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ZELITREX
ZELITREX 250 mg Compresse rivestite con film:
Una compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo:
Valaciclovir cloridrato 278 mg pari a Valaciclovir 250 mg
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film:
Una compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo:
Valaciclovir cloridrato 556 mg pari a Valaciclovir 500 mg
ZELITREX 1 g Compresse rivestite con film:
Una compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo:
Valaciclovir cloridrato 1,112 g pari a Valaciclovir 1 g
Per gli eccipienti vedere 6.1.
Compresse rivestite con film.
Nei pazienti immunocompetenti: ZELITREX è indicato per il trattamento delle infezioni da virus Varicella-Zoster (VZV).
ZELITREX è indicato per il trattamento delle infezioni da virus Herpes simplex (HSV) della pelle e delle mucose acute e recidivanti compreso l’Herpes genitale primario e recidivante.
ZELITREX è indicato per la soppressione delle recidive da Herpes simplex.
Nei pazienti immunocompromessi:
ZELITREX è indicato per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex e da Varicella Zoster.
ZELITREX è indicato per la profilassi delle infezioni da Herpes simplex.
ZELITREX è indicato per la profilassi delle infezioni e della malattia da Citomegalovirus (CMV) a seguito di trapianti d’organo.
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Adulti:
Trattamento dell'herpes zoster:
Iniziare il trattamento entro 72 ore dalla comparsa delle lesioni cutanee.
1 g di ZELITREX 3 volte al giorno per 7 giorni.
Trattamento dell’herpes simplex:
Quando viene somministrato ai primi sintomi o segni delle recidive da Herpes simplex può prevenire il manifestarsi delle lesioni.
500 mg di ZELITREX 2 volte al giorno. Per il trattamento delle recidive la terapia deve essere di 5 giorni.
Per gli episodi iniziali che possono essere più gravi, il trattamento può essere esteso fino a 10 giorni.
La terapia va iniziata prima possibile e, nel caso di infezioni recidivanti da Herpes simplex, preferibilmente ai primi sintomi o all’apparire delle prime lesioni.
Prevenzione (soppressione) delle recidive da Herpes simplex:
500 mg di ZELITREX 1 volta al giorno nei pazienti immunocompetenti.
500 mg di ZELITREX 2 volte al giorno nei pazienti immunocompromessi.
Profilassi delle infezioni e della malattia da Citomegalovirus (CMV):
Dosaggio negli adulti e adolescenti (di età superiore ai 12 anni).
Il dosaggio di ZELITREX è di 2 g quattro volte al giorno, da iniziare il prima possibile dopo il trapianto. Tale dosaggio deve essere ridotto a seconda della clearance della creatinina (vedi “Soggetti con insufficienza renale” sotto riportato).
La durata del trattamento è in genere di 90 giorni, ma con possibile estensione nei pazienti ad alto rischio.
Soggetti con insufficienza renale:
Trattamento dell’herpes zoster e trattamento e prevenzione (soppressione) delle recidive dell’herpes simplex.
La posologia di ZELITREX deve essere ridotta come segue nei pazienti con funzione renale significativamente compromessa:
| Indicazione terapeutica | Clearance della Creatinina (ml/min) | Posologia di ZELITREX |
| Herpes zoster | 15-30 ml/min <15 ml/min | 1 g x 2 al dì 1 g x 1 al dì |
| Herpes simplex (trattamento) | <15 ml/min | 500 mg x 1 al dì |
| Herpes simplex (prevenzione/soppressione): Immunocompetenti Immunocompromessi | <15 ml/min <15 ml/min | 250 mg x 1 al dì 500 mg x 1 al dì |
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi deve essere utilizzato lo stesso dosaggio raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min, somministrando la dose dopo aver effettuato la seduta dialitica.
Profilassi da Citomegalovirus:
Nei pazienti con funzione renale compromessa il dosaggio di ZELITREX deve essere modificato come segue:
| Clearance della Creatinina (ml/min) | Posologia di ZELITREX |
| 75 ml/min o più da 50 a <75 ml/min da 25 a <50 ml/min da 10 a <25 ml/min <10 ml/min o in dialisi | 2 g x 4 al dì 1,5 g x 4 al dì 1,5 g x 3 al dì 1,5 g x 2 al dì 1,5 g x 1 al dì |
Nei pazienti in emodialisi, ZELITREX deve essere somministrato dopo aver effettuato l’emodialisi stessa.
