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ZEVALIN
Ibritumomab tiuxetano* 1,6 mg per ml.
Ciascun flaconcino contiene 3,2 mg di ibritumomab tiuxetano.
* prodotto con tecniche di ingegneria genetica a partire da una linea cellulare di ovario di Criceto Cinese (CHO), coniugato con l’agente chelante MX-DTPA
Zevalin è fornito sotto forma di kit per radiomarcare l’ibritumomab tiuxetano con ittrio-90.
La formulazione finale dopo la radiomarcatura contiene 2,08 mg di ibritumomab tiuxetano in un volume totale di 10 ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione.
Soluzione limpida e incolore.
Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato come terapia di consolidamento dopo l’induzione della remissione in pazienti con linfoma follicolare non pretrattati. Il beneficio di Zevalin dopo rituximab in associazione con la chemioterapia non è stato stabilito.
Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+ ricaduti o refrattari a rituximab.
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Zevalin radiomarcato con [90Y] deve essere manipolato e somministrato solamente da personale qualificato provvisto delle dovute autorizzazioni governative, e abilitato all’uso e alla manipolazione di radionuclidi in un contesto clinico. La sua preparazione, l’uso, il trasferimento, l’immagazzinamento, e lo smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative autorizzazioni da parte delle autorità ufficiali locali di competenza. Le infusioni devono essere eseguite sotto la stretta supervisione di un medico esperto e con pronta disponibilità di misure per la rianimazione (per le precauzioni per i radiofarmaci vedere anche i paragrafi 4.4, 6.6 e 12).
Zevalin deve essere usato dopo un pre-trattamento con rituximab.
Per istruzioni dettagliate sull’uso del rituximab consultare le Informazioni sul Prodotto.
La soluzione preparata per infusione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta della durata di 10 minuti. Non somministrare per bolo endovenoso.
La soluzione di Zevalin radiomarcato con [90Y] deve essere preparata secondo il paragrafo 12. Per le istruzioni sullo smaltimento, vedere il paragrafo 6.6.
Prima della somministrazione è necessario controllare la percentuale di radioincorporazione di Zevalin radiomarcato con [90Y], secondo le modalità descritte nel paragrafo 12.
La preparazione non deve essere somministrata se la purezza radiochimica media è inferiore al 95%.
La dose di radiazioni raccomandata per i pazienti trattati con Zevalin in monoterapia è:
• pazienti che presentano 150.000 o più piastrine per mm³: 15 MBq di Zevalin radiomarcato con [90Y], per kg di peso corporeo fino ad un massimo di 1200 MBq.
• pazienti che presentano meno di 150.000 ma più di 100.000 piastrine per mm³: 11 MBq di Zevalin radiomarcato con [90Y], per kg di peso corporeo fino ad un massimo di 1200 MBq.
La dose di radiazioni raccomandata per i pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo l’induzione della remissione è:
• pazienti con 150.000 piastrine per mm³ e più: 15 MBq di Zevalin radiomarcato con [90Y] per kg di peso corporeo, fino a un massimo di 1.200 MBq.
I pazienti con meno di 150.000 piastrine per mm³ non devono essere sottoposti a terapia di consolidamento con Zevalin.
Zevalin radiomarcato con [90Y] può essere infuso direttamente interrompendo il flusso dalla sacca per infusione e.v. e infondendo direttamente nell’accesso venoso. Un filtro di 0,2 o 0,22 micron a basso legame proteico deve essere inserito tra il paziente e l’area di infusione. Lavare il catetere con almeno 10 ml di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) dopo l’infusione di Zevalin radiomarcato con [90Y].
Il trattamento consiste in due somministrazioni endovenose di rituximab e di una somministrazione endovenosa di Zevalin radiomarcato con [90Y] nel seguente ordine:
1° giorno: una infusione endovenosa di rituximab.
Schema di dosaggio di rituximab: infusione di 250 mg/m² di rituximab.
7°, 8° o 9° giorno: una infusione endovenosa di rituximab poco prima della somministrazione di Zevalin radiomarcato con [90Y].
Schema di dosaggio di rituximab: infusione di 250 mg/m² di rituximab.
Infusione di Zevalin radiomarcato con [90Y]
Infusione e.v. di 10 minuti di Zevalin radiomarcato con [90Y] fino ad una dose massima di 1200 MBq. Se la media della purezza radiochimica dovesse risultare inferiore al 95%, il farmaco non deve essere somministrato.
