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ZOPRAZIDE
Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di zofenopril calcio (pari a 28,7 mg di zofenopril) e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rotonde, di colore rosso pastello, leggermente biconvesse, con barra di frattura su un lato.
Trattamento dell’ipertensione essenziale da lieve a moderata.
Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata solo con zofenopril.
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In generale:
Zoprazide deve essere assunto una volta al giorno, con o senza cibo.
Prima di passare all’associazione a dose fissa si raccomanda il raggiungimento di un adeguato dosaggio delle singole componenti (cioè zofenopril e idroclorotiazide).
Quando clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.
Per facilitare la deglutizione, le compresse possono essere divise in due parti e, al momento della somministrazione, assunte una metà dopo l’altra.
Adulti (da 18 a 65 anni):
Pazienti non ipovolemici e senza deplezione salina:
La dose solitamente efficace è una compressa una volta al giorno.
:Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione salina :
L’uso di Zoprazide non è raccomandato.
Anziani (oltre 65 anni):
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani con clearance della creatinina normale.
Nei pazienti anziani con clearance della creatinina ridotta (inferiore a 45 mL/min) l’uso di Zoprazide non è raccomandato.
La clearance della creatinina può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula di Cockroft-Gault:
CrCl (mL/min) = [(140-età) * peso (Kg)] / 72 *Cr sierica (mg/dL)
Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell’uomo. Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.
Bambini e adolescenti (sotto 18 anni):
Non sono state stabilite l’efficacia e la sicurezza di Zoprazide nei bambini e negli adolescenti.
L’uso, pertanto, non è raccomandato.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale e dializzati:
Nei pazienti ipertesi con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 mL/min) Zoprazide può essere usato con lo stesso dosaggio e lo stesso regime di somministrazione (una volta al giorno) dei pazienti con funzione renale normale.
L’uso non è raccomandato in pazienti con compromissione da moderata a grave (clearance della creatinina <45 mL/min) (vedere paragrafo 4.4).
Zoprazide è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3).
L’uso di Zoprazide non è raccomandato nei pazienti ipertesi sottoposti a dialisi.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica:
Nei pazienti ipertesi con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata, nei quali si è raggiunta in monoterapia la dose di 30 mg di zofenopril, può essere usato lo stesso regime posologico dei pazienti con funzionalità epatica normale.
Zoprazide è controindicato nei pazienti ipertesi con compromissione della funzionalità epatica grave.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità a zofenopril o verso qualsiasi altro ACE-inibitore.
Ipersensibilità ad idroclorotiazide o altre sostanze sulfonamide-derivate.
Ipersensibilità verso uno qualsiasi degli eccipienti
Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori.
Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
Grave compromissione della funzionalità epatica.
Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 mL/min)
Stenosi dell’arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con un solo rene.
Zofenopril:
Ipotensione:
Come con altri ACE-inibitori e diuretici, in alcuni pazienti può manifestarsi ipotensione sintomatica.
Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con ipovolemia e deplezione elettrolitica in seguito a trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito. L’ipotensione è stata riportata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave, con o senza insufficienza renale associata. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti trattati con dosi elevate di diuretici dell’ansa, o in pazienti con iponatriemia o funzionalità renale compromessa. In questi pazienti il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, a basso dosaggio e con un accurato aggiustamento della posologia. Queste considerazioni si applicano anche a pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali una eccessiva ipotensione può causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione supina. Può essere necessario il ripristino della volemia mediante infusione endovenosa di una normale soluzione salina. La comparsa di ipotensione in seguito alla dose iniziale dell’associazione non preclude, una volta risolto completamente l’evento, la possibilità di un successivo trattamento con ciascun componente, previa un’attenta titolazione del dosaggio.
Pazienti con ipertensione renovascolare:
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale del solo rene funzionante trattati con ACE-inibitori aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Il trattamento con diuretici può essere una concausa. La perdita della funzione renale può verificarsi in presenza anche solo di lievi cambiamenti della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale.
