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ZYLORIC
Una compressa contiene: ZYLORIC 300 compresse ZYLORIC 100 compresse
Allopurinolo 300 mg 100 mg
Una bustina contiene: ZYLORIC granuli dispersibili
Allopurinolo 300 mg
Compresse e granuli dispersibili.
Lo ZYLORIC è indicato per le principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico/urato. Queste comprendono: gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi.
Tali situazioni si manifestano nella gotta, nella litiasi uratica e nella nefropatia acuta da acido urico, nelle malattie neoplastiche e mieloproliferative con alto turnover cellulare, nelle quali si hanno alti livelli di urato, o spontaneamente o in conseguenza di terapia citotossica ed in certi disordini enzimatici (in particolare la sindrome di Lesch-Nyhan).
Lo ZYLORIC è indicato inoltre per la prevenzione ed il trattamento della litiasi ossalocalcica in presenza di iperuricemia e/o iperuricuria.
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Negli adulti la dose giornaliera media è di 300 mg una volta al giorno.
Quando i valori elevati di uricemia e/o uricuria rendono necessarie dosi maggiori, il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2-3 somministrazioni giornaliere dopo i pasti.
Al fine di ridurre la possibilità di attacchi acuti di gotta si consiglia di iniziare il trattamento a basse dosi (100 mg) con incrementi settimanali di 100 mg sino ad ottenere il dosaggio ottimale di mantenimento.
La normalizzazione del tasso uricemico si raggiunge in un periodo di 1-3 settimane. Per la prevenzione delle nefropatie uratiche secondarie, conseguenti all'eccessivo catabolismo nucleoproteico nelle malattie neoplastiche, il trattamento con ZYLORIC deve essere praticato, quando possibile, prima della terapia citotossica al fine di correggere eventuali iperuricemia e/o iperuricuria preesistenti.
La terapia con ZYLORIC può essere mantenuta durante la terapia antimitotica e si può anche protrarre a tempo indeterminato nella profilassi dell'iperuricemia eventualmente insorgente durante le crisi naturali della malattia. Nel trattamento prolungato una dose di 300-400 mg/die di Allopurinolo è di solito sufficiente a normalizzare il livello uricemico. Dal momento che l'Allopurinolo ed i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso il rene, in caso di scarsa funzionalità di questo organo si può verificare un prolungamento dell'emivita plasmatica del farmaco.
Per evitare possibili rischi a ciò conseguenti, si può iniziare il trattamento con una dose di 100 mg di Allopurinolo al giorno, aumentando la dose solo se i valori dei livelli urinari o sierici di urato non si riducono adeguatamente.
In alternativa al trattamento suggerito, per la posologia ci si può basare sui valori della clearance della creatinina, secondo lo schema seguente:
Clearance della creatinina Dose
superiore a 20 ml/min 300 mg/die
tra 10 e 20 ml/min 100-200 mg/die
inferiore a 10 ml/min 100 mg/die o a più lunghi intervalli
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi due o tre volte la settimana è consigliabile una dose di 300-400 mg di ZYLORIC immediatamente dopo ogni dialisi. Nessun'altra somministrazione andrà effettuata nei periodi intervallari.
Nei pazienti anzianiparticolare attenzione andrà posta nel mantenere il dosaggio al minimo necessario al mantenimento di normali livelli sierici ed urinari di acido urico.
Nei ragazzi e bambini al di sotto dei 15 anni la dose è di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno, ovvero 100-400 mg al giorno. L'indicazione nei bambini è tuttavia rara (leucemie e certi disordini enzimatici come la Sindrome di Lesch-Nyhan).
Lo ZYLORIC va preso preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno, dopo un pasto.
Quando si faccia uso dello ZYLORIC granuli dispersibili, il contenuto di una bustina deve essere sciolto in un bicchiere d'acqua pochi minuti prima dell'assunzione.
Ipersensibilità individuale accertata all'Allopurinolo.
Lo ZYLORIC è controindicato nel trattamento degli attacchi acuti di gotta.
Il trattamento con ZYLORIC (Allopurinolo) deve essere interrotto non appena compaiono reazioni cutanee o altri segni che possono indicare una reazione allergica.
