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ZOVIRAX 250 mg polvere per soluzione iniettabile ZOVIRAX 500 mg polvere per soluzione iniettabile
Principio attivo:
Aciclovir 250 mg ZOVIRAX 500 mg - Polvere per soluzione iniettabile Un flaconcino contiene:
principio attivo:
Aciclovir 500 mg per gli eccipienti, vedere 6.1
Polvere per soluzione iniettabile.
L´uso del farmaco è riservato agli ospedali, cliniche e case di cura.
Infezioni da Herpes simplex e da Varicella-zoster in pazienti immunocompromessi.
Profilassi delle infezioni da Herpes simplex in pazienti gravemente immunocompromessi.
Forme ricorrenti di infezioni da virus Varicella-zoster e forme gravi di Herpes genitalis primario in soggetti con normale funzione immunitaria.
Encefalite da virus Herpes Simplex Trattamento delle infezioni da Herpes simplex nei neonati.
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AdultiNei pazienti con normale funzionalità renale il dosaggio è di 5 mg/kg ogni 8 ore, nelle infezioni da Herpes
simplex (con
l'eccezione
dell'encefalite
erpetica)
e
nelle
forme
ricorrenti
di
infezioni
da
virus
Varicella-
zoster (in caso di normale funzione immunitaria).
Nei pazienti immunocompromessi con infezioni da virusVaricella-zoster ed in quelli con encefalite da virus Herpes simplex, la posologia è di 10 mg/kg ogni 8 orepurchè la funzione
renale non sia compromessa.Ogni dose
deve essere iniettata
per fleboclisi
in un tempo di almeno
1 ora.Ai pazienti obesi deve essere somministrata la dose raccomandata negli adulti facendo riferimento a peso
corporeo ideale
piuttosto che quello effettivo.BambiniLa dose di ZOVIRAX può essere calcolata in base alla superficie corporea.
Nei bambini tra i 3 mesi ed i 12anni ciò consente un metodo più accurato per il calcolo della dose.
5 mg/kg sono uguali a circa 250 mg/m2di superficie corporea; 10 mg/kg sono equivalenti a circa 500 mg/m2- La posologia nei bambini va pertanto
basata sull'equivalente
dose
per
gli
adulti
calcolata
in
base
alla
superficie
corporea.
Analogamenteappropriate
modifiche
del
dosaggio
saranno
necessarie
in
relazione
al
grado
di
una
eventuale
compromissione
della funzione
renale.NeonatiLa
dose
di ZOVIRAX
deve
essere calcolata sulla base del peso corporeo.
Nei
neonati con
infezioni daHerpes
simplex
la posologia
di ZOVIRAX è di 10 mg/kg di peso corporeo
ogni 8 ore.AnzianiNell'anziano la clearance totale di aciclovir diminuisce di pari passo con la clearance della creatinina.
Si deve pertanto
stabilire
con
particolare
cura
la
riduzione
del
dosaggio
per
i
pazienti
anziani
con
ridottaclearance
della
creatinina.Pazienti
con funzionalità renale compromessaNei pazienti
con funzionalità
renale compromessa si consigliano
le seguenti
modificazioni
del dosaggio: www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
1 - 6 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved
|
Clearance
della creatinina |
Dose |
|
25-50
ml/min |
Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) ogni12 ore |
|
10-25
ml/min |
Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) ogni24 ore |
|
0 (anuria)-10 ml/min |
In
pazienti
sottoposti
a
dialisi
continua
ambulatoriale
peritoneale
la
dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250
mg/m2) e somministrata ogni 24 ore.
In pazienti sottoposti ad emodialisi la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o250 mg/m2)
e somministrata
ogni 24 ore dopo la dialisi. |
DurataLa somministrazione va continuata per 5 giorni; tuttavia la sua durata può essere modificata in base alle condizioni del paziente ed alla risposta terapeutica.
Nella terapia dell'encefalite erpetica e delle infezionineonatali
da Herpes
simplex
la somministrazione
va continuata per
10 giorni.La durata della
somministrazione
profilattica è determinata
dal periodo
di rischio.RicostituzioneIl
contenuto di
ogni
flaconcino
di
ZOVIRAX
deve
essere
sciolto
in
10
ml
(ZOVIRAX
250
mg)
o
20
ml(ZOVIRAX 500 mg) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica, agitando delicatamente sino a che il contenuto si sia completamente dissolto.