In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.
Pazienti con insufficienza renale:
Si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come ritenuto appropriato. È stata riportata insufficienza renale in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori, principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o affetti da patologia renale, compresa la stenosi dell’arteria renale. Alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali preesistenti hanno sviluppato aumenti della azotemia e della creatininemia, in particolare quando sottoposti a concomitante somministrazione di un diuretico. Può rendersi necessaria una riduzione della dose delle singole componenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia.
Pazienti sottoposti a dialisi:
I pazienti in dialisi che utilizzano membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile e che sono trattati con ACE-inibitori possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come edema facciale, vampate di calore, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall’inizio dell’emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o un altro tipo di farmaco antiipertensivo.
L’efficacia e la sicurezza di zofenopril in pazienti con infarto miocardico che si sottopongono ad emodialisi non è stata stabilita. Pertanto non deve essere usato in tali pazienti.
Pazienti sottoposti ad LDL aferesi:
In pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad LDL aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle osservate nei pazienti sottoposti ad emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra). Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco appartenente ad un’altra classe di farmaci antipertensivi.
Reazioni anafilattiche in corso di terapia iposensibilizzante o in caso di punture di insetti:
Raramente i pazienti che assumono ACE-inibitori hanno riportato, in corso di terapia iposensibilizzante o dopo puntura di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni si evitano sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni trattamento iposensibilizzante. Pertanto, si deve usare cautela nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori che vengono sottoposti a tali terapie iposensibilizzanti.
Trapianto renale:
Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di Zoprazide in pazienti sottoposti a recente trapianto renale. Pertanto, l’uso nei trapiantati non è raccomandato.
Aldosteronismo primario:
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso una inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di zofenopril non è raccomandato.
Angioedema:
In pazienti trattati con ACE-inibitori può manifestarsi angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. In rari casi, comunque, l’insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituito da terapia con un agente appartenente ad un’altra classe di farmaci antipertensivi.
L’angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe può essere fatale. Si deve attuare immediatamente una terapia di emergenza che includa, ma non necessariamente si limitati a, una iniezione sottocutanea immediata di adrenalina soluzione 1:1000 (0,3-0,5 ml) o una infusione lenta di adrenalina per via endovenosa 1 mg/ml (che deve essere diluita secondo indicazione), sotto attento monitoraggio dell’elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzato e tenuto in osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi.
Tosse:
Durante il trattamento con ACE-inibitori può insorgere tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione della terapia.
Insufficienza epatica:
Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso la necrosi epatica fulminante e (talvolta) il decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti sottoposti a terapia con ACE inibitori che manifestino ittero o marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere la terapia con l’ACE inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico.
Iperkaliemia:
Durante il trattamento con un ACE-inibitore può verificarsi iperkaliemia. Questo effetto è generalmente attenuato dalla perdita di potassio indotta dai diuretici tiazidici. Fra i pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia sono inclusi quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o i pazienti che assumono altre sostanze attive che si associano ad aumento di potassio sierico (per esempio eparina). Qualora si ritenga adeguato procedere all’uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda di effettuare un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Chirurgia/Anestesia:
In pazienti sottoposti ad importanti interventi di chirurgia o durante l’anestesia, l’uso degli ACE-inibitori può provocare ipotensione o addirittura shock ipotensivo. Se non è possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, si deve monitorare attentamente la volemia.
Stenosi dell’aorta/cardiomiopatia ipertrofica:
Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicamente significativa.
