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Criteri di classificazione e cronologia degli anti-infettivi
1.1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIMICROBICI
Esistono molte classificazioni degli anti-infettivi a seconda dei vari criteri adottati:-Composizione chimica (Tabella 1.1)-Origine: per estrazione o sintesi chimica (Tabella 1.2)-Spettro d’azione: molto ampio, ampio, medio, ristretto (Tabella 1.3)-Tipo d’azione: batteriostatica o battericida (Tabelle 1.4 e 1.5)-Bersaglio batterico: parete batterica, membrana batterica, RNA o DNA batterico, antimetaboliti batterici, inibizione delle proteine batteriche. -Carica elettrica: acidi, basici o neutri (Tabella 1.6). -Lipofilia o idrofilia (Tabella 1.7). -Capacità di dialisi (Tabella 1.8). -PH ottimale ed effetto inoculo (Tabelle 1.9 e 1.10). Ma la classificazione più comunemente usata è quella che divide gli anti-infettivi in famiglie in cui i vari compo-nenti presentano un certo numero di caratteristiche comuni: composizione chimica o origine, spettro d’azione simile o pressoché simile, bersagli batterici identici, resistenza batterica e sensibilizzazione crociata, effetti indesiderabili simili, etc. La classificazione degli anti-infettivi in base al loro spettro d’azione rappresenta il ventaglio degli agenti patogeni sensibili all’anti-infettivo considerato. Tale spettro è diverso per ogni famiglia di anti-infettivi, benché possa sovrapporsi, in tutto od in parte, con quello di altre famiglie, cioè lo stesso agente patogeno può essere sensibile a più famiglie di anti-infettivi (Tabella 1.3). Vi sono quindi antibiotici a spettro molto largo, largo, medio e stretto. La tabella 1.3 ha solamente un valore relativo per il fatto che per molti germi (stafilococchi, bacilli Gram negativi) esiste una percentuale più o meno importante di ceppi resistenti nell’ambito di una stessa specie. Gli antibiotici a spettro molto largo e largo possono essere responsabili della disseminazione di enterobatteri multiresistenti, portatori di fattori R.
Classificazione degli anti-infettivi in base alle modalità d’azione
Gli antibiotici e gli agenti chemioterapici possono essere classificati in batteriostatici e battericidi (Tabella 1.4). Un prodotto è battericida quando, in vitro, il numero dei germi sopravvissuti dopo 24 ore di contatto con l’agente stesso è inferiore o uguale allo 0.01%. Questa classificazione è utile: -quando si tratta di scegliere un antibiotico specifico. Le infezioni severe, che compaiono nei soggetti immunodepressi e le infezioni croniche, richiedono sempre un antibiotico battericida; -quando si tratta di scegliere un’associazione di due antibiotici. Prima di inquadrare come batteriostatico o come battericida un agente anti-infettivo bisogna tenere conto anche di altri fattori, tra cui: -la capacità di fissazione cumulativa di certi antibiotici (macrolidi e soprattutto streptogramine e rifampicina ) sui
batteri, capacità che aumenta e prolunga l’effetto dell’antibiotico (batteriopausa) anche in assenza dell’agente e che si accompagna ad una perdita del loro potere patogeno;
-il fatto che gli antibiotici battericidi attivi sulla parete batterica hanno un’attività ridotta sulle forme batteriche L (a parete alterata); ma quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica, tuttavia, mantengono la loro attività su tali forme;
-il fatto che esiste un pH ottimale di attività degli antibiotici in relazione alla loro carica elettrica (carattere acido
o basico dell’antibiotico). Il pH ottimale può essere differente per l’attività batteriostatica o battericida (ad es. l’acido nalidissico).
Antibiotici batteriostatici, a concentrazioni molto elevate, in alcune particolari condizioni (per esempio nelle urine)possono esplicare effetti battericidi.Lo stesso antibiotico può essere, a seconda del germe, batteriostatico o battericida. Per esempio, il cloramfenicolo,batteriostatico per la maggior parte degli enterobatteri, è battericida per H. influenzae, pneumococchi e Neisseriameningitidis; l’eritromicina ad elevate dosi, capaci di determinare elevati tassi di concentrazione, è battericida peri germi molto sensibili (cocchi Gram positivi).Per certi antibiotici (penicilline e chinoloni) e per certi germi, a partire da una data concentrazione (5-10 volte laMIC), l’attività battericida non si incrementa, malgrado l’aumento della posologia. Si può anche avere in alcuni casiun effetto di riduzione dell’attività (effetto Eagle, come per esempio, per le beta-lattamine e gli enterococchi) oeffetto “paradosso” (chinoloni). Per esempio, le beta-lattamine hanno un effetto, battericida su alcuni streptococ-chi, più rapido a concentrazioni vicine alla MIC che a concentrazioni elevate.L’effetto battericida degli antibiotici è sia “tempo dipendente” che “concentrazione (dose) dipendente” (Tabella 1.5).
Classificazione degli antibiotici in base ai bersagli batterici
a) Antibiotici che inibiscono la sintesi dei mucopeptidi della parete batterica. La parete batterica deve la sua rigidità a dei polimeri (mucopeptidi ed acidi teicoici); l’alterazione della parete rende i batteri osmo-sensibili e lisabili in ambiente ipotonico.
Il livello di inibizione della sintesi della parete batterica si
esercita sia sulla transpeptidasi bloccando la formazione
dei ponti poliglicinici del mucopeptide parietale (penicilline,
cefalosporine, novobiocina), sia sul trasferimento e
sulla polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina,
bacitracina), sia, infine, inibendo la prima fase a
livello della parete, ossia l’utilizzo dell’alanina (cicloserina,
alafosfina) o la sintesi dell’acido muramico ( fosfomicina
,fosmidomicina), inibendo la fosfoenolpiruvato trasferasi, ossia ad uno
stadio ancora più precoce (daptomicina).Gli antibiotici che agiscono
sulla parete batterica possiedono diverse caratteristiche
principali:-sono battericidi;-agiscono solamente sui germi in fase
attiva di moltiplicazione, quando la parete batterica è intatta (essi
sono
inattivi sui batteri senza parete: forme L, micoplasmi, etc.) -sono implicati nel meccanismo della tolleranza batterica per i bacilli Gram - (tolleranza crociata per tutti gli antibiotici interferenti con la biosintesi della parete).
b) Antibiotici che alterano la membrana cellulare citoplasmatica della cellula batterica o fungina. Questi antibiotici agiscono anche sui batteri in fase di quiescenza. Le polimixine si legano ai fosfolipidi dei bacilli Gram negativi. I polieni si legano agli steroli della membrana dei microrganismi fungini.