In alcuni casi la reazione cutanea può essere seguita da reazioni allergiche più gravi come lesioni iperesfoliative, urticarioidi, purpuriche, quali la sindrome di Stevens-Johnson (eritema multiforme essudativo), e/o da vasculite generalizzata, epatotossicità irreversibile e, in rari casi, da morte. In pazienti in terapia con ZYLORIC è stato descritto un esiguo numero di casi di epatotossicità reversibile e in alcuni pazienti è stato osservato un aumento della fosfatasi alcalina sierica e delle transaminasi sieriche. Se si manifestano anoressia, perdita di peso o prurito in pazienti in terapia con ZYLORIC, è opportuno includere nella valutazione diagnostica un esame della funzionalità epatica.
In pazienti con preesistenti malattie epatiche si raccomanda di eseguire periodici esami della funzionalità epatica durante la prima fase della terapia.
Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi più facilmente in pazienti con disturbi della funzionalità renale che assumono contemporaneamente ZYLORIC e tiazidici.
Pertanto, in tale contesto clinico, la suddetta associazione va somministrata con cautela e i pazienti vanno tenuti sotto stretta osservazione.
All'inizio del trattamento con ZYLORIC è possibile un aumento degli attacchi acuti di gotta anche in soggetti normouricemici. È consigliabile pertanto all'inizio del trattamento, somministrare profilatticamente dosi di mantenimento di colchicina. È inoltre consigliabile iniziare il trattamento con una dose bassa (100 mg/die) e aumentarla di 100 mg a intervalli settimanali fino a raggiungere una uricemia di 6 mg/100 ml e senza superare la dose massima consigliata (800 mg/die). Può essere necessario in alcuni casi l'uso di colchicina o altri antiinfiammatori per sopprimere attacchi di gotta. Gli attacchi di solito divengono più brevi e meno gravi dopo alcuni mesi di terapia. La mobilizzazione degli urati dai depositi tissutali che causa la fluttuazione del livello ematico di acido urico può rappresentare una possibile spiegazione per questi episodi.
Anche con adeguata terapia con ZYLORIC possono essere necessari molti mesi per giungere al controllo degli attacchi acuti.
È opportuno mantenere un apporto di liquidi tale da determinare un volume giornaliero di urine di almeno 2 litri, con urine neutre o leggermente alcaline per evitare la teorica possibilità di formazione di calcoli di xantina e contribuire a prevenire la precipitazione di urati in pazienti che assumono concomitante terapia uricosurica.
In alcuni pazienti con malattie renali preesistenti o con bassa clearance degli urati è stata riscontrata una elevazione dell'azotemia durante la terapia con ZYLORIC.
Nonostante non sia stato identificato il meccanismo responsabile di ciò i pazienti con alterata funzione renale dovrebbero essere accuratamente osservati all'inizio della somministrazione di ZYLORIC. Se il disturbo della funzionalità renale aumenta, il dosaggio del farmaco va ridotto o ne va sospesa la somministrazione.
Tra i pazienti in cui la disfunzione renale è aumentata dopo l'inizio della terapia con ZYLORIC, erano presenti malattie concomitanti quali mieloma multiplo o insufficienza cardiaca congestizia. L'insufficienza renale è anche frequentemente associata con la nefropatia gottosa e raramente con reazioni di ipersensibilità associata allo ZYLORIC.
L'Allopurinolo e il suo metabolita attivo primario ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio.
In pazienti in terapia con ZYLORIC è stata riscontrata depressione midollare. La maggior parte di questi pazienti assumeva terapie concomitanti in grado di produrre questo effetto.
Ciò è avvenuto ad una distanza dall'inizio della terapia con ZYLORIC variabile tra 6 settimane e 6 anni.
Raramente singoli pazienti in terapia con il solo ZYLORIC possono sviluppare depressione midollare di grado variabile, a carico di una o più linee cellulari.
In pazienti con diminuita funzionalità renale o con malattie concomitanti che possono ripercuotersi sulla funzionalità renale come l'ipertensione o il diabete mellito va periodicamente controllata la funzione renale, in particolare l'azotemia e la creatininemia o la clearance della creatinina ed eventualmente riadattato il dosaggio di ZYLORIC.
In pazienti in terapia con ZYLORIC che assumono dicumarolo va controllato periodicamente il tempo di protrombina.
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In pazienti che ricevono mercaptopurina o azatioprina la concomitante somministrazione di 300-600 mg di ZYLORIC al giorno rende necessaria una riduzione della dose di mercaptopurina o azatioprina a circa un terzo o un quarto di quella abituale.
La dose di mercaptopurina o azatioprina verrà successivamente adeguata in base alla valutazione della risposta terapeutica ed alla comparsa di effetti tossici.