Ritrattamento
Non sono disponibili dati sul ritrattamento dei pazienti con Zevalin radiomarcato con [90Y].
Bambini
Non c’è esperienza sull’uso di Zevalin radiomarcato con [90Y] nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.
• Ipersensibilità verso l’ibritumomab tiuxetano, l’ittrio cloruro, il rituximab, altre proteine murine o verso uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
• Durante la gravidanza e l’allattamento.
Poiché il regime terapeutico di Zevalin include l’uso di rituximab, vedere anche le informazioni di questo farmaco.
I prodotti radiofarmaceutici devono essere manipolati e somministrati solamente da personale qualificato provvisto delle dovute autorizzazioni governative e abilitato all’uso e alla manipolazione di radionuclidi. Questo radiofarmaco deve essere ricevuto, usato e somministrato soltanto da persone autorizzate in locali idonei. La ricezione, l’immagazzinamento, l’uso, il trasferimento e lo smaltimento sono soggetti alle disposizioni e/o alle relative autorizzazioni da parte delle autorità locali ufficiali preposte. I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia la sicurezza relativa alle radiazioni, sia i requisiti di qualità dei farmaci. È necessario adottare appropriate misure che garantiscano l’asetticità, in conformità con le Norme di Buona Fabbricazione per i prodotti farmaceutici.
Nella maggior parte dei pazienti la somministrazione di Zevalin causa grave e prolungata citopenia, normalmente reversibile.
In uno studio clinico in cui Zevalin è stato somministrato come consolidamento dopo una precedente chemioterapia di prima linea, è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia e trombocitopenia gravi e prolungate in pazienti che avevano ricevuto Zevalin entro 4 mesi da una chemioterapia combinata di fludarabina con mitoxantrone e/o ciclofosfamide, rispetto a pazienti sottoposti ad altra chemioterapia. Il rischio di tossicità ematologica può pertanto essere superiore qualora Zevalin venga somministrato poco tempo (<4 mesi) dopo il regime terapeutico contenente fludarabina.
Zevalin radiomarcato con [90Y] non deve essere somministrato ai pazienti che siano a rischio di sviluppare tossicità ematologiche pericolose per la loro vita. I pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento devono essersi ripresi dalla chemioterapia di induzione e presentare una conta neutrofila >1.500/mm³ e una conta piastrinica >150.000/mm³ prima della somministrazione di Zevalin.
Zevalin non deve essere somministrato nei casi di seguito riportati poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in queste categorie di pazienti:
• pazienti nei quali più del 25% del midollo osseo sia infiltrato dalle cellule del linfoma,
• pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia con irradiazione su oltre il 25% del midollo osseo attivo,
• pazienti trattati con Zevalin in monoterapia che presentano conte piastriniche <100.000/mm³ e pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo l’induzione della remissione con conta piastrinica <150.000/mm³
• pazienti con conta di neutrofili <1.500/mm³,
• pazienti sottoposti precedentemente a trapianto di midollo osseo o infusione di cellule staminali,
• bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni.
I pazienti non devono ricevere una terapia con fattori della crescita, come G-CSF, nelle 2 settimane precedenti il trattamento con Zevalin e nelle 2 settimane seguenti il completamento del regime terapeutico, per via della potenziale sensibilità alle radiazioni delle cellule mieloidi in rapida proliferazione.
Particolare cautela è raccomandata per il rischio di deplezione midollare.
I pazienti che hanno ricevuto anticorpi murini prima del trattamento con Zevalin devono essere valutati per la possibile presenza di anticorpi umani antimurini (HAMA). I pazienti che abbiano sviluppato tali anticorpi possono presentare reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con Zevalin o con altre proteine di origine murina.
Durante o in seguito all’infusione di rituximab possono verificarsi gravi reazioni alla somministrazione, che possono essere associate a dolore toracico, shock cardiogenico, infarto del miocardio, edema polmonare, fibrillazione ventricolare, apnea, broncospasmo, dispnea, ipossia, edema angioneurotico, vampate di calore, ipotensione, ARDS ed infiltrazione polmonare. Reazioni associate all’infusione dovute a Zevalin sono meno comuni e meno severe.
Reazioni anafilattiche e di ipersensibilità di altro tipo in seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti. Nell’eventualità di una reazione allergica durante la somministrazione di rituximab e Zevalin radiomarcato, devono essere prontamente disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, quali adrenalina, antistaminici e corticosteroidi.