Neutropenia/Agranulocitosi:
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato e dipende dallo stato clinico del paziente. Si osserva raramente in pazienti che non presentano complicazioni, ma può insorgere in pazienti con compromissione renale di vario grado, specialmente in associazione con collagenopatie, ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, terapia con farmaci immunosoppressivi, trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di queste complicazioni. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di zofenopril in questi pazienti, si deve effettuare il conteggio dei leucociti e della formula leucocitaria prima dell’inizio della terapia, ogni due settimane nel corso dei primi 3 mesi di terapia con zofenopril, e periodicamente in seguito. Durante il trattamento, i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola e febbre) quando si deve eseguire la conta della formula leucocitaria. Deve essere sospesa la somministrazione di zofenopril o altre terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5) se viene evidenziata o sospettata neutropenia (neutrofili meno di 1000/mm³). E’ reversibile con la sospensione dell’ACE-inibitore.
Psoriasi:
Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con psoriasi.
Proteinuria:
Proteinuria può verificarsi specialmente in pazienti con preesistente alterazione della funzionalità renale o a seguito di dosi relativamente alte di ACE-inibitori. I pazienti con preesistente patologia renale devono essere sottoposti ad un controllo delle proteine urinarie prima del trattamento (test con strisce reattive sulle prime urine del mattino) ed, in seguito, periodicamente.
Pazienti diabetici:
Nei pazienti diabetici già in terapia con antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore i valori della glicemia devono essere monitorati con particolare attenzione (vedere paragrafo 4.5)
Differenze etniche:
Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, zofenopril può essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei soggetti di razza nera rispetto a quelli di altre razze.
Idrolorotiazide :
Compromissione renale:
Nei pazienti con patologia renale, i diuretici tiazidici possono incrementare l’azotemia. Effetti cumulativi di questo principio attivo possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa. Qualora si evidenzi una progressione della compromissione renale, indicata da un aumento dell’azoto non proteico, è necessario procedere ad una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione anche la sospensione del diuretico.
Compromissione epatica:
I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o patologia epatica progressiva, poiché lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono portare al coma epatico.
Effetti metabolici ed endocrini:
La terapia con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Possono rendersi necessari aggiustamenti del dosaggio dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con diuretici tiazidici può divenire clinicamente manifesto un diabete mellito latente.
Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. La terapia con diuretici tiazidici può portare ad iperuricemia e/o gotta in certi pazienti.
Squilibrio elettrolitico :
Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad opportuni intervalli.
I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono provocare squilibri idro-elettrolitici (ipokaliemia, iponatremia ed alcalosi ipocloremica). Spie di uno squilibrio idro-elettrolitico sono: secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari e crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.
Sebbene in corso di terapia con diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con zofenopril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che vanno incontro ad una sostenuta diuresi, in pazienti che non ricevono un adeguato apporto dietetico di elettroliti e in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento.
I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione renale di calcio e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico in assenza di disfunzioni note nel metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere espressione di un iperparatiroidismo non diagnosticato. E’ necessario interrompere la somministrazione di diuretici tiazidici prima di effettuare gli esami della funzionalità paratiroidea.
E’ stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile conseguente ipomagnesiemia.
Lupus eritematosus:
L’esacerbazione o l’attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata riportata in concomitanza con l’uso di diuretici tiazidici.
Test anti-doping:
L’idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può portare ad un risultato positivo al test anti-doping.
Altre:
Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia clinica di allergia o asma bronchiale.
Combinazione Zofenopril/Idroclorotiazide:
Oltre alle avvertenze relative ai monocomponenti, si devono tener presenti anche le seguenti:
Gravidanza:
L’impiego di Zoprazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
Pazienti con insufficienza renale:
In considerazione dell’effetto di zofenopril e dell’idroclorotiazide nei pazienti con funzionalità renale compromessa, Zoprazide non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <45 mL/min).
Rischio di ipokaliemia:
La combinazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico non esclude la possibilità che si verifichi ipokaliemia. Deve essere effettuato un regolare monitoraggio del potassio sierico.
Intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio:
Questo prodotto contiene lattosio. Il farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
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Zofenopril:
Associazioni non raccomandate:
Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio:
Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio, ad es. spironolattone, triamterene, o amiloride, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a significativi aumenti del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di ipokaliemia accertata, devono essere usati con cautela e con un frequente controllo del potassio sierico e dell’ECG (vedere paragrafo 4.4).
