Le resistenze batteriche agli aminosidi sono in netto aumento, soprattutto per alcuni batteri. Sono stati segnalati tre meccanismi di resistenza, di differente importanza:

1. Resistenza da inattivazione degli aminosidi da parte di enzimi batterici

Rappresenta il meccanismo più frequente ed importante di resistenza agli aminosidi. Esso consiste nell’inattivazio-ne degli aminosidi da parte di enzimi batterici codificati da plasmidi o trasposoni localizzati nello spazio periplasmaticodei batteri (resistenza extracromosomica); questo tipo di resistenza è trasferibile e spesso multipla. Sono statelocalizzate tre categorie di enzimi:-Adeniltransferasi (AAD) o nucleotidiltransferasi (ANT), che fissano un radicale adenil su un gruppo idrossile (OH).-Fosfotransferasi (APH), che fissa un radicale fosforil su un gruppo idrossile (OH).-Acetiltransferasi (AAC), che fissa un radicale acetile su un gruppo NH₂.
Ognuna di queste tre categorie di enzimi comprende diversi sottotipi (Tabella 4.3).
Lo stesso enzima è in grado di inattivare molti aminosidi. La soppressione del sito d’inattivazione enzimatica
(dibekacina) o la protezione del sito enzimatico mediante un radicale 2-idrossi-4 aminobutirril (amikacina, abekacina)
 

o mediante altri radicali (netilmicina, isepamicina, sagamicina), permette a questi aminosidi una migliore resistenza all’inattivazione enzimatica. Attualmente, gli aminosidi più resistenti all’inattivazione enzimatica sono in ordine decrescente l’isepamicina, l’amikacina, l’abekacina e la netilmicina. Gli enzimi inattivanti attaccano diversi siti di differenti aminosidi; ciò spiega la loro resistenza spesso crociata. Ad esempio, la kanamicina B possiede 7 siti sensibili all’inattivazione (idrossi o amino), la tobramicina 5 siti, la gentamicina e la dibekacina 4 siti, l’amikacina e l’abekacina solamente 2 siti. Si notino le differenze con l’inattivazione enzimatica delle beta-lattamine, nelle quali esiste una sola categoria di enzimi inattivanti (le beta-lattamasi) che attaccano un unico sito, costituito dall’anello beta-lattamico, idrolizzandolo. Gli enzimi inattivanti degli aminosidi non distruggono l’antibiotico, ma ne impediscono l’accesso al sito ribosomiale d’attacco. Infine, a tutt’oggi, non esistono ancora inibitori degli enzimi inattivanti gli aminosidi, come invece accade per le beta-lattamine.

2. Resistenza per difetto di fissazione dell’aminoside al sito d’attacco ribosomale (resistenza ribosomale)

Questo meccanismo di resistenza si riscontra con gli aminosidi aventi nucleo streptidinico (streptomicina). Essa èdovuta ad una mutazione. Il mutante non possiede più la proteina specifica della subunità 30S del ribosoma.Questo tipo di resistenza è raro, ma di livello molto elevato e spiega la resistenza di alcuni enterococchi all’associa-zione penicillina G + streptomicina (blocco della sinergia).Essa non si verifica con gli aminosidi ad anello 2-desossistreptaminico.Recentemente sono stati trovati dei ceppi di enterococco con resistenza ad alto livello anche alla gentamicina (masi tratta di resistenza enzimatica d’origine plasmidica).Questa resistenza acqusita degli enterococchi, di livello molto alto (MIC >1000 µg/ml), si distingue dalla resistenzanaturale di questi microrganismi, che è di basso livello (MIC = 4-16 µg/ml).

3. Resistenza per difetto di penetrazione dell’aminoside nella parete della cellula batterica (impermeabilità)

Questo tipo di resistenza si verifica per mutazione cromosomica (es. Pseudomonas) o per difetto dei meccanismi di trasporto transmembrana (assenza del trasporto transmembrana), come avviene, ad esempio, per la resistenza degli anaerobi. L’attuale situazione della resistenza agli aminosidi dipende da vari fattori: il microrganismo in causa, l’ospedale, il paese, nonché “l’anzianità d’uso” del singolo aminoside.

Farmacodinamica e farmacocinetica

La farmacocinetica di tutti gli aminosidi è molto simile ed omogenea: essa è di tipo lineare, cioè i tassi sierici, l’AUC e la clearance (totale e renale) aumentano proporzionalmente alle dosi somministrate. Assenza di assorbimento gastroenterico dopo somministrazione orale (salvo in caso di anastomosi porto-cavale o di colite ulcerosa). I picchi sierici ammontano a circa quattro volte la dose iniettata (in µg/g) per la gentamicina e suoi succedanei (4-5 µg/ml dopo 75-80 mg), di circa tre volte per l’amikacina (20-25 µg/ml dopo 500 mg), di circa 100 µg/ml per la streptomicina (dopo 2 g), di 30-80 µg/ml per la spectinomicina (dopo 1 g). Tuttavia, questi picchi sierici possono variare in funzione di molti fattori: età, funzione renale, obesità, presenza di ascite, etc.; tali motivi impongono spesso il dosaggio dei tassi sierici in alcune situazioni, al fine di evitare dei tassi plasmatici infraterapeutici o, al contrario, tossici. Nei neonati l’assorbimento è più rapido, il VD più elevato, l’eliminazione renale più lenta. L’emivita è di circa 2-2.5 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è molto debole: < 30% per la streptomicina, < 5% per gli altri aminosidi. Assenza di biotrasformazione metabolica. La diffusione nei tessuti è scarsa, limitata esclusi-vamente ai fluidi extracellulari, con un volume di distribuzione di 14-20 l. I tassi tessutali sono inferiori ai tassi sierici, ad eccezione della corteccia renale.