Dopo il trattamento con Zevalin, i pazienti devono essere testati per gli anticorpi umani antimurini (HAMA) prima di qualsiasi ulteriore trattamento con proteine di origine murina.
Raramente sono state segnalate severe reazioni a carico delle mucose e della cute, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson ad esito fatale, associate al regime terapeutico con Zevalin, che comprende sia rituximab che Zevalin radiomarcato. La comparsa delle reazioni variava da giorni a mesi. I pazienti che mostrano una reazione mucocutanea non devono ricevere nessun ulteriore componente della terapia a base di Zavalin.
Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali circa gli effetti sulla fertilità e la funzione riproduttiva. Per la natura del composto, le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zevalin e per i 12 mesi successivi.
Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con alcun vaccino, in particolare quelli virali vivi, dopo la terapia con Zevalin. Non è stata studiata nemmeno la capacità di generare una risposta immunitaria umorale primaria o secondaria verso alcun vaccino.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con linfoma del SNC, in quanto tali pazienti non sono stati inclusi negli studi clinici. Durante l’iniezione di Zevalin è necessario uno stretto monitoraggio riguardo ad un eventuale stravaso, al fine di evitare danni tissutali da radiazioni. In presenza di segni o sintomi di stravaso, interrompere immediatamente l’infusione e continuare in un’altra vena.
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Non ci sono interazioni conosciute con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi di interazione.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con ibritumomab tiuxetano. Poiché è noto che le IgG passano la barriera placentare, e a causa dell’uso concomitante di radiazioni, Zevalin non deve essere somministrato durante la gravidanza. Prima dell’inizio del trattamento nelle donne, è necessario escludere una gravidanza. Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con Zevalin e per i 12 mesi successivi. Quando si rende necessario somministrare Zevalin a donne in età fertile, è necessario informarsi preventivamente circa un’eventuale gravidanza. Qualsiasi donna che abbia saltato una mestruazione deve essere considerata come gravida fino a prova contraria e quindi è necessario prendere in considerazione terapie alternative che non comprendano radiazioni ionizzanti.
Non è noto se l’ibritumomab tiuxetano è escreto nel latte materno umano. Poiché le IgG umane vengono escrete con il latte e poiché non è noto il potenziale di assorbimento e di immunosoppressione nel neonato, le donne devono interrompere l’allattamento.
Zevalin potrebbe influire sulla capacità di guidare e usare macchinari poiché le vertigini rappresentano un effetto indesiderato comune.
La dose di radiazioni derivante dall’esposizione terapeutica può provocare tumori secondari e lo sviluppo di difetti ereditari. Quindi è necessario assicurarsi che i rischi provocati dalle radiazioni siano inferiori a quelli della stessa malattia.
È possibile che la maggior parte dei pazienti presenti reazioni avverse.
La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito (molto comuni ≥ 1/10, comuni da ≥1/100 a <1/10, non comuni da ≥1/1000 a <1/100, rare: da ≥1/10000 a <1/1000; molto rare: <1/10000) si basa su dati ottenuti dagli studi clinici. Le reazioni avverse derivanti dall’esperienza post-marketing sono descritte separatamente. Le reazioni avverse sono quelle almeno possibilmente legate al regime terapeutico con Zevalin, che comprende sia rituximab che Zevalin radiomarcato.
Reazioni anafilattiche e di ipersensibilità
Sono state segnalate reazioni anafilattiche e di ipersensibilità di altro tipo in seguito alla somministrazione endovenosa di proteine in meno dell’1% dei pazienti. Tuttavia, devono essere prontamente disponibili medicinali, quali adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, nell’eventualità di una reazione allergica durante la somministrazione di Zevalin.
Reazioni avverse a carico del sangue
La tossicità ematologica è stata osservata molto comunemente negli studi clinici, e rappresenta il fattore dose-limitante. Il tempo mediano per raggiungere il nadir delle piastrine e dei granulociti è risultato di circa 60 giorni dopo l’inizio del trattamento. In studi clinici con l’indicazione del NHL recidivo e refrattario, è stata riportata trombocitopenia di grado 3 o 4 con tempi mediani di recupero di 13 e 21 giorni, e di neutropenia di grado 3 o 4 con tempi mediani di recupero di 8 e 14 giorni. In seguito alla terapia di consolidamento con Zevalin dopo l’induzione della remissione di prima linea, i tempi mediani di recupero sono stati di 20 giorni e 35 giorni per la trombocitopenia di grado 3 o 4 e di 20 giorni e 28 giorni per la neutropenia di grado 3 o 4.
