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ZERIT 20 MG CAPSULA RIGIDA
Ciascuna capsula rigida contiene 20 mg di stavudina.
Eccipienti:
121,30 mg di lattosio anidro per capsula.
60,66 mg di lattosio monoidrato per capsula.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
La capsula rigida è di colore marrone, opaca e presenta impresso "BMS" su un codice BMS "1965" su un lato e "20" sull’altro.
Zerit è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (di età superiore ai 3 mesi) infetti dal virus HIV solo quando gli altri antiretrovirali non possono essere utilizzati. La durata del trattamento con Zerit deve essere limitata al tempo più breve possibile (vedere paragrafo 4.2).
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La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV (vedere anche paragrafo 4.4).
Per i pazienti che iniziano la terapia con Zerit, la durata deve essere limitata al tempo più breve possibile seguita dal passaggio ad una terapia alternativa appropriata ogni qualvolta ciò sia possibile.
I pazienti che rimangono in trattamento con Zerit devono essere valutati frequentemente e passati ad una terapia alternativa appropriata ogni qualvolta ciò sia possibile (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Adulti: il dosaggio raccomandato per l’uso orale è:
| Peso del paziente | Dosaggio di Zerit |
| < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| ≥ 60 kg | 40 mg due volte al giorno |
Popolazione pediatrica:
Adolescenti, bambini e prima infanzia al di sopra dei 3 mesi di età: il dosaggio orale raccomandato è:
| Peso del paziente | Dosaggio di Zerit |
| < 30 kg | 1 mg/kg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| ≥ 30 kg | dosaggio per adulti |
La formulazione in polvere di Zerit deve essere usata nei bambini di età inferiore ai tre mesi.
I pazienti adulti che hanno problemi a deglutire le capsule devono chiedere al loro medico circa la possibilità di passare alla formulazione in polvere di questo medicinale.
Si veda il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della formulazione in polvere.
Aggiustamenti del dosaggio
Neuropatia periferica: se si manifestano sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani) (vedere sezione 4.4), bisogna considerare il passaggio del paziente ad una terapia alternativa. Nei rari casi nei quali non è appropriato, si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio della stavudina, tenendo sotto stretto controllo i sintomi di neuropatia periferica e mantenendo una soddisfacente soppressione virologica.
I possibili benefici dovuti ad una riduzione del dosaggio in ogni caso devono essere bilanciati in confronto ai rischi che possono derivare da queste misure (concentrazioni intracellulari inferiori).
Popolazioni speciali
Anziani: Zerit non è stato studiato in modo specifico nei pazienti al di sopra dei 65 anni di età.
Insufficienza epatica: non è necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi:
| Peso del Paziente | Dosaggio di Zerit(secondo la clearance della creatinina) |
| 26-50 ml/min | ≤ 25 ml/min (compresi i pazienti in dialisi*) |
| < 60 kg | 15 mg due volte al giorno | 15 mg ogni 24 ore |
| ≥ 60 kg | 20 mg due volte al giorno | 20 mg ogni 24 ore |
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
Dato che l’escrezione urinaria è anche la principale via di eliminazione della stavudina nei pazienti pediatrici, la clearance della stavudina può risultare alterata nei pazienti pediatrici con disfunzione renale. Sebbene non ci siano dati sufficienti a raccomandare uno specifico aggiustamento del dosaggio di Zerit in questa popolazione di pazienti, si deve considerare una riduzione della dose e/o un aumento dell’intervallo tra le somministrazioni proporzionale alla riduzione del dosaggio per i pazienti adulti.
Non ci sono raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di età e con compromissione renale.
Modo di somministrazione
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (cioè almeno 1 ora prima dei pasti), ma se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit può anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula rigida e mescolandone il contenuto con il cibo.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La terapia con stavudina è associata a numerosi effetti indesiderati gravi, come acidosi lattica, lipoatrofia e polineuropatia, alla cui base è presente un potenziale meccanismo di tossicità mitocondriale. Dati questi rischi potenziali, per ogni paziente deve essere fatta una valutazione beneficio-rischio e deve essere attentamente considerato un antiretrovirale alternativo (vedere sotto ed al paragrafo 4.8 Acidosi lattica, Lipodistrofia ed anomalie metaboliche e Neuropatia periferica).
Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI) è stata riportata acidosi lattica di solito associata a epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o neurologici (inclusa debolezza muscolare). L’acidosi lattica presenta elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale, o paralisi motoria.
L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.
Il trattamento con NRTI deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva, o rapido innalzamento dei valori di aminotransferasi.
Deve porsi attenzione nel somministrare NRTI a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica e steatosi epatica (inclusi certi medicinali e alcol). Pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con interferone alfa e ribavirina possono costituire una categoria a rischio speciale.
Pazienti ad alto rischio devono essere seguiti assiduamente (vedere anche sezione 4.6).
Epatopatie: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. La sicurezza e l’efficacia della stavudina nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali.
I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
In caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi (ALT/AST, aumenti superiori a 5 volte i limiti superiori della norma), dovrà essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale potenzialmente epatotossico.
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistruzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale ed inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, ed a fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici ad esso associati.
In studi clinici randomizzati e controllati su pazienti mai sottoposti a trattamento, si è sviluppata lipoatrofia clinica in una maggiore proporzione di pazienti trattati con stavudina in confronto ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir). Mediante scansioni "Dual energy x-ray absorptiometry" (DEXA) è stata dimostrata una perdita generalizzata di grasso agli arti nei pazienti trattati con stavudina in confronto all’aumento di grasso agli arti o nessun cambiamento nei pazienti trattati con altri NRTI (abacavir, tenofovir o zidovudina). Nel tempo, l’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono cumulative con i regimi terapeutici contenenti stavudina. Negli studi clinici, il passaggio dalla stavudina ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir) ha portato ad aumenti del grasso negli arti con miglioramento da modesto a nullo della lipoatrofia clinica. Dati i rischi potenziali dell’uso di Zerit, incluse lipoatrofia o lipodistrofia, per ogni paziente deve essere fatta una valutazione beneficio-rischio e deve essere attentamente considerato un antiretrovirale alternativo. I pazienti trattati con Zerit devono essere frequentemente esaminati ed interrogati sui sintomi di lipoatrofia. Quando si evidenziano tali segni, si deve considerare l’interruzione della terapia con Zerit.
Occorre prendere in considerazione la misurazione dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Neuropatia periferica: fino al 20% dei pazienti trattati con Zerit svilupperà una neuropatia periferica, spesso avente inizio dopo alcuni mesi di trattamento. I pazienti con precedenti di neuropatia o con altri fattori di rischio (per esempio, alcol, medicinali come l’isoniazide) sono particolarmente a rischio. I pazienti devono essere controllati per i sintomi (parestesia persistente, formicolio o dolore ai piedi/alle mani) e se tali sintomi sono presenti, si deve passare ad una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.2 e, sotto, Associazioni non raccomandate).
Pancreatite: i pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un’incidenza di circa il 5% di ricomparsa della malattia durante il trattamento con Zerit, rispetto a circa il 2% nei pazienti senza tali precedenti. I pazienti ad elevato rischio di pancreatite o quelli che assumono prodotti noti per essere in grado di causare pancreatite devono essere attentamente monitorati per i sintomi di tale condizione.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Associazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con stavudina in associazione con idrossiurea e didanosina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave). Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato la morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Per questo motivo, l’idrossiurea non deve essere usata nel trattamento dell’infezione da HIV.
Intolleranza al lattosio: la capsula rigida contiene lattosio (180 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di lattasi di Lapp o di malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Popolazione pediatrica
Bambini di età inferiore ai 3 mesi: sono disponibili dati di sicurezza da studi clinici fino a 6 settimane di trattamento in 179 neonati e bambini di età inferiore ai 3 mesi (vedere sezione 4.8).
