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ZOMETA
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondente a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione per infusione
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.
Trattamento dell’ipercalcemia neoplastica (TIH).
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Zometa deve essere utilizzato solo dai medici esperti nella somministrazione endovenosa dei bisfosfonati.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Adulti e anziani
La dose raccomandata di Zometa nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v), somministrata per infusione endovenosa in almeno 15 minuti ogni 3 o 4 settimane.
Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.
Trattamento della TIH
Adulti e anziani
La dose raccomandata di Zometa nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v), somministrata per infusione endovenosa singola in almeno 15 minuti. I pazienti devono essere mantenuti in un buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Zometa.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
TIH:
In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione della funzionalità renale il trattamento con Zometa deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 mcmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:
Prima di iniziare il trattamento con Zometa nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Zometa non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione della funzionalità renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con Zometa sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 mcmol/l o > 3,0 mg/dl.
Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di Zometa (vedere anche paragrafo 4.4):
| Clearance della creatinina basale (ml/min) | Dosaggio di Zometa raccomandato * |
| > 60 | 4,0 mg |
| 50–60 | 3,5 mg* |
| 40–49 | 3,3 mg* |
| 30–39 | 3,0 mg* |
*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg·hr/l) (CLcr=75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.
Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Zometa ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere evitato. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 mcmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 mcmol/l;
Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 mcmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 mcmol/l.
Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Zometa deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.
Istruzioni per la preparazione di Zometa a dosaggi ridotti
Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostitituita (4 mg/5 ml):
4,4 ml per la dose 3,5 mg
4,1 ml per la dose 3,3 mg
3,8 ml per la dose 3,0 mg
Per informazioni sulle modalità di ricostituzione e diluizione di Zometa, vedere il paragrafo 6.6. La quantità prelevata di soluzione ricostituita deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v o di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.
L’uso di Zometa in pazienti pediatrici è stato studiato in 2 studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave (vedere paragrafo 5.1). Zometa non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica perché la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state determinate (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti nella formulazione di Zometa
Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)
Generale
Prima della somministrazione di Zometa, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.
Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Durante la terapia con Zometa, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Zometa contiene lo stesso principio attivo di Aclasta (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Zometa non devono essere contemporaneamente trattati con Aclasta.
Non è stata determinata la sicurezza e l’efficacia di Zometa in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).
Insufficienza renale
I pazienti con TIH che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Zometa siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.
Come con altri bisfosfonati, il trattamento con Zometa è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente disfunzione renale, cicli multipli di Zometa e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri farmaci nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di 4 mg di Zometa nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di Zometa. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui Zometa viene somministrato a lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.
Prima della somministrazione di ciascuna dose di Zometa devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Zometa a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Zometa dovrebbe essere sospeso. Zometa dovrebbe essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale (vedere paragrafo 4.2).
In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, incluso Zometa, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 mcmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 mcmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Zometa non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.
Insufficienza epatica
Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.
Osteonecrosi della mascella
L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con bisfosfonati, incluso Zometa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.
Dolore muscoloscheletrico
Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con bisfosfonati. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Questa categoria di farmaci comprende Zometa (acido zoledronico). Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o con un altro bisfosfonato.
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Negli studi clinici Zometa è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto. Si raccomanda cautela quando Zometa viene somministrato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.
Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando i bisfosfonati i.v. sono usati in combinazione con la talidomide.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Zometa non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido zoledronico è escreto nel latte materno. Zometa è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
L’incidenza degli effetti indesiderati con Zometa 4 mg si basa principalmente sui dati raccolti nel trattamento cronico. Le reazioni avverse a Zometa sono simili a quelle riportate per gli altri bisfosfonati e ci si può aspettare che si verifichino approssimativamente in un terzo dei pazienti. L’effetto più comunemente associato alla somministrazione endovenosa di Zometa è stato una sindrome simil-influenzale in circa il 9% dei pazienti, incluso dolore alle ossa (9,1%), febbre (7,2%), affaticamento (4,1%) e brividi (2,9%). Occasionalmente sono stati riportati casi di artralgia e mialgia approssimativamente nel 3% dei pazienti. Non sono disponibili informazioni sulla reversibilità di queste reazioni avverse.
Frequentemente, la ridotta escrezione renale di calcio è accompagnata da una diminuzione dei livelli sierici di fosfato (approssimativamente nel 20% dei pazienti) che è asintomatica e non richiede interventi terapeutici. La calcemia può diminuire fino a livelli di ipocalcemia asintomatici in circa il 3% dei pazienti.