La membrana limitante citoplasmatica dei batteri rappresenta una barriera osmotica semi-permeabile. Questi antibiotici esercitano un’azione diretta ed immediata sulla membrana citoplasmatica, comparabile a quella degli antisettici surfattivi. c) Antibiotici che inibiscono i meccanismi di replicazione e di trascrizione del DNA e dell’RNA: -inibitori dell’ RNA: rifampicina, etambutolo -inibizione della DNA girasi: chinoloni, novobiocina, cumermicina -inibizione della sintesi degli acidi nucleici: nitrofuranici, nitroimidazoli, pentamidina, sulfamidici -inibizione della isoleucil-RNA trasferasi: mupirocina d) Antibiotici che inibiscono la sintesi delle proteine batteriche per azione sui ribosomi batterici: -inibizione a livello della subunità 30S dei ribosomi: oligosaccaridi, tetracicline -inibizione a livello della subunità 50S dei ribosomi: cloramfenicolo, macrolidi, lincomicina-clindamicina, strepto-
gramine, fusidine. e) Antibiotici agenti come antimetaboliti batterici: sulfamidici, trimetoprim (antifolici), cicloserina (antialanina) f) Antibiotici agenti con più meccanismi concomitanti: oligosaccaridi, novobiocina, sinergistina. In generale, gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica o sulla membrana citoplasmatica sono battericidi, quelli che agiscono per inibizione della sintesi proteica e/o degli acidi nucleici sono batteriostatici. Gli antibiotici che agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche o degli acidi nucleici presentano un effetto postantibiotico sui bacilli Gram-.
Classificazione degli antibiotici in base alla loro carica elettrica
In base alla carica elettrica in soluzione gli antibiotici acidi si
comportano come degli anioni, gli antibiotici basici
come dei cationi, infine altri antibiotici si comportano come molecole
neutre, non ionizzate (cloramfenicolo,
tiamfenicolo).
Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli
a carattere basico è influenzato dal pH (Tabella 1.6).
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
Altri tipi di classificazione degli antibiotici
-in base alla loro idrofilia o lipofilia (Tabella 1.7); -in base alla loro capacità di dialisi (Tabella 1.8); -in base al loro pH ottimale (Tabella 1.9); -in base all’effetto inoculo (Tabella 1.10).
a) Penicilline (penami) b) Clavami (oxapenemi): acido clavulanico
- Benzilpenicilline (Penicillina G) e suoi esteri c) Penemi Fenossialchil-penicilline: Penicillina V (fenossimetil- penicilline) d) Carbapenemi: imipenem, meropenem, panipenem ,
-Analoghi della penicillina G: clometocillina, azidocillina biapenem
-Penicilline anti-stafilococciche: e) Cefemi (cefalosporine)
- Isossazolil-penicilline: oxacillina e suoi derivati alogenati (clorati) f) Cefamicine: cefoxitina, cefotetan, ceftemazolo, Alchilossipenicilline: meticillina, nafcillina cefminox, cefbuperazone
-Aminopenicilline g) Oxacefemi: latamoxef, flomoxef
-Carbossipenicilline h) Carbacefemi: loracarbef
-Sulfossipenicilline i) Monobactamici: aztreonam, carumonam, gloximonam,
-N-Alchil e ureidopenicilline oximonam, pirazomonam, tigemonam
-Amidinopenicilline: amdinocillina, pivmecillina
-Sulfoni penicillinati: Sulbactam, Tazobactam
II. Tetracicline e Glicilcicline
III. Derivati di un aminoacido
Cloramfenicolo, tiamfenicolo, cicloserina
IV. Polipeptidi
a) Ciclici: -polipeptidi non-surfattivi: bacitracina, viomicina,
-streptogramina B capreomicina, saramicetina
- -
- polipeptidi surfattivi: polimixina-colistina b) Non ciclici: tirotricina, gramicidina, amfomicina
- V.
- Glicopeptidi, lipopeptidi
Vancomicina , teicoplanina, daptomicina, paldimicina, ramoplanina
VI. Macrolidi (nucleo lattonico)
a) A 14 atomi di carbonio b) A 15 atomi di carbonio
- Eritromicina: base, estolato, propionato, etilsuccinato, acistrato, - Azitromicina mercaptosuccinato, lattobionato c) A 16 atomi di carbonio
-Troleandomicina - Josamicina
- Claritromicina - Midecamicina
- Diritromicina -Miocamicina
-Fluritromicina -Rokitamicina
-Roxitromicina -Spiramicina
-Rosaramicina
VII. Lincosamidi -Lincomicina
-Clindamicina
-Pirlimicina
VIII. Streptogramine (sinergistine)
Pristinamicina, dalfopristina-quinupristina, virginiamicina
- IX.
- Aminoglicosidi ed aminociclitoli
- X.