Infezioni
Durante le prime 13 settimane dopo l’inizio del trattamento, i pazienti hanno sviluppato molto spesso infezioni. Comunemente sono state riportate infezioni di grado 3 e 4. Le infezioni si sono verificate generalmente durante il follow-up: quelle di grado 3 erano comuni mentre quelle di grado 4 erano non comuni.
Tumori secondari
Mielodisplasia/leucemia mieloide acuta (LMA) sono state riscontrate in 5 dei 211 pazienti trattati con Zevalin. Poiché tutti i pazienti erano stati pretrattati con agenti alchilanti (e il rischio di sviluppare mielodisplasia o leucemia dopo terapia con agenti alchilanti è ben noto), i dati disponibili ad oggi non sono sufficienti ad indicare se Zevalin contribuisca all’aumento del rischio di sviluppare mielodisplasia.
Incidenza delle reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi
La tabella che segue riporta le reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi:
Complessivamente, le infezioni, indipendentemente dall’eziologia, sono state un evento molto comune ma sono riportate nella tabella in base al termine specifico.
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto comuni (≥1/10) | Comuni (da ≥1/100 a <1/10) | Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100) | Rare (da ≥1/10.000 a <1/1.000) |
| Infezioni ed infestazioni | | Infezioni*, sepsi*, polmonite*, infezioni delle vie urinarie, moniliasi orale | | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | Dolore tumorale, sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta* | | Meningioma |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia* | Neutropenia febbrile, pancitopenia, linfocitopenia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Reazione di ipersensibilità | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia | | |
| Disturbi psichiatrici | | Ansia, insonnia | | |
| Patologie del sistema nervoso | | Capogiro, cefalea | | |
| Patologie cardiache | | | Tachicardia | |
| Patologie vascolari | | Emorragia con trombocitopenia* | | Emorragia intracranica con trombocitopenia* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Tosse, rinite | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, irritazione alla gola, costipazione | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rash, prurito | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico,del tessuto connettivo e osseo | | Artralgia, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, piressia, rigidità | Dolore, sintomi simil-influenzali, malessere, edema periferico, aumentata sudorazione | | |
| * È stato osservato un esito fatale in trial clinici o nell’esperienza post-marketing |
L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione, nonché il suo sinonimo e le condizioni correlate. La definizione delle reazioni avverse è basata sulla versione 9.1 di MedDRA.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
La progressione della malattia rappresenta la naturale evoluzione della malattia sottostante.
Nello studio condotto con 204 pazienti trattati con Zevalin come terapia di consolidamento dopo l’induzione della remissione di prima linea, le infezioni sono state osservate con una frequenza maggiore di quanto riportato nella tabella precedente (molto comune).
Inoltre, in questo studio sono state osservate le seguenti reazioni avverse da farmaci:
• Classificazione MedDRA - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (molto comune)
• Classificazione MedDRA - Patologie vascolari: petecchie (molto comune), ipertensione (comune), ipotensione (comune)
• Classificazione MedDRA - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: amenorrea (comune)
Esperienza post-marketing
Classificazione MedDRA - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Dopo la commercializzazione raramente sono state segnalate reazioni a carico delle mucose e della cute, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson ad esito fatale
Classificazione MedDRA - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sono stati segnalati casi isolati di stravaso con conseguenti reazioni nella sede di infusione, come dermatite, desquamazione e ulcerazione.
Segnalazioni isolate mostrano che le radiazioni associate a Zevalin possono causare danni ai tessuti circostanti i linfomi e complicazioni dovute all’aumento di volume dei linfomi.
Poiché il regime terapeutico di Zevalin include l’uso di rituximab, vedere anche le informazioni di questo farmaco.
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Nel corso degli studi clinici si è osservato sovradosaggio con l’impiego di Zevalin radiomarcato con [90Y] pari a 19,2 MBq/kg. È stata osservata la prevista tossicità ematologica, anche di grado 3 o 4. Tuttavia, i pazienti guariscono da questi sintomi ed il sovradosaggio non risulta associato ad esiti seri o fatali.