Associazioni che richiedono cautela:
Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa):
Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può portare a deplezione di liquidi e al rischio di ipotensione all’inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, con l’incremento nell’apporto di liquidi e sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril.
Anestetici:
Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
Narcotici/Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Barbiturici:
Può verificarsi ipotensione posturale.
Altri farmaci antipertensivi (ad es. Beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti):
Possono verificarsi effetti ipotensivi additivi o di potenziamento. Il trattamento con nitroglicerina ed altri nitrati, o altri vasodilatatori, deve essere condotto con cautela.
Cimetidina:
Può potenziare il rischio ipotensivo.
Ciclosporina:
Aumento del rischio di disfunzione renale con l’uso concomitante di ACE-inibitori.
Allopurinolo, procainamide, agenti citostatici o immunosoppressivi:
Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità con l’uso concomitante di ACE inibitori. I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia in caso di uso concomitante.
Antidiabetici:
Raramente gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell’insulina e degli antidiabetici orali, come le sulfaniluree, nei diabetici. In tali casi può rendersi necessario ridurre la dose dell’antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE inibitori.
Emodialisi con membrane da dialisi ad alto flusso:
Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi con l’uso concomitante di ACE-inibitori.
Simpaticomimetici:
Possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per confermare l’ottenimento dell’effetto antipertensivo desiderato.
Antiacidi:
Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Cibo:
Può ridurre la velocità ma non la quantità assorbita di zofenopril.
Altre interazioni:
Enzimi CYP:
Non sono disponibili dati clinici sull’interazione di zofenopril con altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi metabolici in vitro con zofenopril non hanno evidenziato interazioni potenziali con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP.
Idroclorotiazide:
Associazioni che richiedono cautela:
Colestiramina e resine di colestipolo:
L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio ionico. Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo si legano con idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella misura dell’85% e del 43%, rispettivamente.
I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di questi medicinali.
Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, lassativi stimolanti:
Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia nei casi di uso concomitante di idroclorotiazide.
Sali di calcio:
Un incremento dei livelli del calcio sierico, in conseguenza della diminuita escrezione, può verificarsi a seguito di somministrazione concomitante con diuretici tiazidici.
Glicosidi cardiaci:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza delle aritmie cardiache indotte da digitale.
Farmaci associati a torsione di punta:
A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci associati a torsione di punta, come ad esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici, o altri farmaci a rischio noto di induzione di torsione di punta.
Amine pressorie (ad es. adrenalina):
Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non sufficiente da precluderne la somministrazione con idroclorotiazide.
Rilassanti muscolo-scheletrici, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina):
Possibile potenziamento della responsività al miorilassante in caso di uso con idroclorotiazide.
Amantadina:
I diuretici tiazidici possono incrementare il rischio di effetti indesiderati causati dall’amantadina.
Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo):
L’aggiustamento del dosaggio del farmaco uricosurico può rendersi necessario in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Altre interazioni:
Interazioni con test di laboratorio:
A causa degli effetti sul metabolismo del calcio, i diuretici tiazidici possono interferire con le prove di funzionalità paratiroidea.
Combinazione zofenopril/idroclorotiazide:
Oltre alle interazioni relative ai monocomponenti, si devono tener presenti anche le seguenti:
Associazioni non raccomandate:
Litio:
L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio incrementando ulteriormente il rischio di tossicità da litio dovuto all’uso congiunto degli ACE inibitori.
Pertanto non è raccomandato l’uso di Zoprazide in associazione con litio e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio qualora si renda necessaria la somministrazione concomitante.
Esami di laboratorio:
I diuretici tiazidici possono diminuire i valori di iodio legato alle proteine plasmatiche (PBI), in assenza di segni di disfunzione tiroidea.
Associazioni che richiedono cautela:
Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3g/die):
La somministrazione di antinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori e dei diuretici. Inoltre, è stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali pazienti anziani o disidratati.