- Antibiotici fosfonici
Fosfomicina , fosmidomicina, alafosfina
XI. Rifamicine
XII. Chinoloni, fluorochinoloni
- -
- In base alla presenza ed al numero degli atomi -In base alla presenza di un atomo di N nel primo anello di fluoro: monofluorati, difluorati, trifluorati ciclico: azachinoloni (naftaridine): tosufloxacina,
- -
- In base al numero degli anelli ciclici: biciclici, triciclici, tetraciclici trovafloxacina
XIII. Steroidi
Acido fusidico
XIV. 5-nitroimidazoli (anti-anaerobi anti-Trichomonas, anti-amebici)
- metronidazolo -satranidazolo
-nimorazolo -ternidazolo -ornidazolo - tinidazolo
-seconidazolo
(continua)
XV. Diaminopiridime (benzilpirimidine)
-trimetoprim -epiroprim
-tetroxoprim -metioprim
-brodimoprim -pirimetamin
XVI. Diamidi pentamidina, idrossistilbamidina
XVII. Sulfamidi
XVIII. Nitrofurani
XIX. Ossichinoleine
XX. Naftochinoni -atovaquone
XXI. Antifungini imidazoli
a) Diazoli (imidazoli): -omeconazolo
-bifonazolo -oxiconazolo
-butoconazolo -sertaconazolo
-cisconazolo -sulconazolo
-cloconazolo -tioconazolo
-clotrimazolo -zinoconazolo
-econazolo b) Triazoli:
-fenticonazolo - fluconazolo
-isoconazolo - itraconazolo
-chetoconazolo -terconazolo
-lanoconazolo -vibunazolo
-miconazolo
XXII. Allilamine antifungine
-naftifina
-tolnaftato
XXIII. Morfoline antifungine -amorolfina
XXIV. Cloro benzofurano - griseofulvina
XXV. Pirimidine fluorato -5-fluorocitosina
XXVI. Antimicotici polienici
-amfotericina B -pecilocina (variotina)
-mepartricina -pimaricina
-nistatina
XXVII. Antivirali
a) Nucleosidi ed analoghi: -trifluridina
- aciclovir ed il suo profarmaco valaciclovir - vidarabina
-citarabina b) Pirofosfati:
-floxuridina - foscarnet
-ganciclovir - cidofovir c) Amine cicliche:
-zalcitabina (didesossitimidina) -amantadina
-didanosina -rimantadina
- zidovudina -flumadina
-idoxuridina d) Tiosemicarbazoni:
-lamivudina -metisazone
- ribavirina e) Benzimidazoli sostituiti
-sorivudina -enviroxima
-stavudina
XXVIII. Antielmintici
a) Benzimidazoli: e) Altri:
-albendazolo -levamisolo
-flubendazolo -metrifonato
- mebendazolo -altipraz
-tiabendazolo -icantone
-niridazolo - ivermectina b) Piperazine: -oxamnichina
-piperazina -pirantel pamoato
-dietilcarbamazina -pirvinio pamoato c) Isotiocinati: -eflornitina
-amoxanato - praziquantel d) Salicilanilidi: -suramina
-niclosamide
(continua)
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
XXIX. Antimalarici
a) amino-4-chinoleine: f) idrossinaftochinoni:
-clorochina -atovaquone
-amodiachina g) antifolici (analoghi dell’acido para-aminobenzoico):b) amino-8-chinoleine: -sulfamidi e sulfoni
-pamachina h) antifolinici:
-primachina -benzilpirimidine: pirimetamina, trimetoprimc) amino-acridina: -biguanidi: proguanile
-quinacrina i) Artemisia (vegetale): artemisina o quinghaosu,d) chinoleine-metanoli: (aril-metanoli) artesunate, artemeter1) di origine vegetale (alcaloidi della quinquina): l) antibiotici:
-chinina -tetracicline
-chinidina -lincosamide
-cinconina -macrolidi2) chinoleine di sintesi: - fluorochinoloni
-meflochina
e) fenantreni:
-alofantrina
| Estrattivo: batteri, funghi (penicillium, cefalosporium, streptomyces) | -batteri: bacitracina, polimixina-colistina, tirotricina, monobactami (i monobactami all’inizio sono stati ottenuti per estrazione ed attualmente per sintesi), acido pseudomonico -funghi: penicillium: penicilline, griseofulvina cefalosporium: cefalosporine actinomiceti (streptomyces): cefamicine e tutti gli altri antibiotici. Lo stesso ceppo di streptomyces può produrre molti antibiotici e, al contrario, lo stesso antibiotico può essere estratto da streptomyces diversi. |
| Semisintesi | a partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), si aggiungono delle catene laterali. |
| Sintesi chimica totale | cloramfenicolo, monobattamici e tutti gli agenti antibatterici di sintesi: sulfamidici, trimethoprim, chinoloni, nitrofuranici, etc. |
Il fatto che certi antibiotici (cloramfenicolo, aztreonam, etc) ottenuti all’inizio per fermentazione siano attualmente realizzati per sintesi chimica, fa sempre più abbandonare la distinzione iniziale tra “antibiotici” e “agenti antibatterici di sintesi”.