La clearance della creatinina deve essere monitorata frequentemente, soprattutto nei periodi in cui la funzionalità renale cambia rapidamente, ad esempio immediatamente dopo trapianto totale o parziale d’organo.
Il dosaggio di ZELITREX deve essere modificato di conseguenza.
Soggetti con insufficienza epatica:
Studi eseguiti con dosaggio unico di 1 g di ZELITREX mostrano che non sono richieste modificazioni della posologia nei pazienti con cirrosi lieve o moderata con funzioni di sintesi epatica mantenute. Dati di farmacocinetica indicano che nei pazienti con cirrosi in stadio avanzato (funzioni di sintesi epatica compromesse e segni di shunt porto-sistemico) non sono necessarie modifiche della posologia; tuttavia l'esperienza clinica è limitata. Per i dosaggi superiori raccomandati nella profilassi da Citomegalovirus, vedere sezione 4.4.
Bambini:
Non sono attualmente disponibili dati sull’uso di ZELITREX nei bambini.
Anziani:
Non sono richieste modificazioni della posologia tranne nei casi di compromissione della funzione renale (vedi “Posologia nei soggetti con insufficienza renale” sopra riportata). Durante il trattamento deve essere mantenuta una adeguata idratazione.
Soggetti appartenenti a gruppi speciali:
Alcuni pazienti con maggiore frequenza delle recidive da Herpes simplex (10 o più nel corso di un anno) possono trarre maggiore beneficio dall'assunzione di una dose giornaliera di 500 mg suddivisa in due somministrazioni (250 mg due volte al giorno).
Ipersensibilità al principio attivo, all’aciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Generalmente controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedere 4.6).
Stato di idratazione: si deve assicurare che i pazienti a rischio di disidratazione, in particolare gli anziani, assumano una adeguata quantità di liquidi.
Uso in caso di insufficienza renale: la posologia di ZELITREX deve essere modificata nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione 4.2).
Soggetti con anamnesi di insufficienza renale sono inoltre a rischio per quanto riguarda la possibilità di sviluppare effetti indesiderati neurologici (vedi sezione 4.8).
Uso di alte dosi di ZELITREX in caso di insufficienza epatica e trapianto epatico: non ci sono dati disponibili circa l’uso di alte dosi di ZELITREX (8 g/die) in pazienti con malattia epatica. Deve pertanto essere adottata una adeguata cautela nel somministrare alte dosi di ZELITREX a questi pazienti. Non sono stati condotti studi specifici sul trapianto epatico: la profilassi con alte dosi di aciclovir ha comunque dimostrato di ridurre la frequenza delle infezioni e della malattia da Citomegalovirus.
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Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.
L’aciclovir viene escreto immodificato principalmente nelle urine attraverso la secrezione tubulare renale attiva. Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente che interferisca con questo meccanismo d’azione può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir a seguito di somministrazione di ZELITREX.
Dopo somministrazione di 1 g di ZELITREX, la cimetidina e il probenecid aumentano l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche dell’aciclovir attraverso questo meccanismo, e ne riducono la clearance renale. A questo dosaggio, non sono tuttavia necessari aggiustamenti della posologia dato l’ampio indice terapeutico dell’aciclovir.
In pazienti che assumono alte dosi di ZELITREX (8 g/die) per la profilassi da Citomegalovirus deve essere usata cautela nell’uso contemporaneo di farmaci che interferiscano con l’eliminazione dell’aciclovir, a causa del potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici di uno o di entrambi i farmaci o dei loro metaboliti. Sono stati evidenziati aumenti dell’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e del metabolita inattivo del mofetil micofenolato, una sostanza immunosoppressiva usata nei pazienti trapiantati, allorchè queste sostanze vengono somministrate in concomitanza.
Si richiede inoltre cautela (con monitoraggio delle variazioni della funzione renale) se si somministrano alte dosi di ZELITREX con altre sostanze che hanno effetti di altro tipo sulla fisiologia renale (per esempio ciclosporina, tacrolimus).
Teratogenesi: il valaciclovir non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Il valaciclovir viene quasi completamente metabolizzato e trasformato in aciclovir.
La somministrazione sottocutanea di aciclovir in saggi internazionalmente accettati non ha prodotto effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio. Ulteriori studi nel ratto hanno evidenziato anomalie fetali a dosi sottocutanee che determinavano livelli plasmatici di 100 µg/ml e tossicità materna.
Fertilità : il valaciclovir non ha determinato alterazioni della fertilità in maschi o femmine di ratto dopo somministrazione orale.
