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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.
Molto raramente è stata riportata iperglicemia e/o lo sviluppo o un aggravamento di un diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi ad esito fatale.
Sono stati descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore predisponente.
Nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo della malattia diabetica è particolarmente consigliabile un monitoraggio clinico appropriato.
Quando olanzapina è interrotta bruscamente sono stati riportati molto raramente (< 0,01 %) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansietà, nausea o vomito.
Quando si sospende il trattamento con olanzapina deve essere considerata una graduale riduzione della dose.
Malattie concomitanti:
Anche se olanzapina ha dimostrato attività anticolinergica in vitro, l´esperienza durante studi clinici ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati.
Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e patologie correlate.
Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l´uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da agonisti della dopamina.
Durante gli studi clinici, il peggioramento della sintomatologia Parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere anche 4.8 Effetti indesiderati), ed olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici.
In questi studi, era richiesto che in fase inziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di farmaci anti- Parkinson (agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per 3 farmaci e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio.
Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di 2,5 mg al giorno e la dose modificata fino ad un massimo di 15 mg al giorno in base al giudizio dell´investigatore.
Olanzapina non è autorizzata per il trattamento delle psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandata per questo particolare gruppo di pazienti a causa di un aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV).
In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6.12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza, c´è stato un aumento dell´incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,5 % vs.
1,5 %).
La più alta incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento.
I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalità comprendono l´età superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es.
polmonite anche ab ingestis) o l´uso concomitante di benzodiazepine.
Comunque, l´incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da questi fattori di rischio.
Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es.
ictus, attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali.
Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 1,3 % e 0,4 %) è stato riscontrato un aumento 3 volte superiore di EACV.
Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato EACV avevano fattori di rischio preesistenti.
L´età superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con olanzapina.
L´efficacia di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.
Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento della condizione clinica del paziente si osserva dopo un periodo che può variare da parecchi giorni ad alcune settimane.
Durante questo intervallo di tempo i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche, alanina transferasi (ALT) ed aspartato transferasi (AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento.
Si consiglia cautela in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con farmaci potenzialmente epatotossici.
In presenza di valori elevati di ALT e/o AST durante la terapia con olanzapina, devono essere effettuati controlli periodici e deve essere tenuta presente la possibilità di una riduzione del dosaggio.
Nei casi in cui sia stata emessa diagnosi di epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi), il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.
Come per altri farmaci neurolettici, si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/oneutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono farmaci notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una malattia concomitante, a radioterapia od a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa.
La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.8).
Esistono dati limitati sulla co-somministrazione con litio e valproato (vedere paragrafo 5.1).
Anche se è stato effettuato uno studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5), non ci sono dati clinici disponibili sulla terapia combinata di olanzapina e carbamazepina.
Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN):
La SMN è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico.
Rari casi, riferiti come SMN, sono stati segnalati anche con l´impiego di olanzapina.
Le manifestazioni cliniche della SMN, sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi ed aritmia cardiaca).
Ulteriori manifestazioni possono 4 comprendere un aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta.
Se un paziente presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della SMN tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere sospesi.
Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a fattori che possono abbassare la soglia epilettica.
In questi pazienti, trattati con olanzapina, la comparsa di crisi epilettiche è stata riscontrata raramente.
Nella maggioranza di questi casi, le crisi epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell´anamnesi.
Discinesia tardiva:
Negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento con olanzapina ha determinato un´incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal trattamento.
Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o la sospensione del farmaco.
Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.
A causa degli effetti primari di olanzapina sul Sistema Nervoso Centrale si raccomanda cautela quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri farmaci ad azione centrale.
Poiché olanzapina dimostra di possedere in vitro un´attività dopamino-antagonista, il farmaco può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
In studi clinici con olanzapina effettuati su pazienti anziani è stata talvolta osservata ipotensione posturale.
Come per altri antipsicotici, si raccomanda di controllare periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età.
Negli studi clinici, in pazienti trattati con olanzapina i prolungamenti clinicamente significativi dell´intervallo QT corretto (intervallo QT corretto secondo Fridericia – QTcF - ≥ 500 millisecondi (msec) in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in pazienti con valore basale di QTcF
< 500 msec) sono risultati infrequenti (0,1 %-1 %), senza differenze importanti negli eventi cardiaci associati rispetto ai controlli con placebo.
Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado di determinare un aumento dell´intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia.
Molto raramente (< 0,01 %) è stata riportata una associazione temporale del trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso.
Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi del tromboembolismo venoso ed il trattamento con olanzapina.
Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso (VTE), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del VTE come ad esempio l´immobilizzazione dei pazienti e adottate misure preventive.
Lattosio:
Le compresse di ZYPREXA contengono lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di carenza da Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
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Nei pazienti che ricevono prodotti medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale si deve usare cautela.
Potenziali interazioni che riguardano olanzapina:
Dal momento che olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.
5 Induzione del CYP1A2:
Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina.
E´ stato osservato solo un incremento da lieve a moderato nella clearance di olanzapina.
Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.2).
Inibizione del CYP1A2:
E´ stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell´attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina.
Dopo somministrazione di fluvoxamina l´incremento medio della Cmax di olanzapina è stato del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % nei maschi fumatori, mentre l´incremento medio dell´AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52 % nelle donne non fumatrici e del 108 % nei maschi fumatori.
Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, così come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse.
Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.
Diminuita biodisponibilità:
Il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50-60 % e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.
La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.
Potenziale capacità di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali:
Olanzapina può opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Pertanto non c´è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive:
antidepressivo triciclico (rappresentante per lo più la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).
Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene.
Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.
Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza.
Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico in caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina.
Tuttavia, poiché l´esperienza nell´uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto.
Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore, ipertonia, letargia e sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.
In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata nel latte materno.
Allo steady state l´esposizione media del lattante (in mg/kg) è stata valutata essere l´1,8 % della dose materna di olanzapina (in mg/kg).
Le pazienti devono essere avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.
6
Effetti indesiderati
molto
comuni
( 10 %) riscontrati nei
pazienti trattati con olanzapina durante gli studi clinici, sono stati la
sonnolenza e l'aumento
ponderale. In studi clinici su pazienti
anziani con demenza, il trattamento con
olanzapina è stato associato con una più alta incidenza di decessi ed eventi
avversi cerebrovascolari
rispetto al placebo (vedere anche 4-4).In questo gruppo di pazienti
effetti indesiderati molto
comuni
( 10 %) associati con l´uso
di olanzapina sono stati i disturbi della deambulazione e le cadute.
Comunemente
(1-10 %) sono stati osservati
polmonite, aumento
della temperatura
corporea, letargia, eritema,
allucinazioni visive ed incontinenza urinaria. In studi clinici su pazienti con
psicosi iatrogena (agonisti della
dopamina) associata a
malattia di Parkinson, il
peggioramento della sintomatologia
Parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite
molto
comunemente
e con maggior frequenza che con
placebo. In uno studio clinico in pazienti
con mania bipolare, la terapia combinata
di valproato ed olanzapinaha determinato
un'incidenza di neutropenia del
4,1 %; gli elevati livelli plasmatici
di valproatopotrebbero essere un potenziale
fattore contribuente.
Olanzapina somministrata
con litio o valproato ha dato luogo ad un'aumentata
incidenza (> 10 %) di tremore,
secchezza delle fauci, aumentodell'appetito
ed aumento di peso.
Frequentemente
(da 1 % al 10 %) è stato riportato anche disturbo del linguaggio.
Durante il
trattamento con olanzapina in
associazione a litio o valproato, in caso di trattamento
acuto (fino a 6 settimane) si è
verificato un aumento ≥ 7 % del peso corporeo iniziale nel17,4 % dei pazienti.
Nei pazienti
con disturbo bipolare il trattamento
a lungo termine con olanzapina(fino a 12
mesi) per la prevenzione di nuovi
episodi di malattia è stato
associato ad un aumento ≥ 7 %del peso corporeo iniziale nel 39,9
% dei pazienti. La seguente tabella degli effetti
indesiderati si basa sul rapporto
degli eventi avversi e sugli esami
di laboratorio effettuati durante studi clinici.
| Disturbi del sangue e del
sistema linfaticoComuni (1-10 %):
Eosinofilia. |
Disturbi del metabolismo e
nutrizioneMolto comuni (
10 %):
Aumento di peso.Comuni (1-10 %):
Aumento dell´appetito.