Debole diffusione nel liquor, nel pus (ove gli aminosidi sono inattivi a causa del pH acido), nella prostata, nelle secrezioni bronchiali, nell’umor acqueo e nella bile. Per contro, si ha una buona concentrazione nel liquido sinoviale e nell’ascite, con tassi equivalenti ai tassi sierici. Si verifica passaggio attraverso la barriera placentare, con accu-mulo nel liquido amniotico. Eliminazione rapida essenzialmente renale (80-90% in 24 h) sotto forma attiva, per esclusiva filtrazione glomerulare. I tassi urinari sono elevati, superiori di molto ai tassi sierici: 100-300 µg/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei, 100-800 µg/ml per l’amikacina. La clearance renale è simile alla clearance della creatinina (80-120 ml/min). Gli aminosidi sono dializzabili. Il margine terapeutico è ristretto e si trova tra concen-trazioni subottimali e concentrazioni tossiche (nefro- ed ototossiche). Si segnala, infine, che gli aminosidi somministrati per via orale (neomicina) esplicano un effetto ipocolesterolemiz-zante, dovuto all’aumento dell’escrezione del colesterolo fecale.

Tossicità ed effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati degli aminosidi sono costituiti prevalentemente dalla nefro- e dalla ototossicità.

Nefrotossicità

Essa è di tipo dose-dipendente ed è dovuta all’accumulo degli aminosidi nella corteccia renale a livello delle cellule tubulari, ove raggiungono delle concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici, con delle emivite molto prolungate, comportando una perturbazione del metabolismo dei fosfolipidi tubulari. La nefrotossicità è dovuta alla successione di tutta una serie di eventi, di seguito descritti, denominati “cascata di Tulkens”. Dopo l’eliminazione dell’aminoside per filtrazione glomerulare, si ha la successiva fissazione sulla membrana a spazzola della cellula tubulare e, conse-cutivamente, il sequestro e la concentrazione nei lisosomi del tubulo prossimale. Eventi precoci (da 0 a 6 giorni): -accumulo di fosfolipidi nei lisosomi, che aumentano di volume -inibizione dell’attività delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi lisosomiali -diminuzione del riassorbimento, sequestro lisosomiale intracellulare e digestione delle proteine esogene cationiche

(lisozima, β₂-microglobulina) -liberazione degli enzimi della membrana a spazzola (alanilaminopeptidasi) e degli enzimi lisosomiali (N-acetil

beta-glucosaminidasi) Eventi più tardivi (dopo 6 giorni) a) eventi degenerativi: -aumento dell’escrezione urinaria dei fosfolipidi (corpi mieloidi) -proteinuria, poliuria ipoosmolare -diminuzione della filtrazione glomerulare ed aumento della ritenzione azotata b) eventi rigenerativi: -proliferazione delle cellule tubulari -dilatazione tubulare -proliferazioni interstiziale fibroblastica ed infiltrazione focale da parte di cellule infiammatorie. L’accumulo tubulare (sequestro) degli aminosidi si compie di preferenza all’interno dei lisosomi, dei mitocondri ed a livello dell’orletto a spazzola della membrana delle cellule tubulari, laddove essi interferiscono con il metabolismo dei fosfolipidi, per inibizione delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi. I cationi bivalenti (Ca⁺⁺, Mg⁺⁺) inibiscono per competizione la fissazione degli aminosidi ai lisosomi; le modificazioni morfologiche di questa fissazione si traducono nell’aumento di volume dei lisosomi, con formazione al loro interno di corpi mieloidi (fosfolipidosi renale). L’effetto biologico consiste nella liberazione e nell’eliminazione urinaria degli enzimi lisosomali (NAG, n-acetyl-beta-D-glucosaminidasi, sfingomielinasi), di enzimi dell’orletto a spazzola (alanina-aminopeptidasi), oltre che di β2-microglobulina. Un pò più tardi si producono delle lesioni degenerative: necrosi focale, granulazione delle cel-lule epiteliali, aumento dell’escrezione urinaria di fosfolipidi, proteinuria, poliuria ipoosmotica, aumento della cre-atininemia. Congiuntamente appaiono lesioni riparative: proliferazione e dilatazione delle cellule tubulari, prolife-razione fibroblastica interstiziale ed infiltrazioni focali di cellule infiammatorie (nefrite tubulo-interstiziale). Il quadro clinico è variabile, talvolta latente o discreto, senza modificazioni della diuresi, ma con aumento della creatininemia e dell’enzimuria; è raro che si verifichi un’insufficienza renale acuta per necrosi tubulare. La nefrotossicità diminuisce progressivamente nel seguente ordine: neomicina < kanamicina < gentamicina < tobramicina < amikacina < netilmicina< dactinomicina < streptomicina < spectinomicina (la meno nefrotossica). Fattori favorenti la nefrotossicità sono costituiti dall’età > 60 anni, da trattamenti prolungati a dosi elevate (tassi sierici > 10 µg/ml per la gentamicina e i suoi succedanei), da preesistente insufficienza renale, dall’insufficienza epatica, dalle modalità di somministrazione (la monosomministrazione giornaliera è meno nefrotossica rispetto alle multiple somministrazioni giornaliere), dall’ipovolemia da deplezione salina (diuretici, regimi iposodici), dall’asso-ciazione con altri antibiotici nefrotossici (alcune cefalosporine, amfotericina B, polimixina-colistina, vancomicina, acyclovir) o con altri farmaci nefrotossici (metossiflurano, cisplatino, ciclosporina, FANS, etc.). Per la prevenzione, o almeno per la riduzione degli effetti nefrotossici, sono stati proposti diversi mezzi: utilizzo di cationi (Ca⁺⁺) per inibire competitivamente la fissazione degli aminosidi alla membrana delle cellule tubulari (sequestrazione); asso-ciazione alla fosfomicina o alla piperacillina che sembrano esercitare un effetto protettivo sulla membrana lisosomiale delle cellule tubulari; la somministrazione di un calcioantagonista (ad esempio il diltiazem); la somministrazione dell’aminoside in monosomministrazione quotidiana (perché la nefrotossicità non è dovuta ai valori di picco sierico, quanto piuttosto a quelli di valle ed all’AUC); ma, soprattutto, il monitoraggio dei picchi sierici e dei tassi residui, oltre che della creatininemia, nei soggetti a rischio: picchi < 10 mcg/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei, picchi < 30 mcg/ml per l’amikacina, tassi residui > 2 mcg/ml.

