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Ziagen 300 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir (come solfato).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Le compresse divisibili sono gialle, biconvesse, a forma di capsula e recano
l'incisione GX 623 su entrambi i lati.
Ziagen è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il
trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).
La dimostrazione dell'utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di
studi effettuati con un regime posologico due volte al giorno, in pazienti
adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di combinazione (vedere
paragrafo 5.1).
Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno
screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da
HIV, a prescindere dalla razza. Abacavir non deve essere somministrato a quei
pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele HLA-B*5701, a meno che nessuna
altra opzione terapeutica sia disponibile per questi pazienti, sulla base della
storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafi 4.4. e 4.8).
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Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento
dell'infezione da HIV.
Ziagen può essere assunto con o senza cibo.
Ziagen è disponibile anche in soluzione orale per l'uso nei bambini di età
superiore ai tre mesi e con un peso corporeo inferiore ai 14 kg e nei pazienti
per i quali non sono adatte le compresse.
Adulti ed adolescenti (dai 12 anni di età): la dose raccomandata di Ziagen è
di 600 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 300 mg (una
compressa) due volte al giorno che come 600 mg (due compresse) una volta al
giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
I pazienti che intendono passare alla somministrazione una volta al giorno
devono assumere 300 mg due volte al giorno e passare a 600 mg una volta al
giorno la mattina seguente. Qualora si preferisca un'unica somministrazione alla
sera, devono essere assunti 300 mg di Ziagen solo alla prima mattina seguiti da
600 mg alla sera. Se si intende ritornare alle due somministrazioni giornaliere,
i pazienti devono completare il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere
300 mg due volte al giorno la mattina seguente.
Bambini (al di sotto dei 12 anni di età:
Si raccomanda un dosaggio di Ziagen in compresse basato sul peso corporeo.
Questo regime di dosaggio per pazienti pediatrici di peso compreso fra 14-30 kg
è basato principalmente su modelli farmacocinetici. Una sovraesposizione di
abacavir può verificarsi nel momento in cui una dose accurata non può essere
ottenuta con questa formulazione. Perciò uno stretto monitoraggio viene
richiesto in questi pazienti.
Bambini di peso pari ad almeno 30 kg: deve essere assunto il dosaggio da
adulti di 300 mg due volte al giorno.
Bambini di peso compreso fra 21 kg e 30 kg: mezza compressa di Ziagen assunta
al mattino e una compressa intera assunta alla sera.
Bambini di peso compreso fra 14 kg e 21 kg: mezza compressa di Ziagen due
volte al giorno.
Bambini di età inferiore ai tre mesi: i dati disponibili sull'uso di Ziagen
in questo gruppo di età sono molto limitati (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della posologia
di Ziagen in pazienti con disfunzione renale. Tuttavia, Ziagen deve essere
evitato in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo
5.2).
Compromissione epatica: abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato.
Non può essere fatta alcuna raccomandazione posologica nei pazienti con
compromissione epatica lieve. Non ci sono dati disponibili nei pazienti con
compromissione epatica moderata, pertanto l'uso di abacavir non è raccomandato a
meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con compromissione epatica
lieve e moderata è richiesto uno stretto controllo e, se fattibile, si
raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedere paragrafo
5.2). Abacavir è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica
(vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei
pazienti di età superiore ai 65 anni.
Ziagen è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio
attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Vedere LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO
SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILIT�€ nei paragrafi 4.4 e 4.8.
Ziagen è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica.
Reazione di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8):
Negli studi clinici circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir ha
sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono
rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto un esito fatale nonostante le
precauzioni prese.
Gli studi hanno dimostrato che la presenza dell'allele HLA-B*5701 è associato
ad un incremento significativo del rischio di reazione di ipersensibilità ad
abacavir. Sulla base di uno studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), l'uso di
uno screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701 pre-trattamento, evitando
di conseguenza l'uso di abacavir nei pazienti con questo allele, ha ridotto in
modo significativo l'incidenza delle reazioni da ipersensibilità ad abacavir. In
popolazioni simili a quelle arruolate nello studio PREDICT-1, è stato stimato
che dal 48% al 61 % di pazienti con l'allele HLA-B*5701 svilupperà una reazione
di ipersensibilità durante il corso del trattamento con abacavir, in confronto
ad una percentuale che va dallo 0% al 4% di pazienti che non presentano l'allele
HLA-B*5701.