Lo ZYLORIC prolunga l'emivita dell'anticoagulante dicumarolo. La base clinica di questa interazione farmacologica non è stata documentata ma ciò va tenuto in considerazione quando si somministra ZYLORIC a pazienti già in terapia con dicumarolo.
Dal momento che l'escrezione di ossipurinolo è simile a quella dell'urato, gli agenti uricosurici che aumentano l'escrezione dell'urato aumentano probabilmente l'escrezione di ossipurinolo e diminuiscono in tal modo il grado di inibizione della xantino-ossidasi.
La concomitante somministrazione di agenti uricosurici e ZYLORIC è stata associata a una diminuzione nell'escrezione di ossipurine (ipoxantina e xantina) e ad un aumento nell'escrezione di acido urico rispetto a quelle osservate con il solo ZYLORIC.
Nonostante fino ad oggi non vi siano dimostrazioni cliniche della precipitazione renale di ossipurine in pazienti in terapia con ZYLORIC, da solo o associato a farmaci uricosurici, questa possibilità va tenuta presente.
Le segnalazioni circa il fatto che l'uso concomitante di ZYLORIC e diuretici tiazidici può contribuire all'aumento della tossicità da allopurinolo in alcuni pazienti sono state revisionate nel tentativo di stabilire il meccanismo e il rapporto di causa-effetto.
La revisione delle descrizioni dei casi clinici indica che la maggior parte dei pazienti ricevevano diuretici tiazidici per ipertensione e che spesso non erano state effettuate valutazioni che escludevano alterazioni della funzionalità renale secondarie a nefropatia ipertensiva.
Nei pazienti in cui l'insufficienza renale era documentata, comunque, la raccomandazione di diminuire la dose di ZYLORIC, non era stata osservata.
Nonostante non sia stato stabilito un meccanismo o un rapporto di causa-effetto, è opportuno controllare la funzione renale in pazienti in terapia con ZYLORIC e diuretici tiazidici, anche in assenza di insufficienza renale e il dosaggio va ulteriormente diminuito nei pazienti in terapia combinata se si rileva una diminuita funzionalità renale.
In pazienti che assumono, insieme a ZYLORIC, ampicillina o amoxicillina è stato descritto un aumento della frequenza di reazioni cutanee rispetto a pazienti che non ricevono alcuno dei due farmaci. La causa di questa associazione non è nota.
In pazienti con malattie neoplastiche, eccetto la leucemia, è stato descritto, in presenza di ZYLORIC, un aumento della depressione midollare da ciclofosfamide e altri citotossici, tuttavia in uno studio controllato su pazienti con linfoma in terapia combinata, lo ZYLORIC non ha aumentato la tossicità midollare di ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloretamina.
È stato dimostrato che la conversione della tolbutamide a metaboliti inattivi è catalizzata dalla xantino-ossidasi del fegato di ratto. L'eventuale rilievo sul piano clinico di queste osservazioni non è noto.
L'emivita plasmatica della clorpropamide può essere prolungata dallo ZYLORIC dal momento che i due farmaci possono competere per l'escrezione nei tubuli renali. Il rischio di ipoglicemia secondaria a questo fenomeno può essere aumentato se ZYLORIC e clorpropamide vengono somministrati contemporaneamente in presenza di insufficienza renale.
L'Allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della fenitoina ma il significato clinico di ciò non è chiarito.
Gli studi sull'effetto dell'Allopurinolo sul metabolismo della teofillina hanno dato risultati contraddittori, mentre non si sono avute segnalazioni cliniche di interazione.
In presenza di allopurinolo è aumentata l'emivita della Adenina arabinoside.
Interazioni tra farmaco e esami di laboratorio
Non sono note alterazioni di esami di laboratorio da parte dello ZYLORIC (Allopurinolo).
Gravidanza: In uno studio condotto con alte dosi di Allopurinolo intraperitoneale nel topo, si sono osservate anormalità fetali, ma in ulteriori studi con Allopurinolo per via orale, effettuati nel ratto e nel coniglio, non si è osservata alcuna anormalità. Nei casi in cui lo ZYLORIC è indicato in gravidanza, i rischi a cui il feto potrebbe essere esposto devono essere valutati rispetto ai rischi connessi alla malattia della madre.
Allattamento: ZYLORIC (Allopurinolo) e ossipurinolo sono stati ritrovati nel latte di una donna in terapia con ZYLORIC .