A. Antibiotici antibatterici
| Spettro molto ampio (Gram positivi e | imipenem, meropenem tetracicline (?) | |
| Gram negativi) | cloramfenicolo - tiamfenicolo | |
| aminopenicilline + inibitore delle beta-lattamasi carbossipenicilline | ||
| ureidopenicilline | ||
| sulfossipenicilline cefalosporine di terza e quarta generazione | ||
| fluorochinolonici | ||
| Spettro ampio | aminoglicosidi rifampicina | |
| fosfomicina | ||
| aminopenicilline cefalosporine di prima e seconda generazione | ||
| Spettro medio (con predominanza sui | sulfamidi + trimetoprim (cotrimossazolo) penicilline G e V macrolidi | |
| Gram positivi) | lincosamidi | |
| sinergistine novobiocina | (continua) |
Spettro ristretto
Bacilli Gram negativi
Cocchi Gram positivi
Anaerobi, protozoari
B. di Koch
B. Antimicotici
Spettro ampio
C. Antiprotozoari Spettro medio
Spettro ristretto
Spettro ampio
Spettro medio
Spettro ristretto
D. Antielmintici Spettro ampio
Spettro medio Spettro ristretto
polimixina-colistina
chinoloni di prima generazione mecillinam temocillina cefsulodina (Pseudomonas) aztreonam penicilline antistafilococciche vancomicina - teicoplanina daptomicina acido fusidico 5-nitroimidazoli (metronidazolo e derivati) isoniazide etionamide pirazinamide etambutolo viomicina claritromicina , azitromicina fluorochinoloni : ofloxacina , sparfloxacina amfotericina B, imidazoli triazoli, terbinafina flucitosina, natamicina, amarolfina griseofulvina , tolnaftato, ioduro di potassio - Cotrimossazolo:
Blastomyces hominis
Ciclosporiasi
Isosporiasi
Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma
-Nitroimidazoli: Amebiasi
Blastomyces
Giardia lamblia
Trichomonas
-Pirimetamina:
Plasmodium
Toxoplasma gondii
-Dapsone:
Pneumocystis carinii
Toxoplasma gondii
-Atovaquone:
Plasmodium
Pneumocystis carinii
Toxoplasma
Leishmania
Pneumocystis carinii
Trypanosoma
- Paromomicina :
Cryptosporidium
Giardia lamblia
Leishmania
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antibioticoterapia
-Amfotericina B:
Leishmania
-Antimoniato di meglumina:
Leishmania
-Allopurinolo:
Leishmania
-Ketoconazolo, itraconazolo:
Leishmania
-Eflornitina:
Trypanosoma
-Deidrometina: Amebiasi
albendazolo:
nematodi, cestodi, compreso echinococcosi e neurocisticercosi
nematodi intestinali e tissutali + ectoparassiti (scabbia, pidocchio)
trematodi, cestodi
oxamnichina:
S. mansoni
bitionolo:
distomatosi
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
E. Antivirali* Spettro molto ristretto
Spettro ristretto Spettro medio
Spettro ampio
Spettro molto ampio dietilcarbamazepina:
filariasi
levamisolo:
nematodi
pirvinio pamoato:
nematodi
niclosamide:
cestodi
piperazina:
nematodi
amantadina - rimantadina:
virus dell’influenza A
zanamivir:
virus dell’influenza A e B
solo HIV 1
afovirsen:
HPV (papillomavirus)
zidovudina , didanosina, zalcitabina, saquinavir, stavudina:
HIV 1 e 2
aciclovir, valaciclovir, famciclovir:
HSV1, HSV2, HZV
sorivudina:
HSV1, HZV
lamivudina:
HIV 1 e 2, HBV
interferone alfa:
HBV, HCV
HSV1, HSV2, HZV, HHV6, CMV, EBV, HIV, HBV
ganciclovir:
HSV1, HSV2, HZV, EBV, CMV, virus J C
HSV1, HSV2, HBV
virus a DNA ed a RNA, virus respiratorio, sinciziale, virus rubeolico, arena virus (Lassa), virus influenzali A e B, HCV, retrovirus
* Lo spettro d’azione degli antivirali è molto vario. Legenda: HSV 1 e 2: virus erpetico genitale e labiale; HZV: virus della varicella-zoster; HHV 6: virus erpetico umano 6; HHV 8 (o HVSK): herpes virus associato al sarcoma di Kaposi; CMV: cytomegalovirus; EBV: virus di Epstein-Barr; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HIV: virus dell’immunodeficienza umana (AIDS); HTLV-1 e HTLV-2: retrovirus della tricoleucemia e della leucemia T dell’adulto; HPV: papilloma virus/umano.
Antibiotici Antibiotici battericidi* o fungicidi batteriostatici
o fungistatici Attivi soltanto sui batteri Attivi anche sui batteri Attivi soltanto sui in fase di moltiplicazione quiescenti con batteri quiescenti (crescita esponenziale) metabolismo rallentato (pH acido)
Tetracicline Cloramfenicolo Macrolidi Lincomicina, Clindamicina Sulfamidici Nitrofurani Ossichinoleine Antifungini azolici Flucitosina Griseofulvina Beta-lattamine Fosfomicina Vancomicina -Teicoplanina, Isoniazide, Etambutolo Amfotericina Terbinafina Aminoglicosidi Pirazinamide Polimixina-colistina Nitroimidazoli Fluorochinoloni Rifampicine
* Azione battericida meno dello 0.01% di sopravvivenza dopo 24 ore di contatto e concentrazione battericida molto vicina alla MIC.
Antibiotici tempo-dipendenti
Beta-lattamine ad accezione dell’imipenem Glicopeptidi Rifampicine Streptogramine Fluorochinoloni (stafilococchi)
Antibiotici concentrazione-dipendenti
Aminoglicosidi Fluorochinoloni (baccili Gram negativi) Imipenem Metronidazolo
L’inibizione della ricrescita secondaria tardiva è tuttavia:
dose dipendente per gli antibiotici tempodipendenti tempo dipendente (in funzione della durata di esposizione per gli antibiotici concentrazione-dipendenti)
Conseguenze pratiche
Antibiotici tempo-dipendenti
L’azione battericida è in funzione della emivitae dell’AUC dell’antibiotico.Antibiotici attivi solamente sui batteri In fase di replicazioneattiva.Azione battericida più lenta.
L’aumento della posologia può avere a volte un effettoparadosso (effetto Eagle): diminuzione dell’effettobattericida.Somministrazione in tempi ravvicinati, se la loro emivita èbreve e se non hanno effetti post-antibiotico per i bacilliGam negativi(β-lattamine).L’inibizione da parte delle beta-lattamine della ricrescita tardivacon gli aminoglicosidi contribuisce al loro effetto sinergico.Per gli antibiotici tempo-dipendenti, si deve tener contodella concentrazione ematica picco, dell’AUC e dellaconcentrazione residua.
Antibiotici concentrazione-dipendenti
L’azione battericida è in funzione del quoziente inibitoriodell’antibiotico.Mantengono la loro attività battericida anche sui batteri quiescenti(endocarditi, osteomieliti).Azione battericida rapida.Posologia giornaliera elevata (se possibile) anche se la loro attivitàantibatterica intrinseca è molto alta.Per gli aminosidi, somministrazione di una sola volta al dì, al fine diassicurare un picco ematico elevato.L’aumento della posologia, se possibile, aumenta l’attivitàbattericida.
Per gli antibiotici concentrazione-dipendenti, il parametro
essenziale è la concentrazione ematica di picco, che deve essere
almeno di 8 volte superiore alla CMI del germe.
* Un effetto battericida rapido senza ricrescita secondaria ha un valore predittivo certo in favore di un risultato clinico favorevole.
In base alla carica elettrica in soluzione gli antimicrobici acidi si comportano come degli anioni, quelli acidi si comportano come degli amioni, quelli basici come dei cationi, infine altri antimicrobici si comportano come molecole neutre, non ionizzate (cloramfenicolo, tiamfenicolo). Il grado di ionizzazione degli antibiotici a carattere acido e di quelli a carattere basico è influenzato dal pH.