Alcol:
Potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori e di idroclorotiazide.
Trimetoprim:
La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta i rischi di iperkaliemia.
Gravidanza:
Zoprazide non deve essere impiegato nel primo trimestre di gravidanza. Se si sta pianificando una gravidanza o in caso di gravidanza accertata, il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere iniziato il più presto possibile. Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE-inibitori nell’uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non hanno manifestato malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Zoprazide è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’esposizione del feto agli ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è stata associata a ipotensione neonatale, insufficienza renale, malformazioni craniche o facciali e/o decesso. Viene inoltre riportato oligoidramnios nella madre conseguente alla diminuzione della funzionalità renale nel feto. In associazione con oligoidramnios sono stati riportati anche contratture degli arti, malformazioni cranio-facciali, ipoplasia polmonare e ritardo della crescita intrauterina. In caso di esposizione a Zoprazide dal secondo trimestre di gravidanza si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati esposti in utero agli ACE-inibitori devono essere attentamente controllati per il rischio di ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
I diuretici tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale. Essi possono causare squilibri elettrolitici nel feto ed altre reazioni che si sono verificate negli adulti. Con la terapia tiazidica nella madre sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, ittero fetale o neonatale.
Allattamento:
Zoprazide è controindicato durante l’ allattamento (vedere paragrafo 4.3). Zofenopril ed i diuretici tiazidici vengono escreti nel latte materno. L’uso di diuretici tiazidici durante l’ allattamento è stato associato ad una diminuzione o addirittura alla soppressione della secrezione di latte ed ipokaliemia oltre al rischio di ipersensibilità a sulfonamide-derivati ed ittero nucleare.
Non sono stati condotti studi sull’effetto sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari si deve ricordare che possono manifestarsi occasionalmente sonnolenza, vertigini o stanchezza.
Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti randomizzati a ricevere zofenopril più idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse specifiche per questa associazione. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle precedentemente riportate con zofenopril calcio o idroclorotiazide. L’incidenza degli effetti indesiderati non ha mostrato alcuna correlazione con il sesso o l’età dei pazienti.
La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante gli studi clinici come almeno probabilmente-possibilmente legate al trattamento con zofenopril/idroclorotiazide 30/12,5. Sono elencate per classe organo-sistema e classificate con indicazione della frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000).
| Infezioni e infestazioni |
| Non comuni: | Infezione, bronchite, faringite. |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
| Non comuni | Ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipemia, ipokaliemia, iperkaliemia, iperuricemia. |
| Disturbi psichiatrici |
| Non comuni: | Insonnia. |
| Alterazioni del sistema nervoso |
| Comuni: | Vertigini, cefalea. |
| Non comuni: | Sonnolenza, sincope, ipertonia. |
| Alterazioni cardiache |
| Non comuni: | Angina pectoris, fibrillazione atriale, infarto miocardico, palpitazioni. |
| Alterazioni del sistema vascolare |
| Non comuni: | vampate di calore, ipotensione, ipertensione. |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio |
| Comuni: | Tosse. |
| Non comuni: | Dispnea. |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale |
| Non comuni: | Nausea, dispepsia, gastrite, gengivite, secchezza delle fauci, dolore addominale. |
| Alterazioni della cute |
| Non comuni: | Edema angioneurotico, psoriasi, acne, secchezza della cute, prurito, orticaria. |
| Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico |
| Non comuni: | Mal di schiena. |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
| Non comuni: | Poliuria. |
| Disordini generali |
| Non comuni: | Astenia, stati simil-influenzali, edema periferico. |
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella |
| Non comuni: | Disfunzione erettile. |
| Indagini diagnostiche |
| Non comuni: | Aumento della creatinina, alterazione dei test di funzionalità epatica. |
Ulteriori informazioni sulle singole componenti::
Durante il trattamento con Zoprazide possono manifestarsi le reazioni avverse che sono note per ciascuna componente somministrata come monoterapia:
Zofenopril :
Gli effetti indesiderati più comuni tipici degli ACE-inibitori che si sono manifestati negli studi clinici nei pazienti trattati con zofenopril sono i seguenti:
Alterazion del sistema nervoso:
comuni: vertigini, cefalea;
Alterazioni dell’apparato respiratorio:
comuni: tosse;
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
comuni: nausea/vomito;
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
non comuni: eruzioni cutanee
rari: angioedema
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico:
non comuni: crampi muscolari;
Disordini generali:
comuni: affaticamento, astenia.