Ototossicità

L’ototossicità cocleovestibolare degli aminosidi può essere a predominanza vestibolare (streptomicina, dibekacina)

o a predominanza cocleare (neomicina, kanamicina, amikacina). Tra gli attuali aminosidi, la neomicina sembra essere la meno ototossica. Il meccanismo dell’ototossicità è meno conosciuto rispetto a quello della nefrotossicità; il meccanismo che ipotizzava l’accumulo nella perilinfa, accettato tempo fa, non è stato poi confermato dagli studi recenti. Istologicamente, vengono successivamente colpite, dalla base verso l’apice, le cellule sensoriali ciliate esterne, poi le cellule ciliate interne dell’organo del Corti. Si notano alterazioni delle stereociglia. Il meccanismo general-mente accettato è il legame dell’aminoside ai fosfolipidi (fosfaditil inositolo) della membrana cellulare. Le manifestazioni cliniche della tossicità cocleare sono: acufeni, ipoacusia. L’ipoacusia si manifesta all’inizio per le frequenze alte; per tale motivo essa non può essere avvertita dal paziente prima che di avere colpito le frequenze tipiche della conversazione, ma viene avvertita per frequenze sopraconversazionali (> 8000 Hz). La tossicità cocleare può progredire anche dopo la sospensione del trattamento; essa è irreversibile. Il rischio cocleare è particolarmente elevato in caso di instillazione intrauricolare di aminosidi in caso di perforazione timpanica o in caso di assorbimen-to intestinale in corso di somministrazione orale (neomicina, paromomicina) in soggetti con anastomosi porto-cavali o con colite ulcerosa o in caso di trattamento di encefalopatia epatica acuta con neomicina per via orale. Le manifestazioni della tossicità vestibolare si riducono a disturbi dell’equilibrio: vertigini, nistagmo, sensazioni rotatorie, nausea, atassia. L’elettronistagmogramma mostra iporeflessività alle prove caloriche. In generale, una efficace com-pensazione centrale si stabilisce in poche settimane ed i sintomi regrediscono, soprattutto nei soggetti giovani. I disturbi vestibolari sono più precoci rispetto a quelli cocleari e sono parzialmente reversibili, per compensazione centrale, mentre quelli cocleari sono più tardivi ed irreversibili. Fattori favorenti l’ototossicità sono rappresentati dall’età (neonati, prematuri e soggetti anziani), dai soggetti portatori di una mutazione 1555^G, da dosi elevate e trattamenti prolungati (> 10 giorni), dall’insufficienza renale, da tassi sierici residui > 2 µg/ml, da cure ripetute, ipovolemia e diuretici dell’ansa, dalla somministrazione intrarachidea, intrauricolare (in caso di perforazione timpanica) ed in caso di lesioni auricolari precedenti, dall’etilismo (che favorisce i disturbi auricolari), dall’insufficienza epatica, dall’associazione con altri farmaci ed antibiotici ototossici. I mezzi per controllare e correggere l’ototossicità preve-dono il monitoraggio dei tassi sierici (soprattutto quelli residui; 1-2 mg/l per la gentamicina ed i suoi succedanei, 3-7 mg/l per l’amikacina), della funzionalità renale (creatininemia), dell’audiometria e dell’elettronistamografia (so-prattutto in caso trattamenti prolungati), nonché l’eliminazione delle bevande alcoliche, la somministrazione dell’aminoside preferibilmente di sera, in monosomministrazione giornaliera (in tal modo si ha un picco elevato ma di breve durata e la perilinfa non ha il tempo di saturarsi), e l’apporto supplementare di Ca⁺⁺.

Blocco neuromuscolare

Può essere provocato soprattutto dopo somministrazione locale intraperitoneale (neomicina). Il meccanismo consi-ste nell’inibizione della liberazione dell’acetilcolina a livello pre- o post-sinaptico. Le manifestazioni cliniche consi-stono in una depressione respiratoria, che può giungere sino all’apnea, ed in un aggravamento o una slatentizzazione di una miastenia. Fattori favorenti sono rappresentati dagli anestetici generali, dai curarici e miorilassanti, dall’in-sufficienza renale, da dosi elevate, da ipocalcemia, ipomagnesiemia oltre che dalla somministrazione intraperitoneale. Mezzi di controllo e di correzione sono rappresentati dalla somministrazione di Ca⁺⁺ iv, di anticolinesterasici (prostigmina), nonché da misure di assistenza respiratoria.

Altri effetti collaterali

Per via orale, gli aminosidi (neomicina, kanamicina, paromomicina) somministrati a dosaggi elevati e per periodi prolungati, come nel caso della terapia degli stati iperammoniemici in corso di encefalopatie porto-cavali, possono provocare una sindrome da malassorbimento con steatorrea, a causa dell’atrofia villosa da essi causata. Una anosmia, parziale o totale, è stata segnalata in corso di trattamenti prolungati con streptomicina. Di contro, le reazioni allergiche sono particolarmente rare con gli aminosidi, i quali sono ritenuti molto poco allergizzanti, salvo in caso di uso topico prolungato (neomicina).