Questi risultati sono conformi a quelli ottenuti con gli studi retrospettivi
precedenti.
Di conseguenza, prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere
eseguito uno screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701 in ogni paziente
affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Abacavir non deve essere assunto in
quei pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele HLA-B*5701, a meno che
nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile sulla base della storia del
trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafo 4.1).
In tutti i pazienti trattati con abacavir, la diagnosi clinica di sospetta
reazione di ipersensibilità deve rimanere la base sulla quale adottare una
decisione clinica. E' degno di nota il fatto che tra i pazienti con sospetta
reazione di ipersensibilità, una porzione non presenti l'allele HLA-B*5701.
Pertanto, anche in assenza dell'allele HLA-B*5701, è importante interrompere
definitivamente abacavir e non riprendere il trattamento con abacavir qualora,
su basi cliniche, non si possa escludere una reazione di ipersensibilità, dovuta
alla possibilità di una grave o anche fatale reazione.
Il patch test sulla pelle è stato usato come strumento di ricerca per lo
studio PREDICT-1 ma tale test non ha alcuna utilità nella gestione clinica dei
pazienti e pertanto non deve essere usato nella pratica clinica.
Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi
che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni
di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.
Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali
dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico
(soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi
gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea, o dolori addominali, e possono
condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilità interpretata come
patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. Altri
segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati frequentemente, possono
includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia,
raramente miolisi, artralgia).
I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il
prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi
generalmente si risolvono dopo la sospensione di Ziagen.
I sintomi della reazione di ipersensibilità generalmente avvengono entro le
prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir, anche se tali
reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I
pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi
due mesi di trattamento con Ziagen mediante consultazione medica ogni due
settimane.
I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità
in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Ziagen.
Ziagen, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa,
Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno
interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La
riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca
un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei
sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può
includere ipotensione pericolosa per la vita e morte.
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di
una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Ziagen deve essere
sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilità anche
quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil
influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).
Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano
contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri farmaci noti per
indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa - NNRTI). Questo perchè attualmente è difficile trovare una
differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di
ipersensibilità correlate ad abacavir.
- Gestione dopo interruzione della terapia con Ziagen
Se la terapia con Ziagen è stata sospesa per qualche ragione e se ne
considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per
verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di
ipersensibilità. Qualora non possa essere esclusa una reazione di
ipersensibilità, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad
esempio Kivexa,Trizivir) non deve essere assunto nuovamente.
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi
pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto
nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato
anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (rash cutaneo,
febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore
e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di
ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono state
riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia
e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di
ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di riprendere Ziagen, ciò
dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento
medico.
- Informazioni essenziali per il paziente
Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente
informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità:
- - I pazienti devono essere informati circa la possibilità di una
reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione
pericolosa per la vita o nella morte.
- - I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con
una reazione di ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il medico IMMEDIATAMENTE.
- - Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili, che essi non
devono più prendere di nuovo Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente
abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir).
- - Per evitare la riassunzione di Ziagen, si deve richiedere ai pazienti
che hanno manifestato la reazione di ipersensibilità, di restituire al
farmacista le compresse o la soluzione orale di Ziagen rimanenti.
- - I pazienti che hanno sospeso Ziagen per qualsiasi ragione, e in
particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono
essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo.
- - I pazienti devono essere avvisati dell'importanza di assumere
regolarmente Ziagen.
- - Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso
nella confezione di Ziagen. Si deve ricordare inoltre ai pazienti
l'importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella
confezione e di portarlo sempre con sé.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi
lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci
(iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico
dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non
specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori
(respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza
motoria).
L'acidosi lattica presenta un'alta mortalità e può essere associata a
pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.
L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di
trattamento sia dopo molti mesi.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di
comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica,
epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.
Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti
(in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di
rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e
alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa
interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.
I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.
Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e
nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno
mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati
HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I
principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia,
neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi
eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati disturbi neurologici a
comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al
momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni
bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i
bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di
laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile
disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.
Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di
impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la
trasmissione verticale dell'HIV.
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da
HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente
sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. �‰ stata ipotizzata una
associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e
lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI's). Un
rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori
individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior
durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di
ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei
lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico
devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo
4.8).