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate alla terapia con ACE-inibitori:
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: in pochi pazienti sono state riportate diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli bianchi. Ciò comprende agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.
Alterazioni del sistema nervoso/disturbi psichiatrici: occasionalmente cefalea, vertigini, raramente depressione, alterazioni dell’umore, disturbi del sonno, parestesie, disfunzioni erettili, disturbi dell’equilibrio, stati confusionali, tinnito, vista offuscata e disgeusia.
Alterazioni cardiache e del sistema vascolare: è stata osservata ipotensione grave dopo l’inizio della terapia o l’incremento della dose. L’ipotensione insorge soprattutto in alcuni gruppi a rischio (vedi Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). Possono insorgere sintomi quali vertigini, senso di debolezza, disturbi visivi, raramente con perdita di coscienza (sincope).
Sono stati riportati casi individuali di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori ed emorragia cerebrale per gli ACE-inibitori in associazione con ipotensione.
Raramente sono state riportate vampate di calore.
Molto raramente sono stati riportati edema periferico, ipotensione ortostatica e dolore toracico.
Alterazioni dell’apparato respiratorio: è stato documentato che gli ACE-inibitori possono indurre la tosse in un numero significativo di pazienti. Raramente sono stati riportati dispnea, sinusite, rinite, bronchite e broncospasmo. In casi isolati l’edema angioneurotico ha causato una ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie superiori.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale e del sistema epatobiliare: raramente glossite, occasionalmente nausea, dolore addominale, vomito, diarrea, costipazione e secchezza della bocca.
Sono stati descritti casi individuali di ittero colestatico, epatite, pancreatite e ileo in associazione con ACE-inibitori.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: in un piccolo sottogruppo di pazienti gli ACE-inibitori sono stati associati all’insorgenza di edema angioneurotico con interessamento del viso e dei tessuti orofaringei. Occasionalmente si possono verificare reazioni allergiche e di ipersensibilità come eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni cutanee simil-psoriasiche, alopecia. Queste reazioni possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o incrementi dei titoli-ANA. Raramente è stato riportato un aumento della sudorazione.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico: occasionalmente si possono verificare mialgia e crampi muscolari.
Alterazioni renali: si può presentare o intensificare insufficienza renale. È stata riportata insufficienza renale acuta (vedi Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). Raramente si sono manifestati disturbi della minzione.
Disordini generali: occasionalmente è stato riportato affaticamento.
Indagini diagnostiche : possono verificarsi aumenti della creatininemia e dell’urea plasmatica, reversibili con l’interruzione della terapia, soprattutto in presenza di insufficienza renale, grave insufficienza cardiaca e ipertensione renovascolare. Inoltre sono stati riportati aumenti dei livelli sierici degli enzimi epatici e della bilirubina.
Idroclorotiazide:
Gli eventi avversi riportati con l’ uso di idroclorotiazide in monoterapia includono:
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.
Disturbi psichiatrici: disturbi del sonno, depressione.
Alterazioni del sistema nervoso: irrequietezza, sensazione di testa vuota, vertigini, parestesia.
Disturbi oculari: xantopsia, visione offuscata transitoria.
Alterazioni cardiache: aritmia cardiaca.
Alterazioni del sistema vascolare: ipotensione posturale.
Alterazioni dell’apparato respiratorio: distress respiratorio (incluso polmonite e edema polmonare).