Livelli di glucosio aumentati
(vedere nota 1 più avanti).
Livelli di trigliceridi aumentati. |
| Disturbi del sistema
nervosoMolto comuni (
10 %):
Sonnolenza.Comuni (1-10 %):
Capogiro, acatisia, parkinsonismo,
discinesia (vedere nota 2 più avanti). |
| Disturbi cardiaciNon comuni (0,1-1
%):
Bradicardia con o senza ipotensione o sincope, prolungamento
dell´intervalloQT (vedere anche paragrafo
4-4 Avvertenze speciali e precauzioni d´impiego). |
| Disturbi del sistema
vascolareComuni (1-10 %):
Ipotensione ortostatica. |
| Disturbi dell´apparato
gastrointestinaleComuni (1-10 %):
Lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti
la stipsi e la secchezza delle fauci. |
| Disturbi del sistema
epatobiliareComuni (1-10 %):
Aumenti transitori ed
asintomatici delle transaminasi
epatiche (ALT e AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento
(vedere anche paragrafo 4-4). |
| Disturbi della cute ed
annessiNon comuni (0,1-1
%):
Reazione di fotosensibilità. |
| Disturbi generali ed alterazioni
del sito di somministrazioneComuni (1-10 %):
Astenia, edema. |
| Indagini diagnostiche |
7Molto comuni ( 10 %):
Aumentati livelli di prolattinemia,
sebbene le manifestazioni
clinicheassociate (ad es.
ginecomastia,
galattorrea, ingrossamento della
ghiandola mammaria)
siano state rare.
Nella maggior
parte dei pazienti, i livelli sono tornati ai valori normali
senza interrompere
iltrattamento.Non comuni (0,1-1
%):
Aumento della
creatinfosfochinasi. 1In studi clinici con
olanzapina in oltre 5-000 pazienti con livelli di glucosio basali non a
digiuno≤ 7,8
mmol/l,
l´incidenza dei livelli plasmatici
di glucosio non a digiuno ≥ 11 mmol/l
(indicativi di un diabete) è risultata dell´1,0 %, in confronto allo 0,9 % ottenuto con placebo.
L´incidenza dei livelli plasmatici
di glucosio non a digiuno ≥ 8,9 mmol/l ma 11
mmol/l
(indicativi di una iperglicemia)
è risultata del 2,0 %, in
confronto all´1,6 % ottenuto con
placebo.
L´iperglicemia
viene riportata anche come evento
spontaneo molto
raro ( 0,01 %). 2In studi clinici,
l´incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata numericamente
più alta, ma non significativamente
diversa da un punto di vista
statistico nei confronti del placebo.
I pazienti trattati con olanzapina
hanno presentato un´incidenza più
bassa diParkinsonismo,
acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di
aloperidolo.
In mancanza di
dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del
movimento
acuti e tardivi di natura extrapiramidale,
al momento
non è possibile concludere che olanzapina determini
una minore comparsa
di discinesia tardiva e/o di
altre sindromi extrapiramidali
ad insorgenza tardiva. La seguente tabella degli effetti
indesiderati si basa sulle
segnalazioni spontanee dopo commercializzazione.
Disturbi del sangue e del
sistema linfaticoRari (0,01.0,1 %):
Leucopenia.Molto rari (
0,01 %):
Trombocitopenia.
Neutropenia. |
| Disturbi del sistema
immunitarioMolto rari ( 0,01 %):
Reazione
allergica (ad esempio
reazione anafilattoide, angioedema,
prurito od orticaria). |
Disturbi del metabolismo e
nutrizioneMolto rari (
0,01 %):
Molto raramente
è stata riportata iperglicemia
e/o lo sviluppo o un aggravamento
di un diabete occasionalmente
associato a chetoacidosi
o coma, inclusi alcuni
casi ad esito fatale (vedere anche alla nota 1 sopra riportata ed al
paragrafo 4-4).