Dal momento che l'effetto di ZYLORIC sul lattante non è noto, la somministrazione di ZYLORIC ad una madre che allatta va effettuata con cautela.
A causa dell'occasionale verificarsi di sonnolenza i pazienti devono essere avvertiti di prendere le necessarie precauzioni qualora svolgano attività in cui è necessaria integrità del grado di vigilanza.
Le reazioni avverse associate allo ZYLORIC non sono frequenti e comunque sono per la maggior parte lievi.
L'incidenza è più alta in presenza di insufficienza renale e/o epatica.
Durante la fase iniziale di terapia con lo ZYLORIC, come con gli uricosurici, possono verificarsi attacchi acuti di gotta articolare. Pertanto è consigliabile un trattamento preventivo, per almeno un mese, con un antiinfiammatorio o colchicina (vedi "Posologia e modo di somministrazione" e "Speciali precauzioni d'uso").
Quando la formazione di urati è aumentata, (p.e. neoplasie e relativa terapia, sindrome di LeschNyhan) si può avere precipitazione di xantina nel tratto urinario (vedi "Speciali precauzioni d'uso).
La terapia con ZYLORIC può portare a dissoluzione parziale di calcoli renali/pelvici di acido urico con rischio remoto di blocco dei medesimi nell'uretere.
Reazioni cutanee
Queste sono le reazioni più comuni che possono verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. Esse possono essere: prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari, alcune volte squamose o purpuriche e raramente esfoliative. In questi casi la terapia con ZYLORIC deve essere interrotta immediatamente. Dopo guarigione delle reazioni più lievi, lo ZYLORIC può essere di nuovo somministrato, a basse dosi, (p.e. 50 mg/die) che possono essere gradualmente aumentate. Se la reazione cutanea dovesse riapparire, allora la somministrazione dello ZYLORIC va definitivamente sospesa.
L'incidenza di reazioni cutanee può essere aumentata in presenza di insufficienza renale.
Ipersensibilità generalizzata
Raramente si osservano reazioni cutanee gravi e a volte letali quali sindrome di Stevens-Johnson (eritema essudativo multiforme) e sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) associate a brividi, febbre, linfoadenopatia, artralgia, eosinofilia, e lieve leucocitosi o leucopenia. Vasculiti secondarie e risposte tissutali possono manifestarsi in vari modi compresa l'epatite, l'ittero colestatico, la nefrite interstiziale e molto raramente l'epilessia. La terapia con ZYLORIC in questi casi deve essere immediatamente interrotta in modo permanente. I corticosteroidi possono essere utilmente impiegati per trattare queste manifestazioni.
Quando si sono verificate reazioni di ipersensibilità generalizzata al farmaco, era generalmente presente insufficienza renale e/o epatica, specialmente in quei casi in cui l'esito è stato fatale.
Epatite granulomatosa
Raramente è stata descritta epatite granulomatosa, con o senza una chiara evidenza di ipersensibilità più generalizzata. Questa sembra essere reversibile dopo l'interruzione del trattamento con ZYLORIC.
Disturbi gastrointestinali
Nei primi studi clinici, furono segnalati casi di nausea e vomito che tuttavia non costituiscono un problema significativo e possono essere evitati assumendo lo
ZYLORIC dopo i pasti.
Sono stati segnalati rari casi di diarrea, gastrite, dispepsia e dolori addominali intermittenti, necrosi epatica, epatomegalia, ittero, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di SGOT/SGPT, iperbilirubinemia.
Come eventi molto rari sono stati segnalati casi di ematemesi ricorrente e steatorrea.Linfoadenopatia angioimmunoblastica
Linfoadenopatia angioimmunoblastica è stata descritta raramente a seguito di biopsia per linfoadenopatia generalizzata e sembra essere reversibile dopo sospensione dello ZYLORIC.
Sistema ematico e linfatico
È stata segnalata riduzione transitoria del numero di cellule ematiche mature generalmente in associazione con disturbi renali e/o epatici. La rilevanza clinica non è ancora stata chiarita.
Varie
Sono stati segnalati inoltre:
Neuropatie periferiche, neuriti, parestesie, sonnolenza.
Alterazioni del senso del gusto.
Ematuria, insufficienza renale, uremia (vedi "Speciali precauzioni d'uso").
Miopatie.
Epistassi.
Ecchimosi, cefalea, febbre.
Alopecia.
In pazienti che hanno sviluppato gotta clinica in seguito a glomerulonefrite cronica o pielonefrite cronica è stata osservata albuminuria. L'apporto di liquidi dovrebbe essere tale da assicurare un adeguato volume urinario.