Pancreatite: è stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il
trattamento con Ziagen non è certa.
Terapia con tre nucleosidi: nei pazienti con alta carica virale (>100.000
copie/ml), la scelta di una triplice combinazione con abacavir, lamivudina e
zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedere paragrafo 5.1).
Sono stati osservati casi di un'elevata frequenza di fallimento virologico e
di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir veniva
associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati una volta
al giorno.
Dosaggio una volta al giorno (abacavir 600 mg): il beneficio di abacavir al
regime posologico di una volta al giorno è basato soprattutto su uno studio
condotto in associazione con efavirenz e lamivudina nei pazienti adulti naïve
agli antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Malattia epatica: la tollerabilità e l'efficacia di Ziagen non sono state
stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Ziagen
è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo
4.3). I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di
combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi
avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale
concomitante per l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative
informazioni di tali medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite
cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della
funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono
essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un
peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in
considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.
Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in pazienti con compromissione
epatica lieve. Tuttavia non è possibile una raccomandazione definitiva sulla
riduzione della dose a causa della considerevole variabilità delle esposizioni
al farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). I dati
clinici di tollerabilità disponibili con abacavir in pazienti con compromissione
epatica sono molto limitati. A causa di potenziali incrementi nell'esposizione
(AUC) in alcuni pazienti è richiesto un attento controllo. Non sono disponibili
dati in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Si prevede che le
concentrazioni plasmatiche di abacavir aumentino in maniera considerevole in
questi pazienti. Pertanto l'uso di abacavir in pazienti con compromissione
epatica moderata non è raccomandato a meno che non sia giudicato necessario, e
richiede un controllo accurato di tali pazienti. Ziagen è controindicato nei
pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Malattia renale: Ziagen non deve essere somministrato in pazienti con
malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con
deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia
antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria
a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche
serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state
osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia
antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti
da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la
polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere
valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso
l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave,
un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di
osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o
esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai
pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di
fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Ziagen od altre terapie
antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed
altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere
sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di
tali patologie associate all'HIV.
Trasmissione: i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia
antiretrovirale, Ziagen compreso, non si é dimostrata in grado di impedire la
trasmissione dell'HIV ad altri soggetti, tramite contatti sessuali o per
contaminazione ematica. Si devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate
precauzioni.
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Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici
conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir
con altri medicinali, è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel
metabolismo di abacavir e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da
CYP3A4. Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4,
CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi clinici
non è stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto vi sono scarse
probabilità di interazioni con i PI antiretrovirali ed altri medicinali
metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che
non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e
lamivudina.
Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la
fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi,
far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.
Etanolo: il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea
di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi
risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha
effetto sul metabolismo dell'etanolo.
Metadone: in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante
di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione
del 35% della Cmax di abacavir e un ritardo di un'ora nella t max, ma la AUC era
immutata. I cambiamenti della farmacocinetica di abacavir non sono stati
considerati clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la
clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è pertanto possibile
escludere l'induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco. I pazienti che
vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la
comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poichè
talvolta può essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone.
Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool
deidrogenasi. L'interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata.
Ziagen non è raccomandato durante la gravidanza. La sicurezza d'impiego di
abacavir durante la gravidanza umana non è stata stabilita. E' stato dimostrato
nell'animale che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei
suoi metaboliti correlati. Nel ratto, ma non nel coniglio, si è verificata
tossicità per l'embrione in sviluppo e per il feto (vedere paragrafo 5.3). Non è
stato possibile stabilire il potenziale teratogeno di abacavir dagli studi
animali.
Abacavir ed i suoi metaboliti sono secreti nel latte delle femmine di ratto
che allattano. Ci si aspetta che questi siano secreti anche nel latte umano,
benché ciò non sia stato confermato. Non esistono dati disponibili sulla
sicurezza dell'abacavir somministrato a bambini di età inferiore a 3 mesi.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre
vengono trattate con abacavir. Inoltre, si raccomanda che le donne con infezione
da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la
trasmissione dell'HIV.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso
di macchinari.
Ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.4):
Negli studi clinici, circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir ha
sviluppato una reazione di ipersensibilità. Negli studi clinici con abacavir 600
mg una volta al giorno l'incidenza riportata di ipersensibilità è rimasta entro
il range riportato per abacavir 300 mg due volte al giorno.