Ciò consente di ottenere una soluzione di 25 mg/mldi aciclovir.SomministrazioneLa dose richiesta di ZOVIRAX
deve essere somministrata per fleboclisi lenta in un intervallo di tempo di 1ora.Dopo
la
ricostituzione,
lo
ZOVIRAX può
essere
somministrato
mediante
una
pompa
per
infusione
a velocità
controllata.In
alternativa,
la
soluzione
ricostituita
può
essere
ulteriormente
diluita
sino
a
raggiungere
una
concentrazione
di aciclovir
non superiore
a 5 mg/ml (0,5 p/v), e somministrata
tramite fleboclisi:- aggiungere il volume richiesto di soluzione ricostituita al liquido di infusione scelto, come specificato di seguito, ed
agitare bene
per assicurare
una adeguata miscelazione;- nei bambini e nei neonati, nei quali è opportuno mantenere il volume dei fluidi per infusione al minimo,si raccomanda che la diluizione avvenga aggiungendo 4 ml di soluzione ricostituita (100 mg di aciclovir)a 20 ml di soluzione
per fleboclisi;- negli adulti si raccomanda di utilizzare contenitori per fleboclisi in cui siano presenti 100 ml di soluzione
per fleboclisi, anche quando ciò comporti una concentrazione di aciclovir sostanzialmente al di sotto di0,5% p/v.
Pertanto un contenitore per fleboclisi da 100 ml può essere utilizzato per qualsiasi dose di aciclovir compresa tra 250 mg e 500 mg (10 e 20 ml di soluzione ricostituita rispettivamente) ma unsecondo
contenitore
deve essere utilizzato per dosi
comprese tra 500 mg e 1000 mg.Dopo
diluizione,
in
accordo
con
quanto sopra specificato,
ZOVIRAX
è
compatibile
con
i seguenti
liquidi
perfusionali
e stabile fino a 12 ore a temperatura
ambiente (fra
15° e 25°C):- Sodio cloruro (0,9% p/v)- Glucosio
con sodio
cloruro I (rispettivamente
4,7% p/v e 0,18% p/v)- Glucosio
con
sodio
cloruro III (rispettivamente 2,75%
p/v e 0,45% p/v)- Ringer lattato.Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione
deve essere scartata.Poichè vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere
condotte in asepsi, immediatamente prima dell'uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato.
La soluzione
ricostituita
o diluita non deve essere congelata.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Generalmente controindicato in gravidanza e nell´allattamento (vedere 4.6).
La posologia di ZOVIRAX in pazienti con funzione renale compromessa deve essere ridotta (vedere 4.2) per evitare accumulo.
Il farmaco non deve essere iniettato rapidamente in vena ma somministrato per fleboclisi lenta in almeno 1 ora.
ZOVIRAX ricostituito ha un pH di circa 11,0 e non può pertanto essere somministrato per via orale.
In pazienti sottoposti a trattamento con ZOVIRAX ai dosaggi più elevati (ad esempio per la terapia dell'encefalite erpetica), dovrà essere posta particolare attenzione alla funzionalità renale, particolarmente in caso di pazienti con scarsa idratazione o con funzione renale compromessa.
2 - 6
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Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.
Aciclovir viene principalmente eliminato immodificato nelle urine attraverso secrezione tubulare attiva.
Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente in grado di competere con questo meccanismo può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir.
Il probenecid e la cimetidina attraverso questo meccanismo determinano un aumento dell´area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e, quindi, ne diminuiscono la clearance renale.
Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in considerazione dell´ampio indice terapeutico di aciclovir.
Nei pazienti che ricevono ZOVIRAX per via endovenosa è richiesta cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che competono con aciclovir attraverso la via di eliminazione a causa del potenziale incremento dei livelli plasmatici di uno o di entrambi i farmaci o dei loro metaboliti.
Si sono evidenziati incrementi nelle AUC plasmatiche di aciclovir e del metabolita inattivo del mofetil micofenolato, un agente immunosoppressivo usato nei pazienti trapiantati, qualora i medicinali siano somministrati assieme.