Antibiotici a carattere acido; pKa < 7 Antibiotici a carattere basico; pKa > 7
- -
- Acido fusidico
- -
- Acido acetoidrossiamico
-Beta-lattamine
-Tetracicline
-Fosfomicina
-Foscarnet
-Nitrofurantoina
-Metenamina
-Chinoloni di prima generazione
-Sulfamidi -Aminosidi e Rifamicine
-Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine
- -
- Polimixina - Colistina
- -
- Trimetoprim
-Nitroimidazoli
-Isoniazide
-Etambutolo
- Peptidi basici: capreomicina, viomicina
-Clorochina, amodiachina, meflochina, chinina, alofantrina
- Antivirali: amantadina, rimantadina, ribavirina, zalcitabina, didanosina, zidovudina, vidarabina, acyclovir, ganciclovir, inibitori delle proteasi
-Imidazoli e triazoli antifungini
- -
- Pentamidina
- -
- Terbinafina
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
Antibiotici idrofili Antibiotici lipofilici* (coefficiente di ripartizione < 0.1) (coefficiente di ripartizione ≥ 2)
- Beta-lattamine (penicilline,
cefalosporine, ecc.) - Aminoglicosidi -Tetraciclina - oxitetraciclina -Polimixina - colistina - Fosfomicina -Cicloserina -Nitrofurantoina - Vancomicina - Ciprofloxacina, Fleroxacina, Norfloxacina,
Lomefloxacina -Acido pipemidico - Fluconazolo -Flucitosina - Ribavirina - Foscarnet -Cloramfenicolo - tiamfenicolo -Macrolidi, Lincosamidi - Doxiciclina - minociclina -Trimetoprim -Sulfamidi Chinoloni: acido nalidixico, acido oxolinico, acido piromidico, flumechina
Fluorochinoloni: pefloxacina, sparfloxacina, metronidazolo -Novobiocina Antimicobatterici: etambutolo , isoniazide, clofazimina - Rifampicina , rifabutina -Acido fusidico -Polieni antifungini -Ketoconazolo, itraconazolo - Terbinafina -Teicoplanina -Antimalarici: alofantrina, artemisinina, atovaquone -Trimetrexato - Ivermectina - Pentamidina - Zidovudina
* Gli antibiotici lipofilici sono spesso degli induttori o inibitori del citocromo P 450.
Antibiotici dializzabili Antibiotici poco o non dializzabili (coefficiente di estrazione > 40%)** (coefficiente di estrazione < 25%) (emivita accorciata dalla dialisi) (emivita non modificata dalla dialisi)
Aminoglicosidi Aminopenicilline, Penicillina G Carbossipenicilline Ureidopenicilline Cefalosporine poco legate
alle proteine plasmatiche Aztreonam, imipenem, meropenem Cloramfenicolo Tetraciclina, Ossitetraciclina* Fosfomicina Rifampicina Etambutolo Isoniazide (70%) Sulfamidi Trimethoprim Flucitosina (70%) Fluconazolo (50%) Nitroimidazoli (40-50%) Aciclovir Ganciclovir* (45-60%) Foscarnet* (45-75%) Zidovudina Amfotericina B Ketoconazolo, Itraconazolo Acido fusidico Polimixina B-colistina Penicilline antistafilococciche fortemente legate alle proteine plasmatiche Cefalosporine fortemente legate alle proteine plasmatiche: ceftriaxone, cefoperazone, cefamandolo, cefonicid Doxiciclina, minociclina Macrolidi, lincosamidi, streptogramine Vancomicina, teicoplanina Fluorochinoloni: ciprofloxacina, pefloxacina, temafloxacina Amantadina, rimantadina Chinina, clorochina Didanosina
* Non indicato in caso di insufficienza renale marcata.
** Una dose supplementare deve essere somministrata dopo ogni seduta
dialitica.
| pH acido | pH alcalino | pH neutro | Attivi a tutti i pH |
|---|---|---|---|
| Aminopenicilline e beta- | Aminoglicosidi | Fosfomicina | Aztreonam |
| lattamine in genere | Fluorochinoloni piperazinici | Glicopeptidi | Cloramfenicolo |
| Acido fusidico | Macrolidi - clindamicina | Polimixina | |
| Acido acetoidrossiamico | Imipenem | Rifampicina | |
| Metenamina | (Pseudomonas aeruginosa) | Streptogramine | |
| Mupirocina | Metronidazolo | ||
| Nitrofurantoina | Trimetoprim | ||
| Tetracicline | |||
| Chinoloni di prima generazione | |||
| Pirazinamide | |||
| Novobiocina | |||
| Nitroxolina |
Effetto inoculo molto ridotto Effetto inoculo importante
Aminoglicosidi (salvo stafilococchi ) Fluorochinoloni (enterobatteri) Nitroimidazoli Cefamicine Monobactami? Imipenem Cloramfenicolo (salvo H. influenzae ) Vancomicina Streptogramine Penicillina G, aminopenicilline, ureidopenicilline Cefalosporina 1a gen. Cefamandolo Cefoperazone, cefotaxime, Ceftriaxone Macrolidi Teicoplanina Antifungini azolici
* Effetto inoculo = modificazione della MIC di un antibiotico in funzione del numero dei germi (importanza dell’effetto inoculo) con cui esso viene a contatto. Questo si traduce in un aumento netto della MIC quando si passa da un inoculo batterico basso, esempio 105, ad un inoculo batterico più alto, esempio 108.