Gravidanza: sono disponibili dati limitati circa la somministrazione di ZELITREX in gravidanza. In tale periodo il farmaco deve essere somministrato, alle dosi consigliate, sotto il diretto controllo medico soltanto in casi di assoluta necessità, quando i potenziali benefici superano i potenziali rischi.
Un registro relativo all'impiego in gravidanza, ha fornito dati sugli esiti della gravidanza nelle donne esposte a ZELITREX o ad altre formulazioni di aciclovir (il metabolita attivo di valaciclovir); rispettivamente 111 e 1246 esiti (29 e 756 esposte durante il primo trimestre di gravidanza) erano ottenuti da donne registrate in prospettiva.
Le osservazioni del registro della gravidanza di aciclovir non hanno mostrato un aumento nel numero di difetti alla nascita tra i soggetti esposti ad aciclovir in confronto alla popolazione generale e tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni, tali da suggerire una causa unica. Dato il ridotto numero di donne arruolate nel registro sull’impiego di valaciclovir in gravidanza, non si può arrivare ad alcuna conclusione definitiva e sicura relativamente alla sicurezza di valaciclovir in gravidanza (vedi anche 5.2).
Allattamento: aciclovir, il principale metabolita del valaciclovir, viene escreto nel latte materno può quindi causare effetti indesiderati nel lattante; pertanto è necessario decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.
A seguito della somministrazione orale di una dose di 500 mg di valaciclovir il picco delle concentrazioni di aciclovir (Css max) presente nel latte materno era compreso in un intervallo di 0,5 - 2,3 (mediana 1,4) volte le corrispondenti concentrazioni sieriche materne di aciclovir. I rapporti di AUC dell’aciclovir tra il latte materno e il siero materno erano compresi in un range da 1,4 a 2,6 (mediana 2,2). La mediana della concentrazione di aciclovir nel latte materno risultava di 2,24 mcg/ml (9,95 mcM).
A seguito di somministrazione di 200 mg di aciclovir 5 volte al giorno, la media delle concentrazioni plasmatiche al picco (Css max) allo stato stazionario è stata valutata di 0,7 mcg/ml (3,1 mcM)
Con una dose di 500 mg di valaciclovir due volte al giorno nella madre si esporrebbe il lattante ad una dose orale giornaliera di aciclovir di circa 0,61 mg/kg/die. L’emivita di eliminazione di aciclovir dal latte materno è risultata simile a quella dal siero.
Valaciclovir immodificato non è stato riscontrato nel siero materno, nel latte materno o nelle urine del bambino.
Tuttavia l’aciclovir viene utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via endovenosa.
La condizione clinica del paziente e il profilo degli eventi avversi devono essere tenuti in considerazione per quanto riguarda la capacità di guidare i veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi per verificare gli effetti di valaciclovir sulla capacità di guida e sull’abilità di usare macchinari. Ulteriori effetti dannosi su tali attività non possono essere previsti in base alla farmacologia del principio attivo.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza secondo MedDRA.
Le categorie di frequenza usate sono:
Molto comune > di 1 su 10
Comune > di 1 su 100 e < di 1 su 10
Non comune > di 1 su 1000 e < di 1 su 100
Raro > di 1 su 10.000 e < di 1 su 1000
Molto raro < di 1 su 10.000
I dati provenienti dagli studi clinici sono stati impiegati per assegnare le categorie di frequenza alle reazioni avverse se nello studio veniva evidenziata un’associazione con valaciclovir (cioè vi era una differenza statisticamente significativa tra l’incidenza nei pazienti che assumevano valaciclovir e nei pazienti che assumevano placebo). Per tutti gli altri eventi avversi, sono stati usati i dati provenienti dalle segnalazioni spontanee ottenute nel corso dell’esperienza successiva all’immissione in commercio come base per assegnare la frequenza.
Dati dagli studi clinici
Disturbi del sistema nervoso:
Comune: cefalea.
Disturbi gastrointestinali:
Comune: nausea.
Dati post commercializzazione
Disturbi del sangue e del sistema linfatico:
Molto raro: leucopenia, trombocitopenia.
La leucopenia è riportata per la maggior parte nei pazienti immunocompromessi.
Disturbi del sistema immunitario:
Molto raro: anafilassi.
Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso:
Rari: vertigini, stato confusionale, allucinazioni, abbassamento dello stato di coscienza.
Molto rari: agitazione, tremori, atassia, disartria, sintomi psicotici, convulsioni, encefalopatia, coma.