Indicazioni cliniche

Gli aminosidi vengono utilizzati maggiormente in ambiente ospedaliero. Nella pratica extra-ospedaliera, le indicazioni cliniche sono rare, eccetto che per la spectinomicina (2g) nel tratta-mento delle gonococcie resistenti alle beta-lattamine e nei soggetti allergici alle beta-lattamine. L’iniezione unica di gentamicina o dei suoi succedanei può essere giustificata in alcune particolari circostanze, quali, ad esempio, una infezione delle vie urinarie sostenuta da un patogeno resistente agli altri antibiotici, un’infezione urinaria recidi-vante causata da un’ostruzione, o nei portatori di un catetere permanente che presentino segni di infezione. Nella pratica ospedaliera gli aminosidi vengono impiegati soprattutto nel trattamento delle infezioni nosocomiali e quasi sempre in associazione con un secondo antibiotico. L’impiego del solo aminoside può essere giustificato nel trattamento delle infezioni delle alte vie urinarie, in caso di germi resistenti ad altri antibiotici meno tossici, nei soggetti giovani e quando si tratti di infezione urinaria recidivante ostruttiva, oppure nei portatori di catetere a permanenza, ed anche in caso di controindicazione all’uso delle beta-lattamine, a condizione che il microrganismo sia sensibile all’aminoside e che non si tratti di uno Pseudomonas o di un Acinetobacter. Va ricordato, inoltre, il trattamento delle gonococcie resistenti alle beta-lattamine (spectinomicina), nonché il trattamento della peste e della tularemia con la sola streptomicina. Infine, va menzionato il trattamento con la paromomicina per via orale per la teniasi, per la giardiasi e per le criptosporidiosi dell’apparato gastroenterico. Per tutte le altre seguenti indicazioni, l’aminoside deve essere impiegato in associazione con un altro antibiotico, di solito una beta-lattamina. Trattamento delle setticemie e delle endocarditi da streptococco–enterococco o da bacilli Gram negativi. Nelle endocarditi da streptococco sensibile alla penicillina G (MIC < 0.1 µg/ml), il trattamento con penicillina G (da preferire all’ampicillina a causa di uno spettro più ristretto, di una migliore tolleranza e di un minore costo) + streptomicina o gentamicina per 15 giorni può sostituire il trattamento con la sola penicillina G per 3–4 settimane. Di contro, per il trattamento delle endocarditi da enterococco, l’associazione penicillina G o ampicillina con un aminoglicoside (streptomicina o, in caso di resistenza di alto livello alla streptomicina – MIC > 2000 µg/ml-, gentamicina o suoi succedanei) è obbligatoria per tutta la durata del trattamento (di trenta giorni). Il dosaggio prevede 1 mg/kg ogni otto ore (dosaggi inferiori a quelli usati per le infezioni da bacilli Gram negativi). Prima di iniziare il trattamento, occorre verificare il livello di resistenza agli aminosidi, al fine di scegliere un aminoside con basso livello di resistenze. Attualmente, circa il 10% dei ceppi di Enterococcus faecalis presenta un alto livello di resistenza alla gentamicina. Nei soggetti allergici alle penicilline (o in caso di intolleranza alle stesse), si può ricorrere all’associazione aminoside

+ vancomicina (o teicoplanina). Per le infezioni da Pseudomonas o Acinetobacter bisogna ricorrere all’associazionedi una beta-lattamina anti Pseudomonas (penicillina o cefalosporina anti Pseudomonas, aztreonam) con unaaminoside (amikacina, netilmicina).Per le setticemie e le endocarditi da stafilococchi si ricorre all’associazione penicillina antistafilococcica o cefalo-sporina antistafilococcica di prima generazione con un aminoside (gentamicina e suoi succedanei). In caso distafilococchi meticillino-resistenti, si deve ricorrere a delle associazioni gentamicina + vancomicina + rifampicina,soprattutto in caso di endocarditi da Staphylococcus epidermidis su protesi valvolari che si manifestano nei soggettitossicodipendenti.Raccomandazioni per l’uso degli aminosidi nelle infezioni da enterococchi.La sinergia beta-lattamina – aminoside si osserva fin tanto che le MIC sono < 100 µg/ml. In caso d’infezione severa,richiedere la ricerca della presenza di un alto livello di resistenza alla streptomicina, alla kanamicina ed allagentamicina.In caso di resistenza di alto livello alla streptomicina, utilizzare la gentamicina o i suoi succedanei.In caso di resistenza di alto livello alla kanamicina, evitare questo farmaco ed anche l’amikacina nell’associazionecon una beta-lattamina o con un glicopeptide.In caso di resistenza di alto livello alla gentamicina, non è impiegabile alcun aminoside, salvo la streptomicina.In caso di infezione da Enterococcus faecium, solamente la gentamicina e l’amikacina sono utilizzabili in associa-zione ad una penicillina.Trattamento empirico iniziale degli stati febbrili nei soggetti neutropenici; più spesso si ricorre all’associazione diuna beta-lattamina a spettro molto ampio (carbossi- o ureidopenicillina, cefalosporina di terza generazione, imipenem)con un aminoside.Trattamento delle setticemie di origine urinaria (enterobatteri, Pseudomonas); si ricorre all’associazione di unabeta-lattamina a largo spettro con un aminoside. Tuttavia, gli aminosidi non sono indicati né nel trattamento delleinfezioni delle basse vie urinarie non complicate (per le quali si dispone di numerosi antibiotici attivi per via orale),né nel trattamento delle prostatiti batteriche, dato che gli aminosidi non si diffondono all’interno del tessutoprostatico.

Trattamento delle infezioni polmonari nosocomiali da bacilli anaerobi Gram negativi (trattamento con l’associazio-ne beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside) e dell’otite esterna maligna da Pseudomonas aeruginosa (aminoside in associazione con ciprofloxacina). Al contrario, le infezioni polmonari da pneumococco, Haemophilus influenzae e Legionella non costituiscono indicazioni per gli aminosidi. Trattamento delle meningiti batteriche da bacilli Gram negativi, da Listeria (dove le beta-lattamine da sole esplica-no solo effetto batteriostatico) o da stafilococchi. Il ruolo degli aminosidi in queste infezioni è modesto (salvo che per Pseudomonas – Acinetobacter ), data la loro scarsa diffusione nel liquor, nel quale non si trovano né fagociti, né immunoglobuline, né opsonine e che quindi è privo di difese battericide. Bisogna dunque somministrare l’aminoside direttamente per via intrarachidea o direttamente nei ventricoli cerebrali (con il reservoir di Omaya), al fine di assicurare concentrazioni attive. D’altronde, a causa delle grandi variazioni nelle concentrazioni liquorali ottenute con identiche posologie, bisogna, in corso di trattamento, dosare le concentrazioni ottenute ed il potere battericida del liquor nei confronti del microrganismo responsabile. Attualmente, nel trattamento delle meningiti da bacilli Gram negativi, gli aminosidi vengono spesso sostituiti con vantaggio dalle cefalosporine di terza generazione e dai monobattami. Tuttavia gli aminosidi rimangono impiegati in associazione ed in trattamento locale, soprattutto nel caso che il microrganismo in causa sia uno Pseudomonas, una Listeria o un germe multiresistente. Trattamento delle osteomieliti da bacilli Gram negativi (neonati, soggetti anziani); si ricorre più spesso all’associa-zione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside oppure aminoside + fluorochinolone. Profilassi e trattamento, in chirurgia addomino-pelvica, delle infezioni da flora mista (enterobatteri, Pseudomonas, enterococchi, anaerobi). Aminoside + antibiotico antianaerobi (ureidopenicilline, aminopenicilline + acido clavula-nico, cefamicina, nitroimidazolo, clindamicina). Tuttavia, in questa indicazione, l’associazione di due antibiotici, trova concorrenza nella monoterapia con imipenem