Sono stati osservati cristalli di xantina nel tessuto muscolare di pazienti in terapia con allopurinolo: ciò non sembra tuttavia avere significato clinico.
Le reazioni qui di seguito riportate, sono state segnalate occasionalmente, e comunque non è accertata una chiara relazione di causa-effetto con l'allopurinolo:
Cardiovascolari: bradicardia, angioite necrotizzante, pericardite, disturbi vascolari periferici, tromboflebiti, vasodilatazione, angina, ipertensione.
Cute ed annessi cutanei: foruncolosi, canizie, edema cutaneo, edema facciale, sudorazione.
Endocrine: sterilità (uomo), ipercalcemia, ginecomastia (uomo), diabete mellito.
Gastrointestinali: stomatite, alterazioni dell'alvo, iperlipemia, pancreatite emorragica, aumento di volume delle ghiandole salivari, edema della lingua, anoressia.
Generalizzate: malessere generale, edema.
Respiratorie: broncospasmo, asma, faringite, rinite.
Sensi speciali:alterazioni maculari, disturbi visivi, cataratta, irite, congiuntivite, ambliopia.
Sistema nervoso: astenia, vertigini, atassia, coma, depressione, paralisi, neurite ottica, confusione, capogiro, paralisi agli arti inferiori, diminuzione della libido, tinnito, insonnia, enuresi notturna.
Urogenitali: impotenza, nefrite.
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Non sono stati riportati casi di iperdosaggio o intossicazione acuta. La reazione più probabile dovrebbe essere intolleranza gastrointestinale. Un assorbimento massivo di ZYLORIC può portare ad una considerevole inibizione della xantina ossidasi che non dovrebbe costituire un rischio, a meno che non vengano somministrati contemporaneamente 6-mercaptopurina e/o azatioprina. In questo caso va tenuto presente il rischio di una aumentata attività dei due farmaci. Un'adeguata idratazione per mantenere una diuresi ottimale facilita la escrezione dell'Allopurinolo e dei suoi metaboliti.
Si può ricorrere alla dialisi se ritenuto necessario.
L'Allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi (XO) enzima che catalizza la trasformazione dell'ipoxantina in xantina e di quest'ultima in acido urico.
L'Allopurinolo riduce la formazione dell'acido urico anche perché l'inibizione della XO fa sì che aumentino le quantità di ipoxantina e xantina riutilizzabili nel ciclo metabolico delle purine. Ciò, per un meccanismo di retroinibizione, determina una riduzione della sintesi de novo delle purine. Riducendo la formazione di acido urico, l'Allopurinolo determina un abbassamento delle concentrazioni di questo nei fluidi dell'organismo e nelle urine, a differenza degli uricosurici che aumentando l'escrezione renale dell'acido urico ne aumentano le concentrazioni a livello urinario.
La riduzione delle concentrazioni di acido urico/urato permette la mobilizzazione e la dissoluzione dei depositi di urati nella pelle, nelle ossa, nelle articolazioni e nel tessuto renale-interstiziale.
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L'Allopurinolo è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale superiore. Nell'uomo ha un'emivita plasmatica di circa 1 ora ed è rapidamente trasformato nel suo principale metabolita, l'ossipurinolo, anch'esso attivo. L'emivita plasmatica dell'ossipurinolo varia da 15 a 30 ore. Sia l'Allopurinolo che l'ossipurinolo sono escreti principalmente per via renale.
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Compresse
Lattosio, Amido di mais, Polivinilpirrolidone, Magnesio stearato
Granuli dispersibili
Lattosio, Destrosio, Amido di mais, Polivinilpirrolidone
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
Compresse da 100 e 300 mg: 5 anni.
Granuli dispersibili: 3 anni.
Compresse: conservare in luogo asciutto.
Granuli dispersibili: conservare a temperatura non superiore a 25°C e in luogo asciutto.
Blister da 50 compresse divisibili da 100 mg
Blister da 30 compresse divisibili da 300 mg
Scatola da 28 bustine di granuli dispersibili da 300 mg
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Glaxosmithkline S.p.A., Via A. Fleming 2 - 37100 - Verona.
50 compresse 100 mg: A.I.C.: 021259015
30 compresse 300 mg: A.I.C.: 021259027
28 bustine 300 mg: A.I.C.: 021259039
Maggio 2000
Dicembre 2001