Si deve porre particolare attenzione alla storia del trattamento antiretrovirale ed al profilo di resistenza del ceppo HIV della madre.
Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.8). Le principali reazioni avverse riportate sono i disordini ematologici (anemia, neutropenia) ed i disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono stati riportati alcuni disordini neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se i disordini neurologici sono transitori o permanenti. Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull’uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell’HIV.
Intolleranza al lattosio: la capsula rigida contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, affetti da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim. Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con lamivudina.
La zidovudina e la stavudina sono fosforilate dall’enzima cellulare (timidina chinasi), che fosforila preferenzialmente la zidovudina, diminuendo perciò la fosforilazione della stavudina alla forma attiva trifosfato. Perciò la zidovudina non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina.
Gli studi in vitro indicano che l’attivazione della stavudina è inibita dalla doxorubicina e dalla ribavirina ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono similarmente fosforilati (p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet), comunque, la co-somministrazione di stavudina con doxorubicina o ribavirina deve essere effettuata con cautela. L’influenza della stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla zidovudina non è stata studiata.
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative della stavudina o della stavudina più la didanosina con il nelfinavir.
La stavudina non inibisce le principali isoforme del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4; perciò è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative con medicinali metabolizzati attraverso queste vie.
Dato che la stavudina non è legata alle proteine, non si pensa possa influenzare la farmacocinetica di medicinali legati alle proteine.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Gravidanza
Zerit non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
L’esperienza clinica nelle donne incinte è limitata, ma sono state riportate anomalie congenite ed aborti.
Nello studio AI455-094 di prevenzione della trasmissione dalla madre al bambino, condotto in Sud Africa, sono state incluse 362 coppie madre-figlio. Donne incinte mai trattate in precedenza sono state arruolate nello studio alla 34a -36a settimana di gravidanza ed hanno ricevuto terapia antiretrovirale fino al parto. Profilassi antiretrovirale, con gli stessi farmaci somministrati alla madre, è stata somministrata al neonato entro 36 ore dal parto e per le successive 6 settimane. Nei bracci di studio con stavudina, i neonati sono stati trattati per 6 settimane con stavudina 1 mg/kg BID. Il periodo di follow-up ha coperto fino alle 24 settimane di età.
Le coppie madre-figlio sono state randomizzate in modo da ricevere sia stavudina (N = 91), che didanosina (N = 94), che stavudina + didanosina (N = 88) o zidovudina (N= 89).
95% intervallo di confidenza per la trasmissione materno fetale: 5,4-19,3% (stavudina); 5,2-18,7% (didanosina); 1,3-11,2% (stavudina + didanosina) e 1,9-12,6% per la zidovudina.
Dati preliminari di sicurezza da questo studio, (vedere anche sezione 4.8), hanno dimostrato un aumento della mortalità dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi in trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina.
Non sono stati raccolti in questo studio dati sul livello di acido lattico sierico.
Comunque, in donne in gravidanza in trattamento con una combinazione di didanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedere sezione 4.4).
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. Studi preclinici hanno dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta (vedere sezione 5.3). Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza solo dopo opportune considerazioni; non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare Zerit nella prevenzione della trasmissione dell’HIV da madre a figlio. Inoltre, la combinazione di stavudina e didanosina deve essere usata con cautela durante la gravidanza ed è raccomandata solo se il potenziale beneficio supera chiaramente il potenziale rischio.
Allattamento
Si raccomanda che donne infette dall’HIV non allattino al seno in alcun caso al fine di evitare la trasmissione del virus.
I dati disponibili sull’escrezione di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno prima di assumere Zerit.