1.2 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTI-INFETTIVI IN FAMIGLIE
Beta-lattamine
Penicilline
a) Penicilline idrolizzate (non resistenti alle beta-lattamasi batteriche)
Penicilline a spettro antibatterico medio:
• Penicillina G, Penicillina V (fenossimetil)
Penicilline ad ampio spettro antibatterico:
- Aminopenicilline: Ampicillina, Amoxicillina,
Bacampicillina cloridrato
- Aminopenicilline + inibitori delle
beta-lattamasi: Ampicillina + sulbactam, Amoxicillina + acido
clavulanico,
- Sultamicillina
Penicilline a spettro antibatterico molto ampio:
- Carbossipenicilline: Carbenicillina,
Ticarcillina + acido clavulanico
- Acilureidopenicilline: Azlocillina,
Mezlocillina, Piperacillina , Piperacillina + tazobactam
- N-acilpenicilline: Apalcillina, Aspoxicillina
b) Penicilline resistenti (non idrolizzate dalle beta-lattamasi batteriche)
Penicilline antistafilococciche:
• Isossazolilpenicilline: Oxacillina, Cloxacillina, Flucloxacillina
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
c) Inibitori della beta-lattamasi
- Clavami: Acido clavulanico (+ amoxicillina)
- Penami-sulfonati: Sulbactam + ampicillina, Sultamicillina
Penemi
Ritipenem sodico e Ritipenem acoxil, Sulopenem, Faropenem
Monobattami
Somministrazione parenterale:
Cefalosporine
a) Cefalosporine di prima generazione
Somministrazione parenterale:
Cefalotina, Cefazolina
Somministrazione orale:
Cefalexina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefradina, Cefatrizina b) Cefalosporine di seconda generazione
Somministrazione parenterale:
Cefamandolo, Cefuroxima,
• Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo c) Cefalosporine di terza generazione
Somministrazione parenterale:
Cefotaxima , Ceftizoxima, Cefodizima, Cefoperazone, Ceftazidima, Ceftriaxone,
• Oxacefemi: Latamoxef
Somministrazione orale:
Cefixima, Cefetamet pivoxile, Cefpodoxima proxetile d) Cefalosporine anti-Pseudomonas a spettro allargato Ceftazidima, Cefoperazone, Cefepime e) Cefalosporine anti-anaerobi
- Cefamicine: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazolo
- Oxacefemi: Latamoxef, Flomoxef
Aminoglicosidi - Aminociclitoli
Per estrazione (fermentazione):
Streptomicina, Diidrostreptomicina, Kanamicina, Paromomicina , Gentamicina, Tobramicina
Di semi-sintesi:
Amikacina, Netilmicina, Micronomicina
Tetracicline
Di prima generazione:
Tetraciclina, Clortetracicline, Metaciclina
Di seconda generazione:
Glicilcicline
Cloramfenicolo Tiamfenicolo
Macrolidi
a 14 atomi:
Eritromicina, Claritromicina , Fluritromicina, Roxitromicina
a 15 atomi:
Azitromicina
a 16 atomi:
Josamicina , Midecamicina, Miocamicina, Rokitamicina,
Spiramicina
Lincosamidi
Streptogramine
Pristinamicina, Virginiamicina
Antibiotici fosfonici
Fosfomicina sale calcico, Fosfomicina sale di trometamolo
Antibiotici a spettro ristretto
Cocchi e bacilli Gram positivi
Glicopeptidi, lipopeptidi: Vancomicina , Teicoplanina, Mideplanina, Daptomicina, Ramoplanina, Decaplanina Paldimicina Acido fusidico Novobiocina
Anti-anaerobi
Nitro-imidazoli
Bacilli Gram negativi
Polimixine-colistina:Polimixina B, Colistine, Cefsulodina (Pseudomonas aeruginosa)
Rifamicine
Rifamicina SV, Rifamide, Rifampicina, Rifapentina (ciclopentil-rifamicina), Rifaxidina (rifaximina), Rifabutina (ansamicina), Rifametano
Chinoloni
Chinoloni di prima generazione:
Acido nalidixico, Acido oxlinico, Acido pipemidico, Acido piromidico, Flumechina, Cinoxacina, Rosoxacina
Fluorochinoloni (seconda generazione):
a)Monofluorati Balofloxacina, Ciprofloxacina , Enoxacina, Nadifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Pefloxacina, Rufloxacina cloridrato
b)Monofluoroclorurati
Clinafloxacina c) Difluorati Lomefloxacina cloridrato, Difloxacina
d)Trifluorati Fleroxacina , Tosufloxacina, Trovafloxacina
Sulfamidici
a) Sulfamidici urinari (emivita breve) Sulfametizolo
b) Sulfamidici sistemici Sulfadiazina, Sulfisomidina, Sulfafurazolo, Sulfasomizolo, Sulfamerazina, Sulfaproxilina, Sulfadimidina, Sulfamoxolo, Sulfametoxazolo
c) Sulfamidici retard Sulfametomidina, Sulfametossipiridazina, Sulfametildiazina, Sulfadimetossina, Sulfametossidiazina, Sulfametossipirazina, Sulfadoxina
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
d) Sulfamidici di tipo intestinale (non o poco assorbiti per via gastroenterica) Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazolo, Succinilsulfatiazolo, Salazosulfapiridina (sulfasalazina)
e) Sulfamidici per applicazione locale Sulfadiazina argentica, Sulfanilamide, Sulfacetamide, Sulfasuccinamide
f) Sulfoni Dapsone (DDS)
Diaminopirimidine-benzilpirimidine
Trimetoprim, Tetroxoprim, Brodimoprim, Epiroprim Sulfatrimethoprim: Co-trimoxazolo, Co-trifamolo, Co-trimazina, Co-trimetrol, Co-tetroxazina Pirimetamina