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio con Zevalin radiomarcato con [90Y]. Il trattamento consiste nella sospensione di Zevalin ed in una terapia di supporto, che può includere i fattori di crescita. Se disponibili è opportuno somministrare le cellule staminali autologhe come trattamento di supporto per contrastare la tossicità ematologica.
In caso di somministrazione accidentale del radioisotopo precursore puro ittrio-90, consultare le informazioni sul prodotto ittrio-90.
Categoria farmacoterapeutica: vari radiofarmaceutici terapeutici
Codice ATC: V10XX02
L’ibritumomab tiuxetano è un anticorpo monoclonale IgG1 kappa ricombinante murino specifico per l’antigene CD20 delle cellule B. L’ibritumomab tiuxetano si lega all’antigene CD20 che si trova sulla superficie dei linfociti B maligni e normali. Durante la maturazione delle cellule B, il CD20 si esprime per la prima volta nello stadio intermedio di sviluppo del linfoblasto B (cellula pre-B), e si perde durante lo stadio finale della maturazione a plasmacellule. Esso non viene liberato dalla superficie della cellula e non internalizza dopo legame con l’anticorpo. L’anticorpo coniugato possiede un’apparente costante di affinità per l’antigene CD20 corrispondente a circa 17 nM. Il tipo di legame è molto specifico senza alcuna reattività crociata con altri leucociti o con altri tipi di tessuto umano.
Zevalin radiomarcato con [90Y] si lega in modo specifico alle cellule B, incluse le cellule maligne che esprimono il CD20. L’isotopo ittrio-90 è un puro β- emittente con una penetrazione media della radiazione nei tessuti di circa 5 mm. Da questo deriva la sua capacità di distruggere sia le cellule bersaglio sia quelle vicine.
Il pre-trattamento con rituximab è necessario per eliminare le cellule B circolanti, consentendo così a Zevalin di portare in modo più specifico la radiazione a livello del linfoma. Il rituximab è somministrato ad una dose inferiore rispetto a quella approvata per il suo uso in monoterapia.
Il trattamento con Zevalin radiomarcato con [90Y] provoca anche la deplezione delle cellule B CD20+ normali. Studi di farmacodinamica hanno dimostrato che si tratta di un effetto temporaneo; il recupero delle cellule B normali iniziava entro 6 mesi e la mediana delle conte delle cellule B ritornava in un intervallo di normalità entro 9 mesi dal trattamento.
La sicurezza e l’efficacia terapeutica del trattamento con Zevalin è stata valutata nell’ambito di 2 studi clinici multicentrici su un totale di 197 pazienti arruolati. Il trattamento con Zevalin consiste di un ciclo singolo somministrato in 2 giorni di terapia (vedere paragrafo 4.2). È stata inoltre valutata l’efficacia e la tossicità del trattamento utilizzando una dose ridotta di Zevalin radiomarcato con [90Y] nell’ambito di un terzo studio clinico nel quale sono stati arruolati un totale di 30 pazienti con moderata trombocitopenia (conte piastriniche comprese tra 100.000 e 149.000/mm³).
Il primo studio consisteva in un solo braccio ed è stato condotto su 54 pazienti affetti da linfoma follicolare, refrattari o recidivati dopo rituximab. Sono stati considerati come refrattari i pazienti che non avevano raggiunto una risposta completa o parziale dopo preventivo trattamento con rituximab, o quelli per i quali il tempo di progressione di malattia (TTP) era risultato inferiore a sei mesi. L’obiettivo primario di efficacia dello studio era la percentuale di risposta globale (ORR) valutata secondo i criteri dell’International Workshop Response Criteria (IWRC). Gli obiettivi secondari di efficacia includevano invece il tempo alla progressione di malattia (TTP) e la durata della risposta (DR). In un secondo tipo di analisi, che prevedeva il confronto della risposta obiettiva dopo Zevalin rispetto alla precedente terapia con rituximab, la mediana della durata della risposta dopo il trattamento con Zevalin, è risultata di 6 mesi vs 4 mesi per il rituximab. La tabella 1 riassume i dati di efficacia di questo studio.
Il secondo studio era multicentrico, controllato e randomizzato e prevedeva il confronto tra la terapia con Zevalin e quella con rituximab. Lo studio è stato condotto su 143 pazienti ricaduti o refrattari affetti da linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B di basso grado, follicolare o trasformato: 73 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Zevalin, mentre gli altri 70 pazienti hanno ricevuto 4 infusioni endovenose settimanali di 375 mg/m² di rituximab. L’obiettivo primario di efficacia di questo studio era la valutazione della percentuale di risposta globale (ORR) secondo i criteri dell’IWRC (vedere tabella 1): l’indice di risposta globale è risultato significativamente più alto nei pazienti trattati con Zevalin (80% vs 56%, p= 0,002); gli obiettivi secondari dello studio, durata della risposta e tempo alla progressione, non sono risultati significativamente differenti nei due bracci di trattamento.