Fertilità
Non è stata rilevata evidenza di infertilità nei ratti ad elevati livelli di esposizione (fino a 216 volte quella osservata alla dose clinica raccomandata).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La stavudina può causare capogiri e/o sonnolenza. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso avvertissero tali sintomi devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o azionare macchinari.
a. Sommario del profilo di sicurezza
La terapia con stavudina è associata a numerose reazioni avverse gravi, come acidosi lattica, lipoatrofia e polineuropatia, alla cui base è presente un potenziale meccanismo di tossicità mitocondriale. Dati questi rischi potenziali, per ogni paziente deve essere fatta una valutazione beneficio-rischio e deve essere attentamente considerato un antiretrovirale alternativo (vedere paragrafo 4.4 e sotto).
In meno dell’1% dei pazienti che assumono stavudina in combinazione con altri antiretrovirali sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Raramente è stata riportata debolezza motoria in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione contenente Zerit. Molti di questi casi si sono verificati nell’ambito di iperlattatemia sintomatica o di sindrome dell’acidosi lattica (vedere sezione 4.4). L’evoluzione della debolezza motoria può simulare la sintomatologia clinica della sindrome di Guillain-Barré (inclusa l’insufficienza respiratoria). I sintomi possono persistere o peggiorare dopo l’interruzione della terapia.
Con l’uso di stavudina e altri analoghi nucleosidici è stata riportata epatite o insufficienza epatica, che in alcuni casi è risultata fatale (vedere sezione 4.4).
Nei pazienti trattati con stavudina in combinazione con altri antiretrovirali è stata comunemente riportata lipoatrofia (vedere paragrafo 4.4).
Neuropatia periferica è stata osservata negli studi clinici di combinazione con Zerit e lamivudina più efavirenz; la frequenza dei sintomi neurologici periferici è stata del 19% (6% da moderata a grave) con una frequenza di interruzione del 2% dovuta a neuropatia. I pazienti generalmente hanno mostrato la risoluzione dei sintomi dopo la riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia.
È stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici in monoterapia (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con Zerit in studi di terapia combinata.
b. Sommario tabellare delle rezioni avverse
Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di moderata o maggiore entità, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in 467 pazienti trattati con Zerit in combinazione con lamivudina e efavirenz in due studi clinici randomizzati ed in uno studio di follow-up a lungo termine (follow-up: mediana di 56 settimane con un range fino a 119 settimane). Inoltre sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a trattamento antiretrovirale contenente stavudina. La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
raro: anemia*;
molto raro: trombocitopenia*, neutropenia*.
Patologie endocrine:
non comune: ginecomastia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
comune: lipoatrofia**, lipodistrofia**, iperlattatemia asintomatica;
non comune: acidosi lattica (in alcuni casi con debolezza motoria), anoressia;
raro: iperglicemia*;
molto raro: diabete mellito*.
Disturbi psichiatrici:
comune: depressione;
non comune: ansia, labilità emozionale.
Patologie del sistema nervoso:
comune: sintomi neurologici periferici, inclusa neuropatia periferica, parestesie e neurite periferica, vertigini, alterazioni dell’attività onirica, cefalea, insonnia, disturbi del pensiero, sonnolenza;
molto raro: debolezza motoria* (più spesso riportata in caso di iperlattatemia sintomatica o della sindrome da acidosi lattica).
Patologie gastrointestinali:
comune: diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia;
non comune: pancreatite, vomito.
Patologie epatobiliari:
non comune: epatite o ittero;
raro: steatosi epatica*;
molto raro: insufficienza epatica*.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
comune: rash, prurito;
non comune: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
non comune: artralgia, mialgia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
comune: stanchezza;
non comune: astenia.
* Reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione in associazione a trattamenti antiretrovirali contenenti stavudina
** Vedere sezione c. Descrizione di reazioni avverse selezionate per maggiori dettagli.
c. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4).
