6 settimane con un C-LDL medio di 2,4 mmol/L (93 mg/dl), sono stati randomizzati a ricevere o simvastatina 40 mg o la somministrazione concomitante di ingredienti attivi equivalenti a ZEKLEN 10mg/20mg. ZEKLEN 10mg/20mg è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppiamento del dosaggio di simvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente il C-LDL (-21% e 0%, rispettivamente), il C-totale (-14% e -1%, rispettivamente), l’ApoB (-14% e -2%, rispettivamente), e il C-non-HDL (-20% e -2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati per il C-HDL e i TG fra i due gruppi di trattamento non sono stati significativamente differenti. I risultati non sono stati influenzati dal tipo di trattamento con tiazolidinedioni.
L’efficacia dei diversi dosaggi di ZEKLEN (da 10mg/10mg a 10mg/80mg/die) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, che ha incluso tutti i dosaggi disponibili di ZEKLEN e tutti i relativi dosaggi di simvastatina.
Nel confronto dei pazienti trattati con tutti i dosaggi di ZEKLEN con i pazienti trattati con tutti i dosaggi di simvastatina, ZEKLEN ha ridotto in misura significativa C-totale, C-LDL e TG (vedere Tabella 1) e anche Apo B (-42% e -29%, rispettivamente), C-nonHDL (-49% e -34%, rispettivamente) e proteina C reattiva (-33% and -9%, rispettivamente). Gli effetti di ZEKLEN sul C-HDL sono risultati simili agli effetti osservati con simvastatina. Un’ulteriore analisi ha mostrato che ZEKLEN ha aumentato in misura significativa il C-HDL rispetto al placebo.
Tabella 1: Risposta ad ZEKLEN nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (variazione mediaa % dal basale in assenza di trattamentob)
| Trattamento |
| (Dosaggio giornaliero) | N | C totale | C-LDL | C-HDL | TGa |
| Dati combinati (tutti i dosaggi di ZEKLEN)c | 353 | -38 | -53 | +8 | -28 |
| Dati combinati (tutti i dosaggi di simvastatina)c | 349 | -26 | -38 | +8 | -15 |
| Ezetimibe10 mg | 92 | -14 | -20 | +7 | -13 |
| Placebo | 93 | +2 | +3 | +2 | -2 |
| ZEKLEN per dosaggio |
| 10/10 | 87 | -32 | -46 | +9 | -21 |
| 10/20 | 86 | -37 | -51 | +8 | -31 |
| 10/40 | 89 | -39 | -55 | +9 | -32 |
| 10/80 | 91 | -43 | -61 | +6 | -28 |
| Simvastatina per dosaggio |
| 10 mg | 81 | -21 | -31 | +5 | -4 |
| 20 mg | 90 | -24 | -35 | +6 | -14 |
| 40 mg | 91 | -29 | -42 | +8 | -19 |
| 80 mg | 87 | -32 | -46 | +11 | -26 |
a Per i trigliceridi, deviazione mediana % dal basale
b Basale - non in trattamento farmacologico ipolipemizzante
c Dosaggi combinati di ZEKLEN (10/10-10/80) hanno ridotto significativamente C- totale, C-LDL-C, e TG, rispetto a simvastatina, e hanno aumentato significativamente il C-HDL rispetto al placebo.
In uno studio con disegno simile, i risultati per tutti i parametri lipidici sono risultati generalmente coerenti. In una analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a ZEKLEN è stata simile in pazienti con livelli di TG maggiori o minori di 200 mg/dl.
ZEKLEN contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (20-40 mg n=4.444 pazienti) e Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pazienti), è stato valutato l’effetto della terapia con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici dovuti a cardiopatia coronarica in atto, diabete, vasculopatia periferica, storia di ictus o di altre malattie cerebrovascolari. Il trattamento con simvastatina ha provato di poter ridurre: il rischio di mortalità globale attraverso la riduzione dei decessi dovuti a CHD; il rischio di Infarto del Miocardio non fatale e di ictus; e la necessità di intervento chirurgico con procedure di rivascolarizzazione coronarica e non-coronarica.