I suddetti eventi sono reversibili e in genere si rilevano in pazienti con compromissione renale o altri fattori predisponenti. Nei pazienti trapiantati che ricevono alte dosi di valaciclovir (8 g al giorno), come profilassi per il Citomegalovirus, reazioni neurologiche si sono manifestate in misura più frequente se confrontate con la somministrazione di dosaggi più bassi.
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici:
Non comune: dispnea.
Disturbi gastrointestinali:
Rari: dolorabilità addominale, vomito, diarrea.
Disturbi epatobiliari:
Molto raro: alterazioni reversibili nei test di funzionalità epatica, occasionalmente descritti come epatite.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune: rash inclusa fotosensibilizzazione.
Raro: prurito
Molto rari: orticaria, angioedema.
Disturbi renali e urinari:
Raro: compromissione renale.
Molto raro: insufficienza renale acuta
Altri: in pazienti gravemente immunocompromessi, particolarmente quelli con malattia da HIV in stadio avanzato, in trattamento con dosi elevate (8 g al giorno) di valaciclovir per periodi prolungati nel corso degli studi clinici, vi sono state segnalazioni di insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (talvolta associate). Questi risultati sono stati osservati in pazienti non trattati con valaciclovir in presenza delle stesse condizioni di base o concomitanti.
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Sintomi e segni: Al momento sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio con ZELITREX.
Tuttavia i pazienti che hanno assunto singoli sovradosaggi fino a 20 g di aciclovir, che viene assorbito solo parzialmente nel tratto gastrointestinale, generalmente non hanno avuto effetti tossici. Accidentalmente, sovradosaggi ripetuti di aciclovir assunto per via orale per parecchi giorni sono stati associati ad effetti gastrointestinali (quali nausea e vomito) e ad effetti neurologici (cefalea e confusione). Sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa ha portato ad aumenti nella creatinina sierica e conseguente insufficienza renale. Sono stati descritti effetti neurologici, inclusi confusione, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma, associati a sovradosaggio endovenoso.
Trattamento: I pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente per rilevare segni di tossicità. L’emodialisi contribuisce significativamente alla rimozione dell’aciclovir dal sangue e può, pertanto, essere considerata una opzione in caso di sovradosaggio sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico ad azione diretta – Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. – Codice ATC J05AB11.
Meccanismo d’azione: Il valaciclovir viene rapidamente e pressoché totalmente convertito in aciclovir e valina probabilmente dall'enzima valaciclovir idrolasi.
L'aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici con attività,in vitro , nei confronti dei virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, del virus Varicella zoster (VZV), del Citomegalovirus (CMV), del virus Epstein-Barr (EBV) e del virus erpetico umano di classe 6 (HHV-6). L'aciclovir, una volta fosforilato nella sua forma attiva trifosfato, inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici. Il primo stadio di fosforilazione richiede l'attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la Timidina chinasi (TK) virale che è presente soltanto nelle cellule infettate da tali virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta con la fosforilazione, almeno in parte, mediata dalla fosfotransferasi del gene UL97. La necessità che l'aciclovir venga attivato da un enzima virale specifico spiega largamente la sua selettività di azione.
Il processo di fosforilazione (da aciclovir-monofosfato a trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L'aciclovir-trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale: l’incorporazione di questo analogo nucleosidico nel DNA virale determina l'interruzione del processo di allungamento della catena di quest'ultimo con conseguente blocco della sintesi del DNA e della replicazione virale.
Un estensivo monitoraggio degli isolati clinici dell’HSV e VZV di pazienti sottoposti a terapia o in profilassi con aciclovir, ha rivelato che la riduzione della sensibilità virale all'aciclovir è estremamente rara negli immunocompetenti e si osserva infrequentemente nei pazienti gravemente immunocompromessi quali, ad esempio, i pazienti sottoposti a trapianto d'organo o midollo osseo, i pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ed i pazienti infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
La resistenza è normalmente dovuta a fenotipi virali con deficit di timidina chinasi: tali fenotipi virali sono grandemente svantaggiati nell'ospite sano. Infrequentemente la ridotta sensibilità virale all'aciclovir è dovuta ad alterazioni minime della timidina chinasi virale o della DNA polimerasi virale. La virulenza di questi fenotipi varianti è simile a quella del virus selvaggio.
In un ampio studio controllato verso Aciclovir, condotto in pazienti con età ≥50 anni, il Valaciclovir ha ridotto significativamente la durata del dolore associato allo zoster e l’incidenza di nevralgia post-erpetica a 6 mesi dal trattamento.