In seguito a somministrazione endovenosa di Zometa, sono stati riferiti casi di reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea (5,8%) e vomito (2,6%). Occasionalmente, in meno dell’1% dei pazienti, sono state osservate anche reazioni locali nel sito di infusione come ad esempio arrossamenti o edemi e/o dolore.
È stata osservata la comparsa di anoressia nell’1,5% dei pazienti trattati con Zometa 4 mg.
Sono stati osservati pochi casi di rash o prurito (inferiori all’1%).
Come con gli altri bisfosfonati, sono stati riportati casi di congiuntivite in circa l’1% dei casi.
Sono stati riportati alcuni casi di compromissione della funzionalità renale (2,3%), sebbene in molti casi l’eziologia risulti essere multifattoriale.
Dall’analisi di un pool di dati riferiti a studi controllati verso placebo, è stata riportata grave anemia (Hb < 8,0 g/dl) nel 5,2% dei pazienti in trattamento con Zometa 4 mg rispetto al 4,2% dei pazienti in trattamento con placebo.
I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici eseguiti con acido zoledronico somministrato prevalentemente in modo cronico:
Tabella 1
Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune | Anemia |
| Non comune | Trombocitopenia, leucopenia |
| Raro | Pancitopenia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Cefalea |
| Non comune | Capogiri, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremori |
| Disturbi psichiatrici |
| Non comune | Ansia, disturbo del sonno |
| Raro | Confusione |
| Patologie dell’occhio |
| Comune | Congiuntivite |
| Non comune | Visione confusa |
| Molto raro | Uveite, episclerite |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune | Nausea, vomito, anoressia |
| Non comune | Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comune | Dispnea, tosse |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Non comune | Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune | Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso |
| Non comune | Crampi muscolari |
| Patologie cardiache |
| Non comune | Ipertensione, ipotensione |
| Raro | Bradicardia |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune | Compromissione della funzionalità renale |
| Non comune | Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non comune | Reazioni di ipersensibilità |
| Raro | Edema angioneurotico |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Comune | Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento) |
| Non comune | Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo |
| Esami diagnostici |
| Molto comune | Ipofosfatemia |
| Comune | Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia |
| Non comune | Ipomagnesemia, ipocaliemia |
| Raro | Ipercaliemia, ipernatriemia |
In uno studio della durata di 3 anni randomizzato, in doppio cieco, controllato che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (PMO), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale nei pazienti in trattamento con acido zoledronico e placebo era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.862). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con Zometa (acido zoledronico) 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo dietro l’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio clinico è sconosciuto.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di Zometa dopo la registrazione.
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con bisfosfonati, incluso Zometa. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere). Anche se non è stata stabilita una causalità, è consigliabile evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).
In casi rarissimi, sono stati riportati i seguenti eventi: ipotensione che ha portato a sincope o a collasso circolatorio, principalmente in pazienti in cui erano presenti fattori di rischio, fibrillazione atriale, sonnolenza, broncocostrizione, reazione/shock anafilattico, orticaria, sclerite e infiammazione orbitale. Poiché questi casi si riferiscono ad una popolazione di incerta numerosità e sono soggetti a fattori confondenti, è difficile valutare la causalità e stimare il tasso di incidenza degli eventi.
Popolazione pediatrica
I dati di sicurezza nella popolazione pediatrica sono riassunti nel paragrafo 5.1.
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L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di Zometa è limitata. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione della funzione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.
Categoria farmacoterapeutica: Bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08.
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.
L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.
In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Zometa è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee. Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo. I pazienti trattati con Zometa hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con Zometa ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.
| Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale) |
| | Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture* | Radioterapia all’osso |
| | Zometa 4 mg | Placebo | Zometa 4 mg | Placebo | Zometa 4 mg | Placebo |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Significatività (p - value) | 0,028 | 0,052 | 0,119 |
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| Significatività (p - value) | 0,009 | 0,020 | 0,055 |
| Rapporto di morbidità scheletrica | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Significatività (p - value) | 0,005 | 0,023 | 0,060 |
| Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| Significatività (p - value) | 0,002 | NA | NA |
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
| Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata) |
| | Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture* | Radioterapia all’osso |
| | Zometa 4 mg | Placebo | Zometa 4 mg | Placebo | Zometa 4 mg | Placebo |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Significatività (p - value) | 0,039 | 0,064 | 0,173 |
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Significatività (p - value) | 0,009 | 0,020 | 0,079 |
| Rapporto di morbidità scheletrica | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| Significatività (p - value) | 0,012 | 0,066 | 0,099 |
| Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%) | 30,7 | - | NA | NA | NA | NA |
| Significatività (p - value) | 0,003 | NA | NA |
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati Zometa 4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Zometa 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con Zometa 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.
| Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo) |
| | Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture* | Radioterapia all’osso |
| | Zometa 4 mg | Pam 90 mg | Zometa 4 mg | Pam 90 mg | Zometa 4 mg | Pam 90 mg |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Significatività (p - value) | 0,198 | 0,653 | 0,037 |
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Significatività (p - value) | 0,151 | 0,672 | 0,026 |
| Rapporto di morbidità scheletrica | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Significatività (p - value) | 0,084 | 0,614 | 0,015 |
| Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| Significatività (p - value) | 0,030 | NA | NA |
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
Zometa è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di Zometa sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto Zometa 4 mg o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento Zometa e placebo.
Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per Zometa e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento Zometa rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento Zometa il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo.
Nel gruppo di trattamento Zometa si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per Zometa il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.
Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
Studi clinici nell’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.
Per verificare gli effetti di Zometa in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. Zometa alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:
Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi combinati nella TIH
| | Giorno 4 | Giorno 7 | Giorno 10 |
| Zometa 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| Zometa 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| Pamidronato 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| * valori di p a confronto con pamidronato. |
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ³ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con Zometa rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di Zometa.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di Zometa o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con Zometa 8 mg. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.
Popolazione pediatrica
Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età
Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.
L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia di Zometa. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.
Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. La seguente classificazione convenzionale è utilizzata: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave¹
| Patologie del sistema nervoso |
| | Comune: | Cefalea |
| Patologie cardiache |
| | Comune: | Tachicardia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| | Comune: | Nasofaringite |
| Patologie gastrointestinali |
| | Molto comune: | Vomito, nausea |
| | Comune: | Dolore addominale |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| | Comune: | Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| | Molto comune: | Piressia, affaticamento |
| | Comune: | Reazione di fase acuta, dolore |
| Esami diagnostici |
| | Molto comune: | Ipocalcemia |
| | Comune: | Ipofosfatemia |
¹Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di Zometa (vedere paragrafo 4.8)
Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zometa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione del farmaco al giorno 28.
L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di (t½ a) 0,24 e (t½ b) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t½ g) 146 ore. Non c’è accumulo del farmaco nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (moderata compromissione della funzionalità renale), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicità subcronica e cronica
La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.
Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva
L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ³ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.
Mutagenesi e carcinogenesi
Nei test di mutagenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.
Flaconcino polvere: Mannitolo
Sodio citrato
Fiala solvente: Acqua per preparazioni iniettabili
Al fine di evitare potenziali incompatibilità, la soluzione ricostituita di Zometa deve essere diluita con una soluzione salina allo 0,9% p/v o con una soluzione glucosata al 5% p/v.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.
Gli studi eseguiti sui flaconi in vetro così come su diverse sacche e linee di infusione costituite da polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempite con soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno dimostrato incompatibilità con Zometa.
3 anni.
La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a 2°C – 8°C.
Nessuna precauzione particolare per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione in condizioni sterili, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Il tempo totale tra la ricostituzione, la diluizione, la conservazione in frigorifero a 2°C – 8°C e la fine della somministrazione non deve superare le 24 ore.
Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione è confezionato in astucci contenenti rispettivamente 1, 4 o 10 flaconcini e 1, 4 o 10 fiale di acqua per preparazioni iniettabili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Flaconcino polvere: flaconcini di vetro incolore da 6 ml, vetro di grado idrolitico tipo I (Ph. Eur.).
Fiala solvente: fiala di vetro incolore da 5 ml.
La polvere deve essere ricostituita preventivamente in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando l’apposita fiala inclusa nella confezione del prodotto. La dissoluzione della polvere deve essere completa prima del prelievo della soluzione per l’ulteriore diluizione. Il quantitativo di soluzione ricostituita richiesto deve essere ulteriormente diluito in 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v). Se la soluzione è stata conservata in frigorifero, deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
EU/1/01/176/001-003
035263019
Data della prima autorizzazione: 20.03.2001
Data del primo rinnovo: 20.03.2006
01.2010