Gli studi per dimostrare l’efficacia di ZEKLEN nella prevenzione delle complicazioni dell’aterosclerosi non sono stati completati.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, in pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) trattati con simvastatina 40 mg al basale. L’aumento del dosaggio di simvastatina da 40 a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione del C-LDL del 13% dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ZEKLEN (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg combinate, n=9) ha prodotto una riduzione di C-LDL del 23% dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. Nei pazienti in somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina equivalenti a ZEKLEN (10 mg/80 mg, n=5), è stata prodotta una riduzione del C-LDL del 29% dal basale rispetto a simvastatina 40 mg.
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Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina.
Assorbimento
ZEKLEN
ZEKLEN è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina.
Ezetimibe
A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione.
La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg.
Simvastatina
La disponibilità del β-idrossiacido attivo per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata essere inferiore al 5% della dose, in linea con l’estesa estrazione epatica di primo passaggio. I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi.
Rispetto al digiuno, i profili plasmatici di entrambi gli inibitori totali e attivi non sono stati modificati dalla somministrazione di simvastatina subito prima di un pasto standard.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l’88-92%, rispettivamente.
Simvastatina
Sia la simvastatina che il β-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%).
Le farmacocinetiche delle dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non si è verificato accumulo del farmaco dopo dosaggio multiplo. In tutti gli studi di farmacocinetica di cui sopra, la massima concentrazione degli inibitori si è verificata da 1,3 a 2,4 ore post-dose.
Biotrasformazione
Ezetimibe
L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l’80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Simvastatina
La simvastatina è un lattone inattivo che è rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente a livello epatico; il tasso di idrolisi nel plasma umano è molto lento.
Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e va incontro ad una pronta estrazione di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione nel fegato è dipendente dal flusso ematico epatico. Il fegato è il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di sostanze equivalenti nella bile. La disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è pertanto bassa.
Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, l’emivita media di esso è stata di 1,9 ore.
Eliminazione
Ezetimibe
A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale rendeva conto di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Simvastatina
Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina nell’uomo, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta le sostanze equivalenti escrete nella bile così come il farmaco non assorbito. Dopo la somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.
Popolazioni speciali
Pazienti pediatrici
L’assorbimento ed il metabolismo di ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell’ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti ed adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti (età 9-17 anni) è stata limitata a pazienti con IF omozigote o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti geriatrici
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’area media sotto la curva (AUC) per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh > 9), l’ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2. e 4.4).
Insufficienza renale
Ezetimibe
Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9), (vedere paragrafo 4.2).
Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un’esposizione all’ezetimibe totale maggiore di 12 volte.
Simvastatina
In uno studio con pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una dose singola di un inibitore della HMG-CoA reduttasi correlato sono risultate di circa due volte superiori rispetto a quelle di volontari sani.
Sesso
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.
ZEKLEN
In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell’esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell’uomo (circa 20 volte il livello di AUC per la simvastatina e 1.800 volte il livello di AUC per il metabolita attivo). Non vi è stata evidenza che la somministrazione concomitante di ezetimibe abbia avuto effetti sul potenziale miotossico della simvastatina.
In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e statine, a basse esposizioni (<1 volta l’AUC nell’uomo) sono stati osservati alcuni effetti epatici. Sono stati osservati aumenti marcati degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina sono state osservate alterazioni patologiche dei reperti istologici (iperplasia dei dotti biliari, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono andate incontro ad evoluzione con esposizioni al dosaggio prolungate fino a 14 mesi. Dopo l’interruzione dell’esposizione è stato osservato un recupero globale dei reperti epatici. Si tratta di dati in linea con quelli descritti con gli inibitori del HMG-CoA o attribuiti ai livelli molto limitati di colesterolo raggiunti nei cani in studio.