Si richiede attenzione (mediante monitoraggio dei cambiamenti nella funzionalità renale) qualora venga somministrato ZOVIRAX per via endovenosa assieme a farmaci che influiscono con altri aspetti della fisiologia renale (ad esempio ciclosporina, tacrolimus).
Gravidanza Un registro relativo all'impiego di aciclovir in gravidanza, ha fornito dati sugli esiti della gravidanza nelle donne esposte alle varie formulazioni di ZOVIRAX, dopo la commercializzazione.
Tali osservazioni non hanno mostrato un aumento nel numero di anomalie alla nascita tra i soggetti esposti a ZOVIRAX in confronto alla popolazione generale e tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni tali da suggerire una causa unica.
(vedere anche 5.3) L´impiego di ZOVIRAX polvere per soluzione iniettabile deve essere considerato solo quando il potenziale beneficio superi ogni possibile rischio non conosciuto.
Allattamento A seguito della somministrazione per via orale di 200 mg di aciclovir, 5 volte/die, si è osservata la presenza di aciclovir nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6.4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici.
Tali livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die.
E' consigliabile, pertanto, una certa cautela nel caso di somministrazione di ZOVIRAX durante l'allattamento.
Non sono noti effetti negativi di ZOVIRAX sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Gastrointestinali:
sono stati riportati nausea e vomito.
Ematologici:
diminuzione degli indici ematologici (anemia, trombocitopenia e leucopenia).
Ipersensibilità e cute:
rash inclusa fotosensibilità, orticaria, prurito, febbre e raramente dispnea, angioedema e anafilassi.
Gravi reazioni infiammatorie a livello locale che portano talvolta alla rottura della pelle si sono verificate in caso di stravaso accidentale nei tessuti extravascolari di ZOVIRAX polvere per soluzione iniettabile Renali:
occasionalmente possono verificarsi rapidi aumenti dei livelli dell'urea plasmatica e della creatinina nei pazienti a cui viene somministrato ZOVIRAX polvere per soluzione iniettabile.
Si ritiene che ciò sia correlato al picco dei livelli plasmatici e allo stato di idratazione del paziente.
Per evitare questo effetto il farmaco non deve essere somministrato per iniezione endovenosa in bolo ma mediante infusione lenta in un intervallo di tempo di oltre un´ora.
Deve essere mantenuta una adeguata idratazione dei pazienti.
La compromissione renale che compare durante il trattamento con ZOVIRAX polvere per soluzione iniettabile generalmente risponde rapidamente alla reidratazione del paziente e/o alla riduzione del dosaggio o alla sospensione del farmaco.
La progressione a insufficienza renale acuta può verificarsi tuttavia, in casi eccezionali.
Epatici:
innalzamenti reversibili della bilirubina e degli enzimi epatici.
Epatite e ittero sono stati segnalati molto raramente.
3 - 6 Neurologici:
reazioni neurologiche reversibili, in particolare stato confusionale, allucinazioni, stato di agitazione, tremori, sopore, psicosi, convulsioni e coma sono stati associati alla terapia con ZOVIRAX polvere per soluzione iniettabile, generalmente in pazienti con un quadro clinico complicato.
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Il sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa ha comportato un aumento della creatinina sierica, dell´azotemia e una conseguente insufficienza renale.
Effetti neurologici che comprendevano stato confusionale, allucinazioni, agitazione, vertigini e coma sono stati descritti in concomitanza a sovradosaggio.
L´emodialisi aumenta in maniera significativa l´eliminazione di aciclovir dal sangue e può pertanto essere considerata un´opzione nella gestione del sovradosaggio del farmaco.
Categoria farmacoterapeutica:
Antivirali per uso sistemico ad azione diretta – Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa.
Codice ATC:
J05AB01 Meccanismo d'azione L´aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus Varicella zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) ed il Citomegalovirus (CMV).
In colture cellulari, l´aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine decrescente di attività) da HSV-2, VZV, EBV, CMV.
L'attività inibitoria di aciclovir nei confronti di HSV-1, HSV-2, EBV e CMV è altamente selettiva.
L'enzima Timidina chinasi delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente ZOVIRAX come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la Timidina chinasi virale (di HSV, VZV, ed EBV) converte l´aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L´aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento catenario di quest'ultimo.
Microbiologia Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con aciclovir.
La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di Timidina chinasi virale; tuttavia si sono osservati anche ceppi con Timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate.