o amossicillina-clavulanato. Trattamento iniziale empirico di tutte le gravi infezioni prima dell’isolamento dei mi-crorganismi responsabili; in questi casi si ricorre di solito all’associazione beta-lattamina ad ampio spettro + aminoside,in competizione ad una monoterapia con imipenem.Trattamento della brucellosi: associazione streptomicina + tetraciclina; questa terapia è in competizione con l’asso-ciazione rifampicina + doxiciclina, attualmente preferita.Trattamento della listeriosi neuromeningea: ampicillina + gentamicina o amikacina.Gli aminosidi per via orale non trovano più nessuna indicazione nel trattamento delle infezioni batteriche gastroin-testinali, nelle quali essi possono anche favorire la selezione di microrganismi resistenti.Le loro sole indicazioni in ambito gastroenterico resta il trattamento dell’encefalopatia iperammoniemica da insuf-ficienza epatica, nella quale essi agiscono sopprimendo la flora intestinale ammonio-produttrice, e la proliferazionebatterica in corso di malattia di Whipple. In questi casi si utilizza di solito la neomicina in associazione al lattulosio.L’associazione dell’aminoside ad un secondo antibiotico è obbligatoria soprattutto nelle seguenti indicazioni:-Infezioni da Pseudomonas, Acinetobacter, enterococchi, staflilocochi meticillino-resistenti e Mycobacterium avium.-Infezioni nei soggetti immunocompromessi o leucopenici ed infezioni miste (aerobi-anaerobi).-Trattamento delle peritoniti quali complicazioni della dialisi ambulatoriale continua (in associazione con la

vancomicina); trattamento delle infezioni del liquido ascitico nei cirrotici. Ovviamente, prima di scegliere gli antibiotici da impiegare, bisogna accertarsi che i microrganismni responsabili siano ad essi sensibili. I vantaggi dell’associazione sono ben conosciuti: aumento della battericidia per effetto sinergico, ampliamento dello spettro antibatterico, prevenzione delle resistenze batteriche. Un problema ancora irrisolto riguarda la scelta tra i vari aminoglicosidi: l’impiego in prima intenzione di amikacina, netilmicina o abekacina invece di gentamicina o dei suoi succedanei può essere giustificabile allorquando sia in causa Pseudomonas, Providencia o Serratia, visto che in tali casi le percentuali di resistenza sono più elevate con questa seconda categoria di aminosidi, soprattutto nel caso di gravi infezioni verificatesi in reparti di terapia inten-siva, in gravi ustionati, etc. L’amikacina trova una indicazione preferenziale nel trattamento delle nocardiosi e delle micobatteriosi (in quest’ultimo caso sempre in associazione).

Controindicazioni

Allergie agli aminosidi, miastenia, grave insufficienza renale, ipoacusia preesistente.

Precauzioni d’uso

In caso d’insufficienza renale, adattare la posologia in funzione della clearance della creatinina. Sorvegliare, nei limiti del possibile, la funzionalità renale ed auditiva oltre che i tassi sierici. Evitare trattamenti ripetuti o prolungati soprattutto negli anziani ed in caso d’insufficienza epatica (cirrosi). La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (meno di 10 giorni). Evitare la somministrazione degli aminosidi in gravidanza, oltre che nei neonati e nei bambini piccoli, a causa dell’impossibilità in questa età di una precoce individuazione dei danni all’apparato cocleovestibolare. Evitare l’associazione di ogni farmaco o prodotto oto- e nefrotossico, nonché dei diuretici molto potenti. Durante la terapia con aminosidi occorre ridurre allo stretto necessario l’esecuzione degli esami radiologici comportanti l’iniezione di mezzi di contrasto iodati.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili (Tabella 4.4)-Con le beta-lattamine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter: carbossipenicilline ed ureidopenicilline, cefalo-

sporine anti-Pseudomonas, aztreonam, imipenem. -Con le beta-lattamine antistafilococciche: penicilline antistafilococciche, cefalosporine di prima generazione. -Con la penicillina G o con le aminopenicilline (streptococchi, enterococchi): Penicillina G + streptomicina o, se vi

è una resistenza di tipo ribosomiale alla streptomicina (MIC > 1000 µg/ml), penicillina G + gentamicina. -Con le cefalosporine: Klebsiella, enterobatteri, Pseudomonas -Con i fluorochinoloni (enterobatteri, Pseudomonas), soprattutto allo scopo d’impedire lo sviluppo della resistenza

ai fluorochinolonici. -Con vancomicina-teicoplanina: stafilococchi meticillino-resistenti o tolleranti, Streptococcus faecalis, Strepto-coccus faecium, allergia alle beta-lattamine (endocarditi). -Con la fosfomicina: stafilococchi meticillino-resistenti, Pseudomonas; diminuzione della nefrotossicità degli

aminosidi. -Con la rifampicina: stafilococchi meticillino-resistenti, Brucella. -Con clindamicina o metronidazolo: infezioni miste da aerobi ed anaerobi. -Con gli alcalinizzanti urinari: pH ottimale favorevole (infezioni urinarie).