Ipertrigliceridemia,
ipercolesterolemia ed
ipotermia. |
Disturbi del sistema
nervosoRari (0,01.0,1 %):
In pazienti trattati con olanzapina sono state
riscontrate raramente
crisi epilettiche.
Nella maggior
parte di questi casi, le crisi epilettiche od i fattori di rischio per la comparsa
di epilessia erano riportati nell´anamnesi.Molto rari (
0,01 %):
Casi riferiti come
Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN), sono stati riportati anche con l´impiego
di olanzapina (vedere anche paragrafo
4-4).
Parkinsonismo,
distonia e discinesia tardiva sono stati segnalati
molto
raramente con olanzapina.Quando olanzapina è
interrotta bruscamente
sono stati riportati molto
raramente sintomi
acuti come sudorazione,
insonnia, tremore,
ansietà, nausea o vomito. |
| Disturbi cardiaciMolto rari (
0,01 %):
Prolungamento
dell´intervallo QTc, tachicardia/fibrillazione ventricolare e
morte
improvvisa (vedere anche
paragrafo 4-4 Avvertenze speciali e precauzioni d´impiego). |
8
|
Disturbi del sistema vascolareMolto rari (
0,01
%):
Tromboembolismo (comprendente
l´embolia polmonare
e la trombosi venosa
profonda). |
|
Disturbi dell´apparato
gastrointestinaleMolto rari (
0,01
%):
Pancreatite. |
|
Disturbi del sistema
epatobiliareRari (0,01.0,1
%):
Epatite (intesa come danno
epatocellulare, colestatico, o di entrambi). |
|
Disturbi dell´apparato
muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseoMolto rari (
0,01
%):
Rabdomiolisi. |
|
Disturbi della cute ed annessiRari (0,01.0,1
%):
Eruzione cutanea. |
|
Disturbi del sistema urinarioMolto rari (
0,01
%):
Difficoltà ad iniziare la
minzione. |
|
Disturbi del sistema
riproduttivo e della mammellaMolto rari (
0,01
%):
Priapismo. |
Indagini diagnosticheAumento
delle transaminasi.Molto rari (
0,01
%):
Aumento
della fosfatasi alcalina.
Aumento
della bilirubina totale. |
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Segni e sintomi Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.
Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirio, convulsione, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione od ipotensione, aritmie cardiache (< 2 % dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio.
Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma è stata riportata anche sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con 1.500 mg.
Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per olanzapina.
Non è consigliata l´induzione del vomito.
Può essere indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavaggio gastrico, somministrazione di carbone attivo).
La contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60 %.
In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell´ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione respiratoria.
Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici con attività beta-agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo.
E' necessario monitorare l'attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie.
Il monitoraggio ed un'accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica:
antipsicotico, codice ATC:
N05A H03.
9 Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante dell´umore dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
In studi pre-clinici olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (Ki
< 100 nM) per i recettori della serotonina 5.HT2A/2C, 5.HT3, 5.HT6; della dopamina D1, D2, D3, D4, D5; per i recettori colinergici di tipo muscarinico (m1.m5); per quelli adrenergici 1 ed istaminici H1.
Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico, dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto.
Olanzapina ha dimostrato sia in vitro che in vivo una maggiore affinità per i recettori serotoninergici 5.HT2 rispetto a quelli dopaminergici D2.
Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che olanzapina riduce selettivamente l´attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria.
Olanzapina ha ridotto la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell´attività antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo motorio).
Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test �€œansiolitico�€�.
In uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT2A superiore a quello dei recettori dopaminergici D2.
Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D2 di minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi positivi che quelli negativi.
In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni schizoaffettive e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all´inizio dello studio secondo la scala di valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un´analisi prospettica secondaria della variazione del punteggio dell´umore tra l´inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con aloperidolo (-3,1).
In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina ha dimostrato un'efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3 settimane.
Olanzapina ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della depressione dopo 6 e 12 settimane.
In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l'aggiunta di 10 mg di olanzapina (terapia combinata con litio o valproato) è stata superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6 settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato.
In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo all´endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari.
Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo.
In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina è risultata statisticamente non inferiore al litio all´endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p = 0,055).