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Caratteristiche generali:
Dopo somministrazione orale il valaciclovir viene assorbito bene e rapidamente pressoché totalmente convertito ad aciclovir e valina. Tale conversione è probabilmente mediata dalla valaciclovir idrolasi, un enzima isolato dal fegato umano.
La biodisponibilità di aciclovir conseguente alla somministrazione di 1 g di valaciclovir è del 54% e non viene ridotta dall'assunzione di cibo. La media delle concentrazioni plasmatiche al picco di aciclovir dopo dosi singole di 250-2000 mg di valaciclovir in soggetti sani e con funzionalità renale normale è di 10-37 µM (2,2-8,3µg/ml) e si verifica dopo un tempo mediano di 1,00-2,00 ore dall'assunzione.
Le concentrazioni plasmatiche al picco del valaciclovir sono soltanto il 4% dei livelli di aciclovir, si ottengono dopo un tempo mediano di 30-100 minuti dalla somministrazione e non sono quantificabili, o sono al limite della quantificazione, dopo tre ore dall'assunzione.
I profili di farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir sono simili sia dopo dosi singole che dopo dosi ripetute. Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso (15%).
In pazienti con funzione renale normale l'emivita plasmatica di eliminazione dell'aciclovir, dopo dosi singole e multiple di valaciclovir, è di circa 3 ore. In pazienti con malattia renale allo stadio finale l’emivita plasmatica media di eliminazione dell’aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir, è di circa 14 ore. Meno dell'1% della dose somministrata di valaciclovir viene ritrovato nelle urine come farmaco immodificato. Il valaciclovir viene principalmente eliminato nelle urine come aciclovir (superiore all’80% della dose somministrata) e come metabolita di quest'ultimo: la 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG).
Caratteristiche nei pazienti:
L'Herpes zoster e l'Herpes simplex non alterano significativamente la farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir dopo somministrazione orale di ZELITREX.
Nei pazienti con infezione da HIV la disposizione e le caratteristiche farmacocinetiche di aciclovir dopo somministrazione di dosi singole o multiple di 1 o 2 g di valaciclovir sono immodificate se confrontate con quelle dei soggetti sani.
In pazienti che ricevono il trapianto e che assumono 2 g di valaciclovir 4 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche al picco di aciclovir sono simili o superiori a quelle riscontrate in volontari sani che assumono la stessa dose.
Le concentrazioni plasmatiche giornaliere presumibili (area sotto la curva - AUC) sono apprezzabilmente superiori.
Mutagenesi
I risultati dei test di mutagenesiin vitro edin vivo indicano che è improbabile che il valaciclovir comporti rischi genetici per l'uomo.
Cancerogenesi
Negli studi nel ratto e nel topo, il valaciclovir non è risultato cancerogeno.
Compresse da 250 mg:
cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone K90, ipromellosa, magnesio stearato, titanio diossido, silice colloidale anidra, macrogol 400, cera carnauba, inchiostro blu.
Compresse da 500 mg e 1g:
cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone K90, ipromellosa, magnesio stearato, titanio diossido, silice colloidale anidra, macrogol 400, polisorbato 80, cera carnauba, inchiostro blu.
Non vi sono dati.
ZELITREX 250 mg Compresse rivestite con film: 2 anni.
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film: 3 anni.
ZELITREX 1 g Compresse rivestite con film: 2 anni.
Non conservare al di sopra di 30°C.
Le compresse sono confezionate in blister di polivinilcloruro e alluminio.
Le compresse di ZELITREX sono disponibili nelle seguenti confezioni:
ZELITREX 250 mg Compresse rivestite con film: 60 compresse.
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film: 42 compresse.
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film: 10 compresse.
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film: 30 compresse.
ZELITREX 1 g Compresse rivestite con film: 21 compresse.
Nessuna speciale istruzione.
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 -Verona
ZELITREX 250 mg Compresse rivestite con film - 60 compresse A.I.C.: 029503048
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film - 42 compresse A.I.C.: 029503012
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film - 10 compresse A.I.C.: 029503036
ZELITREX 500 mg Compresse rivestite con film - 30 compresse A.I.C.: 029503051
ZELITREX 1 g Compresse rivestite con film - 21 compresse A.I.C.: 029503024
42 compresse da 500 mg- 21 compresse da 1 g: 14 febbraio 1998/Febbraio 2003
60 compresse da 250 mg -10 compresse da 500 mg - 30 compresse da 500 mg: 10 giugno 2002/Febbraio 2003
01/12/2005