Nitrofurani
a) Nitrofurani urinari Nitrofurantoina, Nifurtoinolo, Nifuratel, Nifurfolina
b) Nitrofuranici di tipo intestinale Furazolidone, Nifuroxazide, Nifurzide
Ossichinoleine
- Antisettici urinari: Nitroxolina
- Antisettici esterni
- Antisettici intestinali: Tilichinolo, Tilbrochinolo,
Diiodoidrossichinoleino, Broxichinoleino
Antibiotici ad uso esclusivamente locale (topico)
Mupirocina, Amfomicina, Bacitracina, Fusafungina, Tirotricina, Xantocillina, Sulfadiazina argentica (vedi Sulfamidici)
Antimicobatterici
Isoniazide, Etionamide, Pirazinamide (esclusivamente Myc. tbc.), Dapsone, Etambutolo, Clofazimina, Rifampicina , Rifapentina, Rifabutina Aminoglicosidi: streptomicina, amikacina, kanamicina Claritromicina, Azitromicina, Minociclina Fluorochinoloni: ofloxacina, tosufloxacina
Nitroimidazoli anti-anaerobi
Metronidazolo, Nimorazolo, Ornidazolo, Seconidazolo, Satranidazolo, Tinidazolo, Tenonitrozolo
Antimicotici
Imidazoli e triazoli (esclusivamente ad uso topico):
Bifonazolo, Butoconazolo, Croconazolo, Clotrimazolo, Econazolo, Fenticonazolo, Flutrimazolo, Isoconazolo, Lanoconazolo, Miconazolo, Neticonazolo, Omeconazolo, Oxiconazolo, Sertaconazolo, Sulconazolo, Terconazolo, Tioconazolo, Vibunazolo, Zinoconazolo
Polieni antifungini:
Amfotericina B, Mepartricina, Nistatina, Pecilocina, Pimaricina (Natamicina)
Morfoline:
Amorolfina
Allilamine:
Naftifina, Butenafina, Terbinafina
Antifungini sistemici:
Amfotericina B desossicolato, Amfotericina B liposomiale, Amfotericina B in complesso lipidico, Amfotericina B in dispersione colloidale, Flucitosina, Griseofulvina
Imidazoli e triazoli:
Fluconazolo, Ketoconazolo, Itraconazolo, Nikkomicina, Terbinafina, Pradimicina, Voriconazolo
Antivirali
Herpes zoster, varicella virus:
Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Penciclovir, Foscarnet, Ribavirina
Cytomegalovirus:
Ganciclovir, Foscarnet
A. Inibitori della trascriptasi inversa:
1) nucleosidici:
zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, lamivudina (3TC)
2) non nucleosidici:
nevirapina
B. Inibitori delle proteasi
Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
C. Interferone alfa
Virus influenzali:
amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamivir
Virus respiratorio sinciziale:
ribavirina
HBV, HCV (virus dell’epatite B, C):
interferone alfa, ribavirina, lamivudina
Antiprotozoari
Anti-tricochomonas
5-nitro-imidazoli: vedi anti-anaerobi
Anti-amebici
- Diffusibili: Deidroemetina, 5-nitro-imidazoli: vedi
anti-anaerobi
- Da contatto: Idrossichinoleinici: tilichinolo, tilbrochinolo
diiodoidrossichinoleina
- Difetarsone
- Paromomicina
Anti-malarici
Amodiachina, Amopirochina, Artemisinina, Artesunato, Artemeter, Atovaquone, Clorochina, Alofantrina, Meflochina, Primachina, Pironaridina
- Antifolinici:
Pirimetamina, Proguanile, Trimethoprim, Chinina, Chinidina, Sulfamidi (sulfadossina)
- Tetracicline:
Macrolidi, Clindamicina, Fluorochinoloni (in caso di clorochinoresistenza)
Anti-toxoplasma
Pirimetamina, Clindamicina, Spiramicina, Sulfadiazina, Dapsone, Azitromicina, Claritromicina , Minociclina, Letrazirile
Anti-Pneumocystis carinii
Dapsone, Eflornitina, Pentamidina, Trimethoprim-sulfamidico, Trimetrexate, Pirimetamina-sulfadiazina (o sulfadoxina), Claritromicina + dapsone, Atovaquone
Anti-Cryptosporidium
Azitromicina? Paromomicina? Letraziril?
Anti-Isospora belli
Trimethoprim + sulfamidico, Pirimetamina + sulfamidico
Anti-Cyclospora
Anti-Trypanosoma
Eflornitina cloridrato, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidina, Suramina
Anti-Balantidium coli
Tetracicline, Nitro-imidazoli, Diiodoidrossichinolina
Anti-Leishmania
Antimoniato di meglumina (Meglumina stibiato), Amfotericina B liposomiale, Ketoconazolo, Itraconazolo, Pentamidina IV, Buparvaquone, Atovaquone, Paromomicina
Anti-Giardia
Mepacrin, Nitroimidazoli, Paromomicina, Furazolidone, Albendazolo
Anti-microsporidium
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE E CRONOLOGIA DEGLI ANTI-INFETTIVI
Albendazolo, Fumagillina (per applicazione locale congiuntivale)
Anti-Blastomyces hominis
Cotrimoxazolo, Nitroimidazoli
Antielmintici
-Albendazolo: (Cestodi, Nematodi)
-Befenio idrossinaftoato: (Nematodi, Anchilostoma)-Bitionolo:
(Distomatosi epatica)-Diclorofene: (Cestodi)-Deidroemetina: Trematodi
(Distomatosi)-Dietilcarbamazina: (Filiare)-Difetarsone: (Ossiuri,
Tricocefali)-Semi di zucca: (Cestodi)-Flubendazolo: (Nematodi)-
Ivermectina: (Filiare, Anchilostoma)
-Levamisolo: (Nematodi: Ascaridi, Anchilostoma)
- Mebendazolo; (Cestodi, Nematodi)
-Niclosamide: (Cestodi, Trematodi)-Niridazolo: (Trematodi,
Bilharzia)-Ossamnichina: (Trematodi, Bilharzia
mansoni)-Oltipraz-Piperazina: (Nematodi)-Pirantel pamoato:
(Nematodi)-Pirvinium pamoato: (Nematodi)- Praziquantel: (Trematodi,
Bilharzia, Cestodi)
-Tiabendazolo: (Nematodi)-Ticlabendazolo: (Fasciola epatica,
Paragonimus)
Citochine, anticorpi monoclonali, immunomodulanti utilizzati in infettivologia
Eritropoietina, Leucopoietina, Filgrastim, lenograstim (G-CSF), Sargramostim, Molgramostim (GM-CSF), Mirimostim (M-CSF), Interferone alfa, Interferone beta-1b, Interferone gamma, Interleuchina-2 (aldesleuchina), Anticorpi monoclonali del tipo anti-endotossine (HA-IA), Immunomodulanti
1.3 CRONOLOGIA DEGLI ANTIMICROBICI
1922 Chinina 1930 Chinacrina 1934 Clorochina 1935 Sulfacrisoidina 1938 Sulfanilamide 1939 Sulfacetamide 1939 Gramicidina, Tirotricina 1939 Pentamidina 1940 Sulfametizolo 1942/1943 Penicillina G (per uso clinico) 1942 /1943 Sulfadimidina, Sulfamerazina 1944 Streptomicina 1945 Bacitracina 1946 Proguanile 1947 Sulfadiazina 1947 Polimixina 1948 Clortetraciclina 1948 Meglumina antimoniato 1948 Dietilcarbamazina 1948 Cloramfenicolo 1949/1950 Neomicina, Framicetina 1949 Pirimetamina
| 1950 Ossitetraciclina | 1958 | Demeclociclina |
| 1950 Penicillina G - procaina | 1958 | Dapsone |
| 1951 Nistatina | 1958 | Griseofulvina (ma già prima si |
| 1952 Eritromicina | utilizzava in medicina veterinaria) | |
| 1952 Tetraciclina | 1959 | Virginiamicina |
| 1952 Pirimetamina | 1959 | Paromomicina |
| 1952 Isoniazide, Pirazinamide | 1960 | Meticillina |
| 1954 Penicillina G - Benzatina | 1960 | Niclosamide |
| 1954/1955 Oleandomicina, | 1960 | Metronidazolo |
| Spiramicina | 1961 | Ampicillina |
| 1954 Nistatina | 1961 | Spectinomicina |
| 1955 Cicloserina | 1961 | Sulfametoxazolo e Trimetoprim |
| 1955 Tiamfenicolo | 1962 | Cloxacillina |
| 1955 Novobiocina | 1962 | Lincomicina |
| 1955/1956 Vancomicina | 1962 | Etambutolo |
| 1956 Penicillina V | 1962 | Acido fusidico |
| 1957 Kanamicina | 1962 | Acido nalidixico |
| 1957 Pirvinio pamoato | 1963 | Tiabendazolo |
| 1957 Rifamicina | 1964 | Gentamicina |
| 1957 Trimetoprim | 1964 | Josamicina |
| 1958 Colistina | 1964 | Amantadina |
| 1958 Amfotericina B | 1966 | Doxiciclina |
| 1966 | Pirantel pamoato | 1981 | Cefoperazone, Cefotiam, | 1988 | Zidovudina |
| 1967 | Carbenicillina | Latamoxef | 1988 | Fluconazolo, Itraconazolo | |
| 1967 | Rifampicina | 1981 | Netilmicina | 1989 | Cefpodoxima proxetile |
| 1968 | Clindamicina | 1981 | Ketoconazolo | 1989 | Foscarnet |
| 1968 | Tobramicina | 1982 | Ceftriaxone | 1989 | Lomefloxacina |
| 1969 | Levamisolo | 1982 | Albendazolo | 1990 | Cefodizima, Cefotiam exetile |
| 1970 | Cefalexina | 1983 | Cefmenoxima, Ceftazidima | 1990 | Claritromicina |
| 1970 | Sisomicina | 1983 | Ceftizoxima | 1990 | Ribavirina |
| 1971 | Cefazolina | 1984 | Cefonicid, Cefotetan | 1990 | Tosufloxacina |
| 1971 | Pivampicillina | 1984 | Pentamidina isetionato | 1990 | Interferone alfa |
| 1971 | Miconazolo | 1985 | Cefbuperazone, Cefpiramide | 1991 | Cefdinir |
| 1971 | Tinidazolo | 1985 | Imipenem + Cilastatina | 1991 | Amfotericina B liposomiale, |
| 1972 | Amoxicillina | 1985 | Meflochina | Amorolfina, Terbinafina | |
| 1972 | Mebendazolo | 1985 | Ofloxacina | 1991 | Didanosina |
| 1972 | Minociclina | 1986 | Aztreonam | 1991 | Eflornitina |
| 1972 | Flucitosina | 1986 | Ciprofloxacina | 1992 | Zalcitabina |
| 1972 | Pristinamicina | 1986 | Artemisinina | 1992 | Cefetamet pivoxil, |
| 1973 | Fosfomicina | 1986 | Co - ticarciclav (Ticarcillina | Cefpirome, Cefprozile, | |
| 1974 | Talampicillina | + acido clavulanico) | Ceftibuten | ||
| 1974 | Tobramicina | 1987 | Rimantadina | 1992 | Fleroxacina |
| 1974 | Oxamnichina | 1987 | Cefixime, Cefminox, | 1992 | Loracarbef |
| 1975 | Bacampicillina | Cefpimizolo, Cefteram pivoxil, | 1992 | Tazobactam | |
| 1975 | Ticarcillina | Cefuroxima axetile, | 1992 | Atovaquone | |
| 1975 | Vidarabina | Cefuzonam | 1992 | Rufloxacina | |
| 1976 | Amikacina | 1987 | Roxitromicina | 1993 | Brodimoprim (ma sintetizzata |
| 1977 | Azlocillina | 1987 | Sultamicillina | prima) | |
| 1977 | Cefadroxil, Cefamandolo, | 1988 | Ivermectina | 1993 | Diritromicina |
| Cefoxitina, Cefuroxima | 1988 | Azitromicina | 1993 | Panipeneme + betamipron | |
| 1977 | Mezlocillina, Pivmecillina | 1988 | Alofantrina | 1993 | Sparfloxacina |
| 1980 | Cefotaxima, Cefsulodina, | 1988 | Cefaclor | 1993 | Sorivudina |
| Cefmetazolo | 1988 | Ganciclovir | 1994 | Cefepima | |
| 1980 | Norfloxacina | 1988 | Fosfomicina trometamolo | 1994 | Isepamicina |
| 1980 | Piperacillina | 1988 | Rifapentina | 1994 | Inibitori delle proteasi |
| 1980 | Praziquantel | 1988 | Isepamicina | dell’HIV | |
| 1981 | Aciclovir | 1988 | Midecamicina | 1994 | Cidofovir |
| 1981 | Co-amoxiclav (amoxicillina | 1988 | Teicoplanina | ||
| + acido clavulanico) |