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari). In studi clinici randomizzati e controllati su pazienti mai sottoposti a trattamento, si è sviluppata lipoatrofia clinica in una maggiore proporzione di pazienti trattati con stavudina in confronto ad altri NRTI (tenofovir o abacavir). In uno studio, dopo 2 anni di trattamento, circa il 40% dei pazienti trattati con stavudina ha perso più del 20% del grasso degli arti e dopo 3 anni la quantità del grasso degli arti era ridotta a circa la metà della quantità normale (4,5 kg rispetto a circa 8 kg). Nel tempo l’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono cumulative; col passare del tempo la lipoatrofia può colpire la maggior parte dei pazienti e spesso non è reversibile con l’interruzione della terapia con stavudina (vedere paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattemia (molto rare; vedere sezione 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere sezione 4.4).
Alterazioni dei test di laboratorio
Le alterazioni dei test di laboratorio riportate in questi due studi ed in uno studio in corso di follow-up hanno incluso rialzi delle ALT (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, delle AST (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, della lipasi (≥ 2,1 volte i limiti superiori della norma) nel 3% dei pazienti nel gruppo di trattamento Zerit. Nel 5% dei pazienti in trattamento con Zerit è stata riportata neutropenia (< 750 cell/mm³), nel 2% è stata riportata trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm³) e in < 1% bassi livelli di emoglobina (< 8 g/dl).
La macrocitosi in questi studi non è stata valutata, ma è stata trovata associata a Zerit in un precedente studio clinico (MCV > 112 fl nel 30% dei pazienti trattati con Zerit).
d. Popolazione pediatrica
Adolescenti, bambini e prima infanzia: le reazioni avverse e le anormalità gravi di laboratorio segnalate come occorse in pazienti pediatrici in un range di età dalla nascita all’adolescenza che hanno ricevuto stavudina negli studi clinici sono stati generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque, una neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
Questi studi includono l’ACTG 240, dove 105 pazienti pediatrici da 3 mesi a 6 anni di età hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die per una mediana di 6,4 mesi; uno studio clinico controllato dove 185 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die o da solo o in combinazione con didanosina dalla nascita fino a 6 settimane di vita; e uno studio clinico dove 8 neonati hanno ricevuto Zerit 2mg/kg/die in combinazione con didanosina e nelfinavir dalla nascita fino a 4 settimane di età.
Nello studio AI455-094, (vedere anche sezione 4.6), il periodo di follow-up sulla sicurezza è stato ristretto a soli sei mesi, il che potrebbe essere insufficiente ai fini della valutazione dei dati a lungo termine sugli eventi avversi neurologici e sulla tossicità mitocondriale. Anormalità di laboratorio rilevanti di grado 3-4 riscontrate nei 91 bambini trattati con stavudina sono state: abbassamento dei neutrofili (7%), dell’emoglobina (1%), aumento della ALT (1%) e nessuna anormalità della lipasi.
Non sono stati raccolti dati sul livello dell’acido lattico sierico. Non sono state notate differenze nella frequenza di reazioni avverse tra i due gruppi di trattamento. Tuttavia, si è rilevato un aumento della mortalità dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi di trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di nascite di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina.
Disfunzione mitocondriale: la revisione dei dati di sicurezza postmarketing mostra che reazioni avverse indicative di disfunzione mitocondriale sono state riportate nei neonati e nei bambini esposti ad uno o più analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.4). Lo stato di HIV per i neonati ed i bambini di età uguale o inferiore a tre mesi è stato negativo, mentre per bambini più grandi tendeva ad essere positivo. Il profilo degli eventi avversi per i neonati ed i bambini di età uguale o inferiore a tre mesi ha mostrato aumenti nei livelli dell’acido lattico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento delle transaminasi epatiche e dei lipidi, inclusa l’ipertrigliceridemia. Il numero di segnalazioni nei bambini più grandi è stato troppo esiguo per identificare un modello.
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Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa. Codice ATC: J05AF04.
Meccanismo d’azione: la stavudina, un analogo timidinico, è fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell’HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l’interruzione della catena del DNA per la mancanza di un gruppo 3’-ossidrile necessario all’allungamento della catena. Anche la DNA polimerasi γ cellulare è sensibile all’inibizione da parte della stavudina trifosfato, mentre le polimerasi α e β sono inibite rispettivamente a concentrazioni 4.000 e 40 volte superiori a quelle necessarie per l’inibizione della trascrittasi inversa dell’HIV.