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: anoressia, perdita dell’appetito, irritazione gastrica, diarrea, costipazione, sialoadenite, pancreatite.
Alterazioni dell’apparato epatobiliare: ittero (ittero colestatico intraepatico).
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni di fotosensibilità, eruzioni cutanee transitorie, reazioni simil-lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, orticaria, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea), reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico: spasmi muscolari, debolezza.
Alterazioni renali e delle vie urinarie: disfunzioni renali, nefrite interstiziale.
Disordini generali: febbre.
Indagini diagnostiche: iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (compreso iponatremia e ipokaliemia), aumento di colesterolo e trigliceridi.
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I sintomi di sovradosaggio sono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.
Il trattamento è sintomatico e di supporto. In caso di assunzione eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva. Si devono controllare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l’ingestione è avvenuta di recente, possono essere attuati provvedimenti volti a prevenire l’assorbimento, quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione di sicurezza ed è da valutare se sia opportuno utilizzare con cautela dei plasma expanders e/o somministrare angiotensina II. La bradicardia o le reazioni vagali consistenti devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Può essere preso in considerazione l’applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dal circolo ematico mediante emodialisi. Si deve evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.
Il sovradosaggio con idroclorotiazide si associa a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione conseguenti ad una eccessiva diuresi. I segni ed i sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici
Codice ATC: C09BA15
Compresse di zofenopril e idroclorotiazide in combinazione:
Zoprazide è una combinazione a dose fissa contenente zofenopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Le due componenti hanno modi di azione complementari ed esercitano un effetto antipertensivo additivo.
Zofenopril è un ACE-inibitore sulfidrilico che agisce bloccando l’enzima che catalizza la conversione dell’angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II, e quindi porta ad un abbassamento dell’attività vasopressoria e ad una riduzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultima diminuzione può determinare un incremento della concentrazione di potassio sierico, insieme a perdita di sodio e di liquidi. La riduzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica.
Il meccanismo con il quale zofenopril riduce la pressione arteriosa è ritenuto essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è identico alla kininasi II, un enzima che degrada la bradichinina, un potente peptide vasodilatatore che sembra avere un ruolo nell’effetto terapeutico degli ACE-inibitori.
Idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo. Agisce sul meccanismo del riassorbimento degli elettroliti a livello del tubulo renale distale. Idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. La natriuresi può essere accompagnata dalla perdita di potassio e bicarbonato. Presumibilmente tramite il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di zofenopril tende a controbilanciare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi comincia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura per 6-12 ore circa.
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La somministrazione concomitante di zofenopril e idroclorotiazide ha scarso o nessun effetto sulla biodisponibilità di entrambe le sostanze attive. La compressa della combinazione è bioequivalente alla somministrazione contemporanea della due singole componenti separatamente.
Zofenopril:
Zofenopril è un profarmaco, in quanto l’inibitore attivo è lo zofenoprilato, ovvero la molecola con il gruppo sulfidrile libero, derivante dalla idrolisi del legame tio-estere.
Assorbimento:
Zofenopril viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall’assunzione di una dose orale di zofenopril. La cinetica di una dose singola risulta lineare in range posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15-60 mg di zofenopril per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell’assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che non.
Distribuzione:
Una dose radiomarcata misurata ex-vivo di zofenopril si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88% ed il volume di distribuzione allo steady-state è di 96 litri.
Metabolismo:
Otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattività urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril. Il principale metabolita è zofenoprilato (22%), il quale viene metabolizzato seguendo varie vie, inclusa la glicurono-coniugazione (17%), la ciclizzazione e glicurono-coniugazione (13%), la coniugazione con cisteina (9%) e la S-metilazione del gruppo tiolico (8%).
Escrezione:
Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril radiomarcato il 69% ed il 26% della radioattività viene trovato rispettivamente nelle urine e nelle feci, indicando una doppia via di eliminazione (reni e fegato). L’emivita di zofenoprilato è 5,5 ore e la clearance totale è 1300 ml/min dopo somministrazione orale di zofenopril.