Interazioni da evitare (Tabella 4.5)-Con il cloramfenicolo o le tetracicline: antagonismo antibatterico, soprattuto nei soggetti immunodepressi.-Con meticillina, cefaloridina, polimixina-colistina, vancomicina: aumento della nefrotossicità.-Con una beta-lattamina somministrata nello stesso liquido di perfusione: inattivazione diretta dell’aminoside da

parte della beta-lattamina (perfusioni prolungate, insufficienza renale). Gli aminosidi maggiormente inattivati sono la gentamicina e la tobramicina, il meno inattivato è l’amikacina; le beta-lattamine più inattivanti sono le carbossipenicilline, le meno inattivanti sono le cafalosporine e l’azlocillina.

-Con i diuretici dell’ansa: aumento dell’ototossicità e della nefrotossicità.-Con i mezzi di contrasto radiologici: aumento della nefrotossicità.-Con i citostatici, gli antinfiammatori di sintesi, la ciclosporina, gli antipertensivi inibitori dell’enzima di conver-

sione dell’angiotensina (ACE inibitori): aumento della nefrotossicità -Con la tossina botulinica: rischio di incremento degli effetti della tossina. -Con gli anestetici generali e gli agenti curarizzanti: aumento del rischio di blocco neuromuscolare. -Con la digossina (per gli aminosidi a somministrazione orale): diminuzione della biodisponibilità della digossina.

Modalità di somministrazione e posologia

Gli aminosidi possono essere somministrati per diverse vie:

-Somministrazione per via parenterale (la più impiegata): via intramuscolare (ma con grande variabilità della velocità di assorbimento); via endovenosa per perfusioni di breve durata (30-60 minuti); quest’ultima è la via da preferire ed è indispensabile in caso di ipotensione, di trombocitopenia o di trattamento anticoagulante per via orale.

-Somministrazione locale: intrarachidea, intraventricolare, intraperitoneale, instillazioni endotracheali e per aerosol. -Somministrazione per via orale: neomicina, paromomicina, kanamicina (per la disinfezione prechirugica del tubo

gastroenterico e la prevenzione della sepsi nei soggetti aplasici). -Somministrazione per via topica e percutanea: collirio, pomata oftalmologica, ovuli ginecologici. Dato il margine terapeutico ristretto degli aminosidi e la non regolare correlazione tra dose somministrata e con-centrazioni sieriche e meningee ottenute, sarebbe auspicabile dosare i picchi sierici ed i tassi residui soprattutto nelle seguenti situazioni: -Soggetti anziani o con insufficienza renale. -In corso di gravi infezioni da bacilli Gram negativi, anche con normale funzione renale, al fine di essere sicuri di

ottenere dei tassi battericidi e di evitare dosaggi infraterapeutici o tossici. -Nei neonati e nei bambini piccoli. -Nei soggetti aventi anomala distribuzione del farmaco: obesi, soggetti disidratati, pazienti ascitici, bambini (in

questi ultimi gli aminosidi vengono eliminati più rapidamente): nei pazienti obesi il dosaggio va fatto tenendo conto del loro peso ideale e non del loro peso reale, allo scopo di evitare un sovradosaggio.

I picchi sierici auspicabili alla fine di una perfusione o 45-60 minuti dopo una iniezione per via intramuscolare sono di 6-8 µg/ml per gentamicina, tobramicina e netilmicina, e di 10-30 µg/ml per l’amikacina. I tassi residui auspicabili prima della successiva perfusione o iniezione im sono di 1-2 µg/ml per la gentamicina ed i suoi succedanei, e di 3-7 mcg/ml per l’amikacina. Per la gentamicina ed i suoi succedanei, dei picchi sierici inferiori a 4 µg/ml e dei tassi residui inferiori a 0.5 mcg/ml sono considerati infraterapeutici, nel caso di trattamento di gravi infezioni. Al contrario, sempre per la gentamicina ed i suoi succedanei, dei picchi sierici superiori a 10 µg/ml e, soprattutto, dei tassi residui superiori a 2 µg/ml sono considerati tossici. Tali valori sono in genere ottenuti con una posologia di 3-5 mg/kg/die in due iniezioni giornaliere per quanto riguarda gentamicina, tobramicina e netilmicina (per il trat-tamento delle infezioni delle vie urinarie possono bastare dosaggi di 1.5-3.0 mg/kg/die) e di 15 mg/kg/die per quanto riguarda l’amikacina. La somministrazione in perfusione endovenosa dovrà essere utilizzata soprattutto quando è controindicata la via intramuscolare (terapia anticoagulante, trombocitopenia con diatesi emorragica). L’iniezione intravenosa diretta (bolo) dovrà essere evitata, a causa del rischio di picchi sierici eccessivi, tossici, e del rischio aumentato di blocco neuromuscolare. È dibattuto se la dose giornaliera debba essere somministrata in una sola assunzione quotidiana o debba essere suddivisa in 2-3 iniezioni. La tendenza attuale è quella di preferire la monosomministrazione quotidiana nel caso di infezioni da bacilli Gram negativi (escluso Pseudomonas e Serratia) nei soggetti con meno di 65 anni e per tratta-menti inferiori a 10 giorni, a causa della concentrazione-dipendenza degli aminosidi, dell’aumento dell’effetto post-antibiotico e della diminuzione della nefrotossicità in questo tipo di somministrazione. La somministrazione unica giornaliera viene impiegata nel trattamento delle pielonefriti; tuttavia, in caso di tratta-mento di gravi infezioni sistemiche (endocarditi, infezioni da enterococco o Pseudomonas, infezioni in soggetti neutropenici), una somministrazione biquotidiana può essere preferibile. La somministrazione per instillazione endotracheale o per aerosol è stata proposta nel trattamento delle infezioni polmonari nosocomiali e della mucoviscidosi (grazie all’impiego di potenti nebulizzatori, capaci di produrre delle goccioline di piccolissimo diametro). Per via intrarachidea, si iniettano 4-8 mg/die di gentamicina (o suoi succeda-nei), saggiando i tassi residui dell’aminoside e la battericidia del liquor. Per via intraventricolare le dosi vengono somministrate tramite il reservoire di Omaya. La via intraperitoneale viene utilizzata soprattutto nei soggetti dializzati (su catetere infetto) o in caso di ascite infetta in soggetti cirrotici. La via orale viene impiegata per sopprimere la flora batterica intestinale ammoniogenetica in corso delle encefalopatie porto-cavali (neomicina, 2 g/die, in terapia prolungata). In perfusione endovenosa occorre evitare la somministrazione di un aminoside e di una beta-lattamina nello stesso liquido di perfusione, soprattutto in caso d’insufficienza renale e nel caso si tratti di una carbos-sipenicillina (le più inattivanti tra le beta-lattamine) e di tobramicina, gentamicina o sisomicina (i più inattivanti tra gli aminosidi). Per evitare l’inattivazione dell’aminoside, impiegare di preferenza l’amikacina ed una cefalosporina o una ureidopenicilina. Evitare le soluzioni a base di bicarbonato di sodio e di sali di calcio, a causa di incompatibilità fisico-chimiche. Bisogna adattare la posologia dell’aminoside alla funzione renale controllando periodicamente la creatininemia o, meglio, la clearance della creatinina. Un aumento della posologia è spesso necessario in rianimazione (aumento del volume di distribuzione), nei tossicodipendenti (aumento della clearance renale) e nei soggetti affeti da mucoviscidosi (aumento del volume di distribuzione e della clearance plasmatica degli aminosidi). Nel trattamento con gli aminosidi devono essere rispettati alcuni principi: -Il trattamento solo in casi eccezionali potrà superare le 2 settimane; oltre questo periodo, dovrà essere sostituito