La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nei ratti. In conigli femmina in gravidanza è stato osservato un limitato numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre caudali, ridotto numero delle vertebre caudali).
In una serie di saggi in vivo ed in vitro l’ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.
Ezetimibe
Studi sull’animale di tossicità cronica con ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nel cane trattato per 4 settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia in uno studio di un anno sul cane trattato con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento di incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. Il valore clinico di questi dati per l’uomo non è noto. Un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico dell’ezetimibe non può essere escluso.
I test di cancerogenicità a lungo termine sull’ezetimibe sono risultati negativi.
L’ezetimibe non ha alcun effetto sulla fertilità in entrambi i sessi nel ratto, né è stata rilevata teratogenità nel ratto o nel coniglio, né è stato alterato lo sviluppo pre o post natale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide che avevano ricevuto dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.
Simvastatina
Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica sugli animali, tossicità al dosaggio ripetuto, genotossicità e cancerogenicità, non vi sono per il paziente altri rischi oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo famacologico. Ai dosaggi massimi tollerati sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha dato luogo a malformazioni fetali, e non ha prodotto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.
Idrossianisolo butilato
Acido citrico monoidrato
Croscarmellosa sodica
Ipromellosa
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Propile gallato
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Blister: conservare nella confezione originale.
Flaconi: tenere il flacone ermeticamente chiuso.
ZEKLEN 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, e 10 mg/40 mg
Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura a prova di bambino in polipropilene e gel di silicio essiccante, sigillato con apposita linguetta, contenente 100 compresse.
ZEKLEN 10 mg/10 mg
Blister in PVC/Alluminio poliamide saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico. Confezioni da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 o 300 compresse.
Blister monodose in PVC/alluminio poliamide saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico. Confezioni da 30, 50, 100 o 300 compresse.
ZEKLEN 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg
Blister opaco in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico. Confezione da 90 compresse.
ZEKLEN 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, e 10 mg/80 mg
Blister opaco in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico. Confezioni da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 o 300 compresse.
Blister monodose in policlorotrifluoroetilene/PVC saldato ad una sfoglia di alluminio mediante resina vinilica. Le compresse possono essere estratte mediante pressione sull’alveolo in materiale plastico. Confezioni da 30, 50, 100 o 300 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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AIC n. 036695068/M - 30 compresse in blister da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695070/M - 50 compresse in blister da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695082/M - 56 compresse in blister da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695094/M - 98 compresse in blister da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695106/M - 100 compresse in blister da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695118/M - 300 compresse in blister da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695120/M - 30 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695132/M - 50 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695144/M - 100 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695157/M - 300 compresse in blister monodose da 10 mg/10 mg
AIC n. 036695169/M - 100 compresse in flacone da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695171/M - 7 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695183/M - 10 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695195/M - 14 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695207/M - 28 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695219/M - 30 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695221/M - 50 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695233/M - 56 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695245/M - 98 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695258/M - 100 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695260/M - 300 compresse in blister da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695272/M - 30 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695284/M - 50 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695296/M - 100 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695308/M - 300 compresse in blister monodose da 10 mg/20 mg
AIC n. 036695361/M - 100 compresse in flacone da 10 mg/40 mg
AIC n. 036695346/M - 7 compresse in blister da 10 mg/40 mg
AIC n. 036695359/M - 10 compresse in blister da 10 mg/40 mg
AIC n. 036695334/M - 14 compresse in blister da 10 mg/40 mg
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AIC n. 036695447/M - 100 compresse in blister monodose da 10 mg/40 mg
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AIC n. 036695462/M - 7 compresse in blister da 10 mg/80 mg
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AIC n. 036695563/M - 30 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg
AIC n. 036695575/M - 50 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg
AIC n. 036695587/M - 100 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg
AIC n. 036695599/M - 300 compresse in blister monodose da 10 mg/80 mg
Agosto 2005
Ottobre 2009