Tabella 1. Riassunto dei dati di efficacia¹
| | Studio 1 | Studio 2 |
| | Terapia con Zevalin (n=54) | Terapia con Zevalin (n=73) | Rituximab (n=70) |
| % di risposta globale | 74 | 80 | 56 |
| % di risposta completa | 15 | 30 | 16 |
| % di risposta indeterminata² (CRu) | 0 | 4 | 4 |
| mediana della durata della risposta3,4 (Mesi) [intervallo5] | 6,4 [0,5-24,9+] | 13,9 [1,0-30,1+] | 11,8 [1,2-24,5] |
| mediana del tempo alla progressione di malattia3,6 (Mesi) [intervallo5] | 6,8 [1,1-25,9+] | 11,2 [0,8-31,5+] | 10,1 [0,7-26,1] |
¹ IWRC: criteri di risposta secondo l’International Workshop Response Criteria.
² CRu: risposta completa indeterminata.
³ Valutata nell’ambito del periodo di osservazione.
4 Durata della risposta: intervallo dall’insorgenza della risposta alla progressione di malattia.
5 “+” indica la permanenza dello stato di remissione.
6 Tempo alla progressione: intervallo dalla prima infusione alla progressione di malattia.
Il terzo studio era a singolo braccio ed è stato condotto su 30 pazienti ricaduti o refrattari, affetti da linfoma non-Hodgkin, di basso grado, follicolare o trasformato con moderata trombocitopenia (conta piastrinica compresa tra 100.000-149.000/mm³). Erano stati comunque esclusi da questo studio i pazienti con infiltrazione midollare del linfoma ≥ 25% e/o con ridotta riserva midollare. Sono stati considerati come “pazienti con ridotta riserva midollare” quelli con le seguenti caratteristiche: una precedente terapia mieloablativa seguita da infusione di cellule staminali; una precedente radioterapia su oltre il 25% del midollo osseo attivo; pazienti con conta piastrinica < 100.000/mm³, o con un numero di neutrofili < 1.500/mm³. In questo studio, è stato utilizzato uno schema posologico modificato, cioè una dose di Zevalin radiomarcato con [90Y] con attività più bassa per peso corporeo (11 MBq/kg). Sono state osservate risposte cliniche obiettive durature (67% ORR; intervallo di confidenza 95%: 48-85%), una mediana della durata della risposta pari a 11,8 mesi (intervallo 4-17 mesi), e una maggiore incidenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.8) rispetto ai primi due studi citati.
Nel quarto studio sono state analizzate l’efficacia e la sicurezza di Zevalin come terapia di consolidamento in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato sensibile alla chemioterapia di prima linea. I principali criteri di inclusione sono stati: linfoma follicolare CD20-positivo di grado 1 o 2; stadio III o IV alla diagnosi; conta normale di cellule periferiche del sangue; infiltrazione del midollo osseo <25%; età ≥18 anni; risposta completa (CR/Cru) o risposta parziale (PR) dopo la chemioterapia di prima linea, accertata tramite esame obiettivo, TAC e biopsia del midollo osseo. Dopo il completamento della terapia di induzione, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Zevalin (250 mg/m² dirituximab il giorno -7 e il giorno 0, seguito il giorno 0 da Zevalin 15 MBq per chilo di peso corporeo; dose massima 1200 MBq; [n=208]) oppure nessun trattamento successivo (controllo; n=206). Le terapie di induzione hanno compreso CVP n=106, CHOP (-like) n=188, associazioni con fludarabina n=22, clorambucile n=39 e associazioni rituximab-chemioterapia n=59. Con un follow-up mediano di 2,9 anni, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è aumentata da 13,5 mesi (controllo) a 37 mesi (Zevalin; p<0,0001; HR 0,465). Per sottogruppi di pazienti in PR o CR dopo l’induzione, la PFS mediana è stata, rispettivamente, di 6,3 vs. 29,7 mesi (p<0,0001; HR 0,304) e 29,9 vs. 54,6 mesi (p=0,015; HR 0,613). Dopo consolidamento con Zevalin, nel 77% dei pazienti in PR dopo la terapia di induzione è stata osservata la conversione in CR. Nei pazienti la cui risposta sia passata, dopo il trattamento con Zevalin, da PR a CR, è stato osservato un tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione significativamente prolungato (986 giorni) in confronto ai pazienti rimasti in PR (tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione di 460 giorni, p=0,0004). In totale, l’87% dei pazienti è stato in CR(u); il 76% in CR e l’11% in CRu.