da antibiotici meno tossici e più maneggevoli. -L’aminoglicoside dovrà essere nella maggior parte dei casi associato ad un secondo antibiotico, quasi sempre una beta-lattamina. -Il trattamento dovrà essere controllato dal monitoraggio dei tassi sierici ogni qual volta si tratti di una grave

infezione e di una terapia prolungata, al fine di evitare dosaggi infraterapeutici o tossici. Nel trattamento delle infezioni urinarie, le posologie giornaliere sono inferiori a quelle utilizzate nel trattamento delle infezioni sistemiche. Nei dializzati, iniettare circa 1/3–1/2 della dose usuale, dopo ogni seduta di dialisi. La durata della terapia con aminosidi deve essere in generale breve (10-14 giorni), giacché i vantaggi degli aminosidi sono evidenti soprattutto nei primi giorni di trattamento, allorquando l’inoculo batterico è elevato, e al contrario, gli effetti collaterali nefro ed ototossici si osservano soprattutto dopo i 10 giorni di trattamento. Fanno eccezione a questa regola le endocarditi da enterococco o streptococco e le granulocitopenie febbrili, nei quali la durata del trattamento è più prolungata (Tabella 4.6).

Estratti da uno Streptomyces Estratti da una Micromonospora

Streptomicina: Streptomyces griseus Neomicina: Streptomyces fradiae Kanamicina A: Streptomyces kanamyceticus Paromomicina: Streptomyces rimosus Amikacina: semisintesi a partire dalla kanamicina A Tobramicina: Streptomyces tenebrarius (analogo 3-desossi della kanamicina B) Dibekacina: semisintesi: 3’-4’-didesossikanamicina B Spectinomicina: Streptomyces spectabilis Trospectinomicina: semisintesi a partire dalla spectinomicina

Gentamicina: Micromonospora purpurea Isepamicina: semisintesi dalla gentamicina B Sagamicina: Micromonospora sagamiensis Sisomicina: Micromonospora inyoensis (apparentata alla gentamicina B) Netilmicina: semisintesi dalla sisomicina (derivato N-etil) Astromicina (fortimicina): Micromonospora olivoasterospora Dactinomicina: Dactylosporangium natsuzakienzae

APH: aminoglicoside fosfotransferasi; AAC: aminoglicoside acetiltransferasi; ANT: aminoglicoside nucleotidiltransferasi; KMA: kanamicina A; KMB: kanamicina B; AK: amikacina; GMi: gentamicina; TM: tobramicina; SMi: sisomicina; NMi: netilmicina; NM: neomicina.

Altri anti-infettivi Antibiotico o altri farmaci Tipo di effetto Meccanismo Indicazioni principali

Aminoglicosidi Beta-lattamine: Aminopenicilline

Aztreonam

Penicilline e cefalosporine antistafilococciche

Penicilline e cefalosporine anti- Pseudomonas

Penicillina G

Carbapenemi (imipenem, meropenem)

Acido fusidico

Clindamicina

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche + ampliamento dello spettro antibatterico dell’aztreonam

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche

Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche + ampliamento dello spettro antibatterico La beta-lattamina aumenta la permeabilità della parete batterica, permettendo all’aminoglicoside di accedere ai suoi bersagli d’azione batterici + aumento della battericidia + allungamento dell’effetto post-antibiotico ed inibizione delle ricrescite tardive

Azione antibatterica sulla sintesi delle proteine batteriche a due livelli: subunità 30 S (aminosidi) e 50 S (acido fusidico) dei ribosomi batterici

Azione antibatterica sulla sintesi delle proteine batteriche a due livelli: subunità 30 S e 50 S dei ribosomi batterici

Enterobatteri, enterococchi, Listeria

Enterobatteri, Pseudomonas

Stafilococchi

Enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter

Streptococchi, enterococchi (endocarditi)

Enterobatteri, Pseudomonas, stafilococchi, enterococchi

Stafilococchi meticillino-resistenti

Stafilococchi, infezioni miste da aerobi-anaerobi

 