Anche l'esposizione in vitro ad aciclovir di ceppi di HSV isolati può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili.
La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir non è chiarita.
I pazienti dovrebbero essere avvertiti di porre cura nell'evitare una potenziale trasmissione del virus, in particolare ove siano presenti delle lesioni attive.
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Farmacocinetica negli adulti Negli adulti l'emivita plasmatica terminale di aciclovir, dopo somministrazione per via endovena, è di circa 2,9 ore.
L´aciclovir è escreto in gran parte immodificato per via renale.
La clearance renale di aciclovir è nettamente superiore a quella della creatinina:
ciò indica che alla eliminazione del farmaco contribuiscono sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare.
L'unico metabolita significativo è la 9.carbossimetossimetil-guanina che corrisponde al 10.15% della quantità escreta nelle urine.
Quando l´aciclovir è somministrato un'ora dopo la somministrazione di Probenecid (1 g) l'emivita plasmatica terminale e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.
Negli adulti, le concentrazioni medie di picco allo "steady state" (Cssmax), a seguito di infusione della durata di un'ora di 2,5 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg - 15 mg/kg, sono rispettivamente, di 22,7 µM (5,1 µg/ml) - 43,6 µM (9,8 µg/ml) - 92 µM (20,7 µg/ml) - 105 µM (23,6 µg/ml).
I corrispondenti livelli di Cssmin, 7 ore dopo, sono, rispettivamente, di 2,2 µM (0,5 µg/ml) - 3,1 µM (0,7 µg/ml) - 10,2 µM (2,3 µg/ml) - 8,8 µM (2,0 µg/ml).
Farmacocinetica nei bambini Nei bambini in età superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di Cssmax e Cssmin, simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m2 invece di 5 mg/kg e di 500 mg/m2 invece di 10 mg/kg.
Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, la Cssmax 4 - 6 e la Cssmin sono, rispettivamente, di 61,2 µM (13,8 µg/ml) e di 10,1 µM (2,3 µg/ml).
In tali pazienti l'emivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.
Farmacocinetica nell'anziano Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nell'emivita plasmatica terminale.
Farmacocinetica in soggetti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media terminale è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita di aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%.
Distribuzione I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici.
Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.
Teratogenesi In test convenzionali, internazionalmente accettati, la somministrazione sistemica di aciclovir non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nei conigli, ratti o topi.
In una prova sperimentale non compresa nei classici test di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anomalie fetali dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre.
La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
Mutagenesi I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che è improbabile che aciclovir comporti rischi genetici per l'uomo.
Cancerogenesi In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l´aciclovir non è risultato cancerogeno.
Fertilità In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici reversibili sulla spermatogenesi associati ad una tossicità complessiva solo a dosaggi di aciclovir notevolmente superiori a quelli terapeutici.
Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti di aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.
Non vi sono informazioni sugli effetti di ZOVIRAX soluzione per infusione endovenosa sulla fertilità nella donna.
Nei pazienti con una conta degli spermatozoi normale, aciclovir somministrato per via orale in maniera continuativa non ha mostrato di avere alcun effetto clinicamente significativo sul numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi .
Sodio idrossido.
Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.
5 anni.
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata (vedere 4.2).
Dopo diluizione, ZOVIRAX è compatibile con i liquidi perfusionali indicati e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente (15° - 25°C):
ZOVIRAX 250 mg polvere per soluzione iniettabile - Scatola da cinque flaconcini di vetro neutro; ZOVIRAX 500 mg polvere per soluzione iniettabile - Scatola da cinque flaconcini di vetro neutro.
Poichè vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima dell'uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato.
Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione deve essere scartata.
GlaxoSmithKline S.p.A.
- Via A.
Fleming, 2 - Verona
ZOVIRAX 250 mg polvere per soluzione iniettabile - Scatola da cinque flaconcini A.I.C:
025298148 ZOVIRAX 500 mg polvere per soluzione iniettabile - Scatola da cinque flaconcini A.I.C:
025298136 5 - 6
ZOVIRAX 250 mg polvere per soluzione iniettabile:
16 aprile 1984/Maggio 2005 ZOVIRAX 500 mg polvere per soluzione iniettabile:
17 aprile 2001/Maggio 2005
Giugno 2005 w