Farmacocinetica negli anziani:
Negli anziani con funzionalità renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici.
Farmacocinetica nella disfunzione renale:
Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurati dopo somministrazione orale di zofenopril radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano zofenopril dall’organismo alla stessa velocità dei soggetti normali (clearance della creatinina > 90 ml/min).
Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (7-44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce di circa il 50% del normale.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale.
Farmacocinetica nella disfunzione epatica:
I valori di Cmax e Tmax per zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dopo dose singola di zofenopril radiomarcato sono gli stessi osservati nei soggetti normali. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano circa il doppio di quelli ottenuti per i soggetti normali, ciò indica che la dose iniziale di zofenopril per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata deve essere la metà di quella somministrata ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica grave, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti.
Idroclorotiazide:
Assorbimento:
Idroclorotiazide dopo somministrazione orale è ben assorbita (65-75%). Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, aumenta quando il tempo di transito intestinale è lento, ad esempio quando somministrata insieme al cibo. Monitorando i livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore ed i livelli di picco plasmatico sono stati osservati entro 1-5 ore dopo la somministrazione.
Distribuzione:
I diuretici tiazidici sono largamente distribuiti nei fluidi corporei e si legano ampiamente (92%) alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, ed in questo i diuretici tiazidici sostituiti si dimostrano quelli a più alto legame. Ciò determina una minore clearance renale rispetto ai primi composti ed una durata di azione più prolungata. Non è stata dimostrata alcuna relazione tra i livelli plasmatici di idroclorotiazide ed il grado di riduzione della pressione arteriosa.
Escrezione:
Idroclorotiazide viene eliminata principalmente per via renale. La maggior parte del diuretico tiazidico viene escreta nelle urine immodificata e oltre il 95 % di idroclorotiazide si ritrova immutata nelle urine entro 3-6 ore dalla dose orale. Nei pazienti con patologia renale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide aumentano e l’emivita di eliminazione è prolungata. Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.
La combinazione fissa zofenopril/idroclorotiazide non ha dimostrato rischi particolari per l’uso umano, sulla base di studi di tossicità acuta, di tossicità da dose ripetuta e di genotossicità. La tossicità riproduttiva della combinazione è stata studiata in ratti e conigli, e zofenopril ed idroclorotiazide non hanno dimostrato di essere teratogenici. Tuttavia, in ratti e conigli in stato di gravidanza la combinazione ha aumentato marcatamente la tossicità materna indotta dal solo zofenopril.
Studi di carcinogenicità non sono stati condotti con la combinazione zofenopril/idroclorotiazide.
Studi di carcinogenicità condotti nei topi e nei ratti con il solo zofenopril non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità.
Nucleo della compressa::
Cellulosa microcristallina;
lattosio monoidrato;
amido di mais;
ipromellosa;
silice colloidale anidra;
magnesio stearato.
Rivestimento::
Opadry Rosa 02B24436:
ipromellosa;
diossido di titanio (E 171);
macrogol 400;
ferro ossido rosso (E 172);
macrogol 6000.
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.
Blister in PVDC/PVC/Alluminio
Confezioni da : 14, 28, 30, 50, 56, 90 e 100 compresse rivestite con film
Nessuna istruzione particolare.
Laboratori Guidotti S.p.A. – Via Livornese 897 – Pisa – La Vettola
14 compresse rivestite con film - AIC n. 036702013/M
28 compresse rivestite con film - AIC n. 036702025/M
30 compresse rivestite con film - AIC n. 036702037/M
50 compresse rivestite con film - AIC n. 036702049/M
56 compresse rivestite con film - AIC n. 036702052/M
90 compresse rivestite con film - AIC n. 036702076/M
100 compresse rivestite con film - AIC n. 036702064/M
Data della prima autorizzazione: Aprile 2006
01/06/2007