Resistenza: il trattamento con stavudina può selezionare e/o mantenere mutazioni dell’analogo timidinico (TAMs) associate alla resistenza con zidovudina. La diminuzione della suscettibilità in vitro è impercettibile richiedendo due o più TAMs (generalmente M41L e T215Y) prima che la suscettibilità della stavudina diminuisca (> 1,5 volte).
Queste TAMs sono rilevate ad una frequenza simile con stavudina e zidovudina nel trattamento virologico.
La rilevanza clinica di queste osservazioni suggerisce che la stavudina, generalmente, deve essere evitata in presenza di TAMs, specialmente M41L e T215Y.
L’attività della stavudina è anche influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la Q151 M. Inoltre, K65R è stata riportata in pazienti che ricevevano stavudina/didanosina o stavudina/lamivudina, ma non in pazienti che ricevevano solo stavudina. V75T è selezionata in vitro dalla stavudina e riduce di 2 volte la suscettibilità alla stavudina. Si verifica in circa l’1% dei pazienti che ricevono stavudina.
Efficacia clinica: Zerit è stato studiato in combinazione con altri agenti antiretrovirali, come didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir.
In pazienti non precedentemente trattati
Lo studio AI455-099 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 391 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 272 cell/mm³ (intervallo da 61 a 1.215 cellule/mm³) e una mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico di 4,80 log10 copie/ml (intervallo da 2,6 a 5,9 log10 copie/ml) al basale. I pazienti erano principalmente maschi (70%) e non bianchi (58%) con un’età mediana di 33 anni (intervallo da 18 a 68 anni).
Lo studio AI455-096 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 76 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 261cell/mm³ (intervallo da 63 a 962 cellule/mm³) e una mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico di 4,63 log10 copie/ml (intervallo da 3,0 a 5,9 log10 copie/ml) al basale. I pazienti erano principalmente maschi (76%) e bianchi (66%) con un’età mediana di 34 anni (intervallo da 22 a 67 anni)
I risultati dell’AI455-099 e dell’AI455-096 sono mostrati nella tabella 1. Ambedue gli studi sono stati disegnati per confrontare due formulazioni di Zerit, una delle quali era la formulazione commercializzata alle dosi attualmente autorizzate. Vengono presentati solo i dati relativi alla formulazione commercializzata.
Tabella 1: Risultati di efficacia alla 48 a settimana (Studi AI455-099 e AI455-096)
| | AI455-099 | AI455-096 |
| Zerit + lamivudina + efavirenz | Zerit + lamivudina + efavirenz |
| Parametri | n=391 | n=76 |
| HIV RNA < 400 copie/ml, risposta al trattamento,% |
| Tutti i pazienti | 73 | 66 |
| HIV RNA < 50 copie/ml, risposta al trattamento,% |
| Tutti i pazienti | 55 | 38 |
| HIV RNA Variazione media dal basale, log10 copie/ml |
| Tutti i pazienti | -2,83 (n=321 a) | -2,64 (n=58) |
| Variazione media dal basale dei CD4, cellule/mm³ |
| Tutti i pazienti | 182 (n=314) | 195 (n=55) |
a Numero di pazienti valutabili.
Popolazione pediatrica
L’uso della stavudina negli adolescenti, nei bambini e nella prima infanzia è supportato dai dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici (vedere anche sezioni 4.8 e 5.2).
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Adulti
Assorbimento: la biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg (endovena) e 0,033-4,0 mg/kg (per os). In 8 pazienti trattati con 40 mg due volte al giorno a stomaco vuoto, l’AUC allo steady-state è stato 1284±227 ng·h/ml (18%) (media ± DS [% CV]), la Cmax è stata 536±146 ng/ml (27%), la Cmin è stata 9±8 ng/ml (89%). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’esposizione sistemica è simile mentre Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non è noto.