10 In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con una terapia combinata di olanzapina e uno stabilizzatore dell´umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine con associazione di olanzapina e litio o valproato non è risultata superiore in modo statisticamente significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l´insorgenza di nuovi episodi bipolari, definiti sulla base di criteri diagnostici.
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Olanzapina è ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni di picco plasmatico entro 5.8 ore.
L´assorbimento non è influenzato dall´assunzione di cibo.
La biodisponibilità assoluta conseguente alla somministrazione endovenosa non è stata determinata.
Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di ossidazione.
Il principale metabolita circolante è il 10.N-glicuronide, che non supera la barriera emato- encefalica.
I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-demetilato e 2.idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologica in vivo, rispetto all´olanzapina, negli studi su animali.
L'attività farmacologica predominante viene esercitata dalla molecola di olanzapina non metabolizzata.
Dopo somministrazione orale, l´emivita media di eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell´età e del sesso.
L´emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni) risulta aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora) rispetto ai soggetti non anziani.
L´intervallo di variabilità dei parametri cinetici negli anziani è simile a quello riscontrabile nei non anziani.
In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosaggi giornalieri da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di reazioni avverse.
L´emivita media nelle femmine risulta in una certa misura prolungata rispetto ai maschi (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance risulta ridotta (18,9 verso 27,3 l/ora).
Ciò nonostante olanzapina (5.20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza in pazienti di sesso femminile (n = 467) e di sesso maschile (n = 869).
In pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 10 ml/min), non si é riscontrata una differenza significativa nell´emivita media (37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani.
Comunque, uno studio sull´equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57 % dell´olanzapina radiomarcata viene escreta con le urine, principalmente in forma metabolizzata.
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, l´emivita media risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente a quanto riscontrabile in soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora).
In soggetti non fumatori, rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine), l´emivita media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e la clearance ridotta (18,6 verso 27,7 l/ora).
La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l´influenza di fattori quali l´età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull´emivita plasmatica di olanzapina è minima in confronto all´intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione.
In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per il 93 % alle proteine plasmatiche, principalmente all´albumina e all´1 glicoproteina acida.
11 Tossicità acuta (per dose singola) Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad elevata attività neurolettica:
ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione dell´incremento ponderale.
La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente, di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg.
Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono risultate letali; sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia.
Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, ad uno stato di semi- incoscienza.
Tossicità per dosi ripetute In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti principali riscontrati sono stati la depressione del sistema nervoso centrale, manifestazioni di tipo anticolinergico e disturbi ematologici a livello periferico.
Nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si é sviluppata tolleranza.
Alle alte dosi, i parametri di crescita sono risultati diminuiti.
Effetti reversibili, relativi ad un aumento della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di peso dell´utero e delle ovaie ed alterazioni morfologiche dell´epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicità ematologica:
Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata ed aspecifica rispettivamente nei topi e nei ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare.
Neutropenia, trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8.10 mg/kg al giorno (L´area sotto la curva - AUC - è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo trattato con 12 mg).
Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti avversi a carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
Tossicità sulla riproduzione Olanzapina non presenta effetti teratogeni.
La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento dei ratti maschi.
I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell'uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell'uomo).
La prole di ratti trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività.
Mutagenesi Olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie completa di tests standard, ivi compresi i tests di mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di mammifero in vivo ed in vitro.
Carcinogenesi In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina non possiede attività cancerogena.
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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Polivinilpirrolidone Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Miscela colorata bianca (ipromellosa, biossido di titanio E171, macrogol, polisorbato 80) Cera carnauba Inchiostro blu commestibile (shellac, macrogol, glicole propilenico, indigo carmine E132)
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale.
Blister strip di alluminio saldati a freddo, contenuti in astucci da 28 o 56 compresse ciascuno.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1.5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
EU/1/96/022/004 ZYPREXA - 5 mg - compresse rivestite - 28 compresse, per scatola.
EU/1/96/022/020 ZYPREXA - 5 mg - compresse rivestite - 56 compresse, per scatola.
Data della prima autorizzazione:
27 Settembre 1996 Data dell´ultimo rinnovo:
27 Settembre 2001 13
Settembre 2006 1