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In pazienti sottoposti a infusioni di 250 mg/m² di rituximab seguite da infusioni di 15 MBq/kg di Zevalin radiomarcato con [90Y], la mediana della emivita serica di Zevalin radiomarcato con [90Y] è risultata pari a 28 h.
Dal momento che l’ittrio-90 forma un complesso stabile con l’ibritumomab tiuxetano, la biodistribuzione del radiomarcato è comparabile a quella dell’anticorpo. L’irradiazione dovuta alle particelle beta emesse dall’ittrio-90 penetra di 5 mm il tessuto intorno al radioisotopo.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole e ripetute.
Le stime della dose di radiazioni assorbita nell’uomo, derivate da studi di biodistribuzione condotti in topi con ibritumomab tiuxetano radiomarcato con [90Y] o [111In] predicono una radiazione accettabile sui tessuti umani normali con livelli limitati di irradiazione allo scheletro e al midollo osseo. Il chelante tiuxetano legato all’anticorpo forma un complesso stabile con i radioisotopi ittrio-90 e indio-111 ed è prevista soltanto una degradazione trascurabile dovuta alla radiolisi.
Gli studi di tossicità con dosi singole e ripetute del composto non radioattivo eseguiti in scimmie cynomolgus non hanno indicato alcun altro rischio oltre alla prevista deplezione delle cellule B derivante dall’uso dell’ibritumomab tiuxetano da solo o in combinazione con rituximab.
Non sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutagenico e carcinogenico di Zevalin. A causa dell’esposizione a radiazioni ionizzanti dovute dalla radiomarcatura del prodotto, il rischio di effetti mutagenici e carcinogenici deve essere tenuto in considerazione.
Flaconcino di ibritumomab tiuxetano:
• Sodio cloruro
• Acqua per preparazioni iniettabili
Flaconcino di sodio acetato:
• Sodio acetato
• Acqua per preparazioni iniettabili
Flaconcino di soluzione tampone:
• Soluzione di albumina umana
• Sodio cloruro
• Sodio fosfato dibasico dodecaidrato
• Sodio idrossido
• Potassio fosfato monobasico
• Potassio cloruro
• Acido pentetico
• Acido cloridrico diluito
• Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 12.
Non sono state osservate incompatibilità tra Zevalin e i sistemi per infusione.
4 anni.
Si raccomanda l’uso immediato dopo la radiomarcatura. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica del radiomarcato per 8 ore a 2-8°C e al riparo dalla luce.
Conservare in frigorifero (2°C-8C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale radiomarcato, vedere paragrafo 6.3.
La conservazione deve essere realizzata in accordo alla normativa locale vigente per le sostanze radioattive.
2 ml di soluzione di ibritumomab tiuxetano in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
2 ml di soluzione di sodio acetato in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
10 ml di soluzione tampone in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
un flaconcino vuoto per reazione da 10 ml (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
Confezione da 1 kit.
Preparazione
È necessario adottare, in condizioni di sterilità, le opportune precauzioni per la manipolazione di materiale radioattivo.
Durante la preparazione e la determinazione della purezza radiochimica di Zevalin radiomarcato con [90Y] devono essere indossati guanti impermeabili. Per le istruzioni sulla preparazione, vedere il paragrafo 12.
Protezione dalle radiazioni
Poiché la somministrazione di radiofarmaci presenta dei rischi per altre persone derivanti dalla radiazione esterna o dalla contaminazione provocata da versamenti accidentali di urina, vomito etc., è necessario adottare tutte le misure previste dalle disposizioni nazionali vigenti per la protezione dalle radiazioni.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il materiale contaminato deve essere smaltito come residuo radioattivo in accordo alle normative vigenti.
Bayer Schering Pharma AG
13342 Berlino
Germania
EU/1/03/264/001 - AIC n. 036311013/E
Data della prima autorizzazione: 16 gennaio 2004
Maggio 2008