Alcune di queste reazioni di ipersensibilità si sono rivelate pericolose per
la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte. Tale
reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento
multi-organico/sistemico.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno
febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della
sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre.
I segni ed i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono elencati di
seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla
farmacovigilanza successiva alla commercializzazione. Quelli riportati in almeno
il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in
grassetto.
Cute rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)
Tratto gastrointestinale nausea, vomito, diarrea, dolore addominale,
ulcerazioni della bocca
Tratto respiratorio dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress
respiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria
Varie febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia,
ipotensione congiuntivite, anafilassi
Neurologia/psichiatria cefalea, parestesie
Ematologia linfopenia
Fegato/pancreas alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite,
insufficienza epatica
Apparato muscoloscheletrico mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina
fosfochinasi elevata
Urologia creatininemia elevata, insufficenza renale
Rash (81% verso 67% rispettivamente) e manifestazioni gastrointestinali (70%
verso 54% rispettivamente) sono stati più frequentemente riportati nei bambini
in confronto agli adulti.
In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente
pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria
(polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale. Questo
ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la
terapia con Ziagen sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza
di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto nei pazienti
che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente
presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità.
I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano
di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali
reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo
medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due
settimane.
E' probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di
sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di
ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono
essere avvisati dell'importanza di assumere regolarmente Ziagen.
La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità, provoca
un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei
sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma
verificatasi all'inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita
sia la morte. I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità,
devono interrompere Ziagen e non devono più essere trattati con Ziagen o con
qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir).
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di
una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Ziagen deve essere
sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l'ipersensibilità anche
quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil
influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi
pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto
nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato
anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (rash cutaneo,
febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore
e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di
ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono state
riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia
e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di
ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di riprendere Ziagen, ciò
dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento
medico.
Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di
ipersensibilità ad abacavir
Per molte delle altre reazioni avverse riportate, non è chiaro se esse siano
correlate a Ziagen, all'ampia gamma di medicinali usati nel trattamento
dell'infezione da HIV o come conseguenza della malattia stessa.
Molti degli eventi riportati di seguito si verificano comunemente (nausea,
vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con
ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi
sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di
tale reazione di ipersensibilità. Se Ziagen è stato sospeso nei pazienti a causa
della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un
medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia
disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente
sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e
necrolisi epidermica tossica dove l'ipersensibilità ad abacavir non poteva
essere esclusa. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere
definitivamente sospesi.
Molte delle reazioni avverse non sono state considerate una limitazione al
trattamento. Le seguenti convenzioni sono state usate per la loro
classificazione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (>
1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diarrea
Raro: pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash (senza sintomi sistemici)
Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi
epidermica tossica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento
Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi
lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi
epatica (vedere paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione
da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale,
l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo
di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità
metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza,
iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento
dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere
una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali
(vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori
di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti
per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La
frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie di laboratorio
Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio
correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era diversa nei
pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo.
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Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi singole fino a
1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg, senza rilevare reazioni
avverse inattese. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verifica
sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di
tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve esser sottoposto a trattamento standard
di sostegno, come necessario. Non è noto se abacavir possa essere eliminato
dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori nucleosidici della trascrittasi
inversa, codice ATC: J05A F06
Meccanismo d'azione: abacavir è un NRTI. E' un potente inibitore selettivo
del virus HIV-1 e HIV-2. Abacavir è metabolizzato a livello intracellulare nella
forma attiva carbovir 5'-trifosfato (TP). Gli studi in vitro hanno dimostrato
che il suo meccanismo di azione in relazione all'HIV consiste nella inibizione
dell'enzima trascrittasi inversa dell'HIV, che conduce alla terminazione
dell'allungamento della catena ed alla interruzione del ciclo di replicazione
virale. Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e
zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina,
lamivudina e stavudina.
Resistenza in vitro: sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1
resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici
nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R,
L74V, e Y115F). La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo
relativamente lento in vitro, poiché richiede mutazioni multiple per un aumento
clinicamente rilevante nella EC50 sul virus selvaggio.
Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia): isolati dalla maggior parte
dei pazienti che vanno incontro a fallimento virologico con un regime contenente
abacavir negli studi clinici pivotal hanno mostrato sia nessun cambiamento
relativo agli NRTI dal valore basale (45%) o la sola selezione di mutazioni
M184V o M184I (45%). La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è
risultata elevata (54%) e meno comune è risultata la selezione di mutazioni L74V
(5%), K65R (1%) e Y115F (1%). Si è scoperto che l'inclusione della zidovudina
nel regime riduce la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di
abacavir (con zidovudina: 0/40, senza zidovudina: 15/192, 8%).
Terapia
Abacavir + Combivir1
Abacavir + lamivudina + NNRTI
Abacavir + lamivudina + PI (o PI/ritonavir)
Totale
Numero di soggetti
282
1094
909
2285
Numero di fallimenti virologici
43
90
158
306
Numero di genotipi in terapia
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
0
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAMs3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1.Combivir è una associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina
2.Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non
confermati
3.Numero di soggetti con Thymidine Analogue Mutations (TAMs) ≥1.
Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina
vengono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studi clinici, le
mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza
zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un
analogo della timidina la zidovudina (22/86, 26%).
Resistenza in vivo (Pazienti già sottoposti alla terapia): negli isolati
clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati
pre-trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, è stata
dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad
abacavir. In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir è stato aggiunto
ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato
M184V/I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30
(18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N. K65R era assente e
L74V e Y115F non erano frequenti (≤3%). Il modello di regressione logistica del
valore predittivo del genotipo (aggiustato per la concentrazione plasmatica al
basale dell' HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle
precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o più
mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta
risposta alla 4° settimana (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla 24°settimana di
media (p≤0,012). Inoltre, l'inserzione dell'amino acido nella posizione 69 o la
mutazione Q151M, generalmente trovata in combinazione con A62V, V751, F77L e
F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.
Mutazioni nella Trascrittasi Inversa al basale
Settimana 4
(n = 166)
n
Cambiamento della mediana vRNA (log10 c/mL)
Percentuale con <400 copie/mL vRNA
Nessuna
15
-0,96
40%
M184V sola
75
-0,74
64%
Qualsiasi altra mutazione NRTI
82
-0,72
65%
Altre due mutazioni NRTI associate
22
-0,82
32%
Altre tre mutazioni NRTI associate
19
-0,30
5%
4 o più mutazioni NRTI-associate
28
-0,07
11%
Resistenza fenotipica e resistenza crociata: la resistenza fenotipica ad
abacavir richiede la mutazione MI84V con almeno un'altra mutazione selezionata
da abacavir, o la mutazione M184V con mutazioni multiple TAMs. La resistenza
fenotipica crociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I è
limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro
attività antiretrovirali contro tali varianti dell'HIV-1. La presenza di M184V
con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e
lamivudina, e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra
abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza della mutazione M184V con Y115F
fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. L'uso appropriato di
abacavir può essere facilitato usando gli attuali algoritmi di resistenza
raccomandati.
E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir e antiretrovirali
appartenenti ad altre classi (ad esempio i PI o gli NNRTI).
Esperienza clinica
La dimostrazione del beneficio di Ziagen è basata soprattutto sui risultati
di studi condotti nei pazienti adulti naïve al trattamento al regime posologico
di Ziagen 300 mg due volte al giorno in combinazione con zidovudina e
lamivudina.
Somministrazione due volte al giorno (300 mg):
- Adulti naïve alla terapia
Negli adulti trattati con abacavir in associazione con lamivudina e
zidovudina, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400
copie/ml) era approssimativamente del 70% (analisi intention to treat a 48
settimane) con un corrispondente aumento delle cellule CD4.
Uno studio clinico negli adulti, in doppio cieco, randomizzato, controllato
con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina
con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina. A causa dell'alta
proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il
trattamento randomizzato entro la 48a settimana) non può essere tratta nessuna
conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento
alla 48a settimana. Benchè sia stato osservato un effetto antivirale simile tra
i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti
con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat
(ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le
associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la
combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica
virale (>100.000 copie/ml all'inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT,
84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).
In uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco (CNA30024), 654
pazienti con infezione da HIV, naïve alla terapia antiretrovirale sono stati
randomizzati per ricevere abacavir 300 mg due volte al giorno oppure zidovudina
300 mg due volte al giorno, entrambi in combinazione a lamivudina 150 mg due
volte al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. La durata del
trattamento in doppio cieco è stata di almeno 48 settimane. Nella popolazione
intent-to-treat (ITT) il 70 % dei pazienti del gruppo in trattamento con
abacavir, confrontato con il 69% dei pazienti del gruppo in trattamento con
zidovudina, ha ottenuto una risposta virologica entro la 48a settimana, misurata
come HIV-1 RNA plasmatico < a 50 copie/ml (stima puntuale della differenza dei
trattamenti: 0,8, 95% IC-6,3, 7,9). Nell'analisi as treated (AT) la differenza
tra entrambi i gruppi di trattamento è risultata più visibile (88% dei pazienti
del gruppo di abacavir in confronto al 95% dei pazienti nel gruppo di zidovudina
(stima puntuale della differenza dei trattamenti: -6,8, 95% IC -11,8; - 1,7).
Tuttavia entrambe le analisi sono risultate compatibili con una conclusione di
non inferiorità tra entrambi i gruppi di trattamento.
ACTG5095 è stato uno studio randomizzato (1:1:1) in doppio cieco, controllato
con placebo condotto su 1147 pazienti con infezione da HIV mai trattati con
terapia antiretrovirale che confrontava tre regimi: zidovudina (ZDV), lamivudina
(3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) verso ZDV/3TC/EFV, verso ZDV/3TC/ABC.
Dopo un follow-up mediano di 32 settimane, la triplice terapia con tre
nucleosidi ZDV/3TC/ABC ha mostrato di essere inferiore dal punto di vista
virologico rispetto agli altri due gruppi a prescindere dalla carica virale
all'inizio del trattamento (inferiore o superiore a 100.000 copie/ml) con il 26
% dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC, il 16% nel gruppo ZDV/3TC/EFV e il 13%
nel gruppo trattato con 4 farmaci identificati come aventi un fallimento
virologico (HIV RNA >200 copie/ml). Alla 48a settimana la percentuale di
soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml risultava pari al 63 %, 80 % e 86%
rispettivamente per i gruppi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV e ZDV/3TC/ABC/EFV. Lo
study Data Safety Monitoring Board ha interrotto il braccio ZDV/3TC/ABC in quel
momento a causa di un maggior numero di pazienti con fallimento virologico. I
gruppi rimanenti hanno continuato in cieco. Dopo un follow-up mediano di 144
settimane, il 25 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC/EFV, il 26% dei soggetti
nel gruppo ZDV/3TC/EFV venivano identificati come aventi un fallimento
virologico. Non vi è stata alcuna differenza significativa nel tempo di comparsa
del primo fallimento virologico (p=0,73, log-rank test) tra i due gruppi di
trattamento. In questo studio l'aggiunta di abacavir al gruppo ZDV/3TC/EFV non
ha migliorato l'efficacia in maniera significativa.
ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
3Fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml)
2 settimane
26%
16%
13%
144 settimane
-
26%
25%
Successo virologico (48 settimane HIV RNA < 50 copie/ml)
63%
80%
86%
- Bambini naïve alla terapia
In uno studio che confrontava in aperto le combinazioni di NRTI (con o senza
nelfinavir in cieco) nei bambini, una quota più ampia di bambini trattati con
abacavir e lamivudina (71%) o con abacavir e zidovudina (60%) aveva HIV-1 RNA <
400 copie/ml a 48 settimane rispetto a quelli trattati con lamivudina e
zidovudina (47%) [ p=0,09, analisi intention to treat ]. Allo stesso modo una
quota più ampia di bambini trattati con regimi contenenti abacavir aveva HIV-1
RNA ≤50 copie/ml a 48 settimane (53%, 42% e 28% rispettivamente, p=0,07).
- Pazienti già sottoposti alla terapia
Negli adulti esposti in maniera moderata alla terapia antiretrovirale,
l'aggiunta di abacavir alla terapia antiretrovirale di associazione ha fornito
un modesto beneficio nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano
0,44 log10 copie/ml a 16 settimane).
In pazienti pesantemente pretrattati con NRTI, l'efficacia di abacavir è
molto bassa. Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di
associazione, dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che
potrebbe aver selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza crociata
all'abacavir.
Somministrazione una volta al giorno (600 mg):
- Adulti naïve alla terapia
Il regime posologico una volta al giorno di abacavir è supportato da uno
studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco della durata di 48
settimane su 770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia.