Distribuzione: allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±21 l. Non è stato possibile individuare la stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
Il legame della stavudina alle proteine sieriche è risultato trascurabile in un intervallo di concentrazione da 0,01 a 11,4 μg/ml. La stavudina si distribuisce egualmente tra globuli rossi e plasma.
Metabolismo: in soggetti sani, dopo una dose orale da 80 mg di 14 C-stavudina, la stavudina immodificata è stata il componente farmaco-correlato maggiore nella radioattività plasmatica totale in circolo. L’AUC (inf) della stavudina era il 61% dell’AUC (inf) della radioattività totale in circolo. I metaboliti includono stavudina ossidata, coniugati glucuronidi della stavudina e il suo metabolita ossidato ed un N-acetilcisteina coniugato del ribosio dopo divisione glicosidica, suggerendo che la timina è anche un metabolita della stavudina.
Eliminazione: in soggetti sani, a seguito di una dose orale da 80 mg di 14C-stavudina, approssimativamente il 95% ed il 3% della radioattività totale è stata ritrovata, ripettivamente, nell’urina e nelle feci. Circa il 70% della dose di stavudina somministrata per via orale è stata escreta immodificata nell’urina. La clearance media renale del composto è circa 272 ml/min, circa il 67% dell’apparente clearance orale, dimostrando che c’è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare.
In pazienti infettati dal virus dell’HIV, la clearance totale della stavudina è di 594±164 ml/min e la clearance renale è di 237±98 ml/min. La clearance totale della stavudina sembra essere maggiore nei pazienti infettati dal virus dell’HIV, mentre la clearance renale è simile tra soggetti sani e pazienti infettati dal virus dell’HIV. Il meccanismo e la significatività clinica di questa differenza non sono noti. Dopo somministrazione endovenosa, il 42% (range: da 13% a 87%) della dose è escreto immodificato nell’urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono rispettivamente 35% (range: da 8% a 72%) e 40% (range:da 12% a 82%). L’emivita media terminale di eliminazione della stavudina è da 1,3 a 2,3 ore dopo dose singola o multipla ed è dose indipendente.
In vitro, la stavudina trifosfato ha un’emivita intracellulare di 3,5 ore in cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l’AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica è risultata simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
Popolazione pediatrica
Adolescenti, bambini e prima infanzia:. l’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra adolescenti, bambini e neonati di età maggiore o uguale a 14 giorni che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e adulti che avevano ricevuto una dose di 1 mg/kg/die. La clearance orale apparente è stata approssimativamente di 14 ml/min/kg per i bambini di età compresa tra 5 settimane e 15 anni, 12 ml/min/kg per i bambini di età compresa tra 14 a 28 giorni e 5 ml/min/kg per i bambini nel giorno della nascita. Da due a tre ore dopo la somministrazione, il rapporto CSF/plasma della stavudina variava dal 16% al 125% (con una media del 59% ±35%).
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Uno studio ex vivo che usa un modello di placenta umana, ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta, con una concentrazione nei tessuti fetali approssimativamente del 50% della concentrazione plasmatica materna.
Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte l’esposizione attesa nell’uomo, il che suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
Contenuto della capsula:
Lattosio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Involucro della capsula:
Gelatina
Ferro ossido colorante (E172)
Silicio diossido
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido (E171)
Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro nero edibile contenente:
Shellac
Glicole propilenico
Acqua depurata
Potassio idrossido
Ferro ossido (E172)
Non pertinente.
2 anni.
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. (blister in alluminio/aclar)
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. (flaconi in HDPE)
Conservare nella confezione originale.
- Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite a prova di bambino (60 capsule rigide per flacone),
o
- blister di aclar/alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per confezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park - Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH - Regno Unito
EU/1/96/009/003
EU/1/96/009/004 - AIC: 032803049
Data della prima autorizzazione: 8 maggio 1996
Data dell’ultimo rinnovo: 8 maggio 2011
04/2011