Questi erano, per la maggior parte, pazienti asintomatici con infezione da HIV
(CDC stadio A). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir 600 mg
una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con
efavirenz e lamivudina somministrati una volta al giorno. Per entrambi i regimi
di trattamento è stato osservato un successo clinico (stima puntuale della
differenza dei trattamenti -1,7, 95 % IC -8,4, 4,9) simile. Da questi risultati,
con un intervallo di confidenza del 95%, si può concludere che la differenza
reale non è maggiore dell'8,4 % in favore del regime due volte al giorno. Questa
potenziale differenza è sufficientemente piccola per condurre ad una conclusione
finale di non inferiorità del regime abacavir una volta al giorno rispetto al
regime abacavir due volte al giorno.
L'incidenza del fallimento virologico (carica virale > 50 copie/ml) è
risultata bassa e, nel complesso, simile in entrambi i gruppi di trattamento, al
regime posologico una volta al giorno e due volte al giorno (10 % e 8 %
rispettivamente). In un campione di piccole dimensioni per l'analisi genotipica,
è emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI
nel gruppo abacavir al regime una volta al giorno, rispetto al gruppo abacavir
al regime due volte al giorno. Non può essere tratta alcuna conclusione
definitiva, dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati. I
dati a lungo termine con abacavir impiegato al regime posologico di una volta al
giorno (oltre le 48 settimane) sono al momento limitati.
- Pazienti già sottoposti alla terapia
Nello studio CAL30001, 182 pazienti già sottoposti al trattamento, in
fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano un trattamento sia
con la combinazione a dose fissa di abacavir/lamivudina (FDC) una volta al
giorno o con abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta
al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI
per 48 settimane. I risultati indicano che il gruppo di trattamento con FDC era
non inferiore al gruppo di trattamento con abacavir due volte al giorno, sulla
base di riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area media sotto
la curva meno il basale (AAUCMB, -1,65 log copie/ml verso -1,83 log copie/ml
rispettivamente, 95 % IC -0,13, 0,38). Anche le percentuali con HIV-1 RNA < 50
copie/ml (50 % verso 47 %) e < 400 copie/ml (54 % verso 57 %) erano simili in
ciascun gruppo (popolazione ITT). Tuttavia dal momento che in questo studio sono
stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza con uno
squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale, questi risultati devono
essere interpretati con cautela. 1010
Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in prima
linea di terapia con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg,
entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI,
sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare
al regime contenente abacavir/lamivudina FDC più un PI o un NNRTI per 48
settimane. I risultati mostrano che il gruppo contenente FDC ha ottenuto un
risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir più
lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
(90 % e 85 % rispettivamente, 95 % IC-2,7, 13,5).
Ulteriori informazioni:
La tollerabilità e l'efficacia di Ziagen in diversi regimi di differenti
associazioni di più farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in
particolare nella combinazione con NNRTI).
Abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedere paragrafo 5.2) e ha
mostrato di ridurre i livelli di HIV-1 RNA nel liquor. Tuttavia non si è visto
alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche quando esso veniva
somministrato in pazienti con dementia complex da AIDS.
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Assorbimento: abacavir è ben assorbito ed in maniera rapida dopo
somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta dell'abacavir orale negli
adulti è di circa l'83%. Dopo somministrazione orale, il tempo medio (tmax) per
il raggiungimento della concentrazione massima nel siero di abacavir è di circa
1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazione in
soluzione.
Ai dosaggi terapeutici di 300 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo
steady state della Cmax
e della Cmin di abacavir sono state di circa 3,00 μg/ml (30%) e 0,01 μg/ml
(99%) rispettivamente. La media (CV) dell'AUC in un intervallo posologico di 12
ore è stata di 6,02 μg.ora/ml (29%), equivalente ad una AUC giornaliera di circa
12,0 μg.ora/ml. Il valore di Cmax della soluzione orale è leggermente più
elevato di quello delle compresse. Dopo una dose di una compressa da 600 mg la
media (CV) della Cmax di abacavir è stata di circa 4,26 μg/ml (28 %) e la media
(CV) dell'AUC∞ è stata di 11,95 μg.ora/ml (21%).
Il cibo ha ritardato l'assorbimento e diminuito la Cmax di abacavir ma non ha
influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC). Pertanto Ziagen può
essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume apparente di
distribuzione è risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavir penetra
liberamente nei tessuti corporei.
Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato la buona penetrazione
dell'abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC
liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato alla dose
di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco
sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 μg/ml o 0,26 μM.
Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di
grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni
terapeutiche. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri
medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.
Metabolismo: abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e
approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come
composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell'uomo sono
rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione
di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66%
della dose somministrata. I metaboliti sono escreti nelle urine.
Eliminazione: l'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali
multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo
di abacavir. L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con
successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e
l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l'83% della dose di
abacavir somministrata. La restante porzione è eliminata nelle feci.
Farmacocinetica intracellulare
In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300
mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del
periodo di prelievo, la media geometrica dell'emivita finale del carbovir-TP
intracellulare allo steady-state è stata di 20,6 ore rispetto alla media
geometrica dell'emivita plasmatica di abacavir in questo studio di 2,6 ore. . In
uno studio crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, le esposizioni a
carbovir-TP-intracellulare sono state maggiori con il regime terapeutico di
abacavir 600 mg una volta al giorno (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % e Ctrough
+ 18 %) rispetto al regime terapeutico di abacavir 300 mg due volte al giorno.
Complessivamente questi dati supportano l'impiego di abacavir 600 mg una volta
al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre,
l'efficacia e la sicurezza di abacavir somministrato una volta al giorno, è
stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedere paragrafo 5.1
Esperienza clinica).
Popolazioni speciali
Compromissione epatica: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato.
La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve
compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati con una singola dose di
600 mg. I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1,89 volte [1,32;
2,70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1,22; 2,04] nell'emivita di
eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose
nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole
variabilità dell'esposizione ad abacavir.
Compromissione renale: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con
approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La
farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio è
simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna
riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale. Sulla
base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato nei pazienti con
malattia renale all'ultimo stadio.
Bambini: secondo studi clinici condotti nei bambini, abacavir è rapidamente e
ben assorbito in forma di soluzione orale somministrata ai bambini. I parametri
farmacocinetici globali nei bambini sono confrontabili a quelli degli adulti,
con una più ampia variabilità nelle concentrazioni plasmatiche. La dose
raccomandata per i bambini di età compresa fra tre mesi e 12 anni è di 8 mg/kg
due volte al giorno. Ciò comporterà una media leggermente più alta delle
concentrazioni plasmatiche nei bambini assicurando che la maggior parte
raggiunga le concentrazioni terapeutiche equivalenti ai 300 mg due volte al
giorno negli adulti.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l'uso di Ziagen nei bambini di
età inferiore ai tre mesi. Dati limitati disponibili indicano che una dose di 2
mg/kg nei neonati di età inferiore ai 30 giorni, fornisce AUC simili o maggiori
rispetto alla dose di 8 mg/kg somministrata ai bambini più grandi.
Anziani: la cinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti di età
superiore a 65 anni.
Abacavir non si è dimostrato mutageno nei test sui batteri, ma mostrava
attività in vitro nel test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel
test sul linfoma di topo, e nel test sul micronucleo in vivo. Ciò è in accordo
con la nota attività di altri analoghi nucleosidici. Tali risultati indicano che
abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro
ed in vivo ad alte concentrazioni.
Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel
topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell'incidenza di tumori maligni e
benigni. I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei
maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei
ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria,
nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.
La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di
abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L'eccezione era
il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel
topo. L'esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente
a 3-7 volte l'esposizione sistemica nell'uomo durante la terapia. Benchè il
potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell'uomo, questi dati suggeriscono che
il rischio di cancerogenesi nell'uomo venga superato dal potenziale beneficio
clinico.
Negli studi di tossicologia preclinica, il trattamento con abacavir ha
mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza
clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si
evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell'uomo
una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri farmaci
metabolizzati a livello epatico.
A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata
lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni
sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l'esposizione sistemica attesa
nell'uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.
In studi di tossicologia della riproduzione è stata osservata tossicità
embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni
includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento
delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati
morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna
conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.
Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti
sulla fertilità maschile e femminile.
Nucleo:
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra.
Rivestimento:
Triacetina
Metilidrossipropilcellulosa
Titanio biossido
Polisorbato 80
Ossido di ferro giallo.
Non pertinente
3 anni
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
Blister di PVC/alluminio contenenti 60 compresse.
Nessuna istruzione particolare
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
EU/1/99/112/001
Data della prima autorizzazione: 8 Luglio 1999
Data di rinnovo: 8 Luglio 2004
29 Febbraio 2008