	Altri anti-infettivi
Antibiotico	o altri farmaci	Tipo di effetto	Meccanismo	Indicazioni principali
	Streptogramine	Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche	Inibizione della sintesi proteica batterica: subunità ribosomali 50 S	Stafilococchi meticillino-resistenti
			(streptogramine) e 30 S (aminosidi)
	Trimethoprim e cotrimossazolo	Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche	Inibizione della sintesi proteica batterica (aminosidi); inibizione della sintesi di acido folinico	Stafilococchi, enterobatteri
			(trimethoprim)
	Alcalinizzanti urinari	Creazione di un pH ottimale per gli aminosidi (ma diminuzione dell’eliminazione urinaria degli amnosidi)		Infezioni urinarie (enterobatteri)
	Calcioantagonisti	Possibile diminuzione della nefrotossicità degli aminosidi (sperimentale)	?	Associazione proposta su basi sperimentali
Streptomicina	Tetracicline (doxiciclina)	Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche	Inibizione congiunta della sintesi proteica batterica (subunità ribosomali 30 S)	Brucella (streptomicina + tetraciclina)
Amikacina, streptomicina	Antimicobatterici etambutolo, isoniazide, claritromicina, minociclina, clofazimina, rifampicina, rifabutina	Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche		Mycobacterium avium
Paromomicina	Composti antimoniali pentavalenti	Sinergia	Azione congiunta anti-Leishmania	Leishmania

 

Antibiotico	Altri anti-infettivi o altri farmaci	Tipo di rischio	Fattori favorenti	Meccanismo	Mezzi di prevenzione o correzione	Comportamento da adottare
Aminoglicosidi in generale	Amfotericina B	Aumentato rischio di nefrotossicità, ipokalemia, ipocalcemia ed ipomagnesiemia	Trattamenti prolungati	Potenziamento delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio della creatininemia, ECG, dosaggio dei tassi plasmatici degli antibiotici, correzione degli elettroliti	Associazione da usare con precauzione
	AciclovirIv	Aumentato rischio di nefrotossicità	Trattamenti prolungati, dosi elevate, disidratazione	Addizione delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio della creatininemia	Associazione da usare con precauzione
	Beta-lattamine nefrotossiche: cefaloridina, meticillina, cefalotina ?	Aumentato rischio di nefrotossicità	Dosi elevate, insufficienza renale preesistente	Addizione delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio della creatininemia	Associazione controindicata (ricorrere ad altre beta-lattamine)
	Foscarnet	Aumentato rischio di nefrotossicità	Trattamenti prolungati	Addizione delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio della creatininemia	Associazione da usare con precauzione
	Fosfomicina iv	Aumentato rischio di ipokalemia, di disturbi del ritmo (ma, forse, diminuita	Dosi elevate, trattamenti prolungati	Addizione dei rispettivi effetti ipokalemizzanti	Monitoraggio potassiemia e creatininemia	Associazione da usare con precauzione
		nefrotossicità
		dell’aminoglicoside)
	5 fluorocitosina	Aumentato rischio di nefrotossicità, rischio di sovradosaggio della flucitosina	Dosi elevate, trattamenti prolungati	Addizione delle rispettive nefrotossicità + competizione sull’eliminazione-	Monitoraggio della creatininemia e dei tassi plasmatici dei due antibiotici	Associazione da usare con precauzione
				filtrazione glomerulare
	Pentamidina iv	Aumentato rischio di nefrotossicità	Dosi elevate	Addizione delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio della creatininemia	Associazione da usare con precauzione
	Polimixina-colistina (via parenterale)	Rischio molto aumentato di nefrotossicità	Dosi elevate	Netto potenziamento delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio della creatininemia	Associazione fortemente sconsigliata (continua)

 

torna su              vai all'Home Page     vai all'indice antibioticoterapia Tipo di

Altri anti-infettivi Mezzi di prevenzione

rischio Fattori favorenti Meccanismo o correzione da adottare

Vancomicina ev		Aumentato rischio di	Dosi elevate, trattamenti	Addizione delle	Monitoraggio della	Associazione da usare con
		nefrotossicità	prolungati	rispettive nefrotossicità	creatininemia ed	precauzione
					audiogramma
Beta-lattamine in		Rischio d’inattivazione	Penicilline; dosi molto		Iniettare separatamente i	Associazione da valutare
perfusione iv lenta		diretta dell’aminoside	elevate perfusioni di		due antibiotici; scegliere
		da parte della beta	lunga durata		gli aminosidi più stabili
		lattamina			all’inattivazione (amikacina,
					netilmicina) e le beta
					lattamine meno inattivanti
					(ureidopenicilline,
					cefalosporine)
Neomicina	Penicillina V	Diminuzione	Trattamenti prolungati	Malassorbimento	Adattamento della	Associazione da valutare
		dell’assorbimento e dei		digestivo	posologia della penicillina
		tassi plasmatici della
		penicillina
Neomicina,	Rallentanti lo	Aumento			Rispettare un intervallo di	Associazione da valutare
Paromomicina	svuotamento	dell’assorbimento			molte ore tra le assunzioni
(via orale)	gastroenterico	gastroenterico degli			dei due farmaci
		aminosidi; rischio di
		nefrotossicità
	Antinfiammatori non	Aumentato rischio di	Trattamenti prolungati,	Effetto anti-	Monitoraggio della	Associazione da usare con
	steroidei	nefrotossicità	insufficienza renale	prostaglandine a livello	creatininemia	precauzione
	(FANS)		preesistente	renale
Aminoglicosidi	Agenti curarizzanti,	Rischio di blocco	Via parenterale o	Blocco pre e post-	Ventilazione assistita,	Sorvegliare il grado di
in generale	sali di Mg	neuromuscolare	intraperitoneale;	sinaptico	somministrazione di	curarizzazione al termine
		(potenziamento dei	bambini inferiori a		neostigmina e calcio	dell’anestesia
		curarici)	2 anni
	Ciclosporina,	Aumentato rischio di	Trattamenti prolungati	Incremento delle	Monitoraggio creatininemia	Associazione da usare con
	tacrolimus	nefrotossicità		rispettive nefrotossicità	e tassi plasmatici di	precauzione
					ciclosporina

180

torna su              vai all'Home Page     vai all'indice antibioticoterapia

 

Antibiotico	Altri anti-infettivi o altri farmaci	Tipo di rischio	Fattori favorenti	Meccanismo	Mezzi di prevenzione o correzione	Comportamento da adottare
	Cisplatino, carboplatino, daunorubicina	Aumentato rischio di nefrotossicità ed ototossicità	Insufficienza renale	Incremento delle rispettive tossicità	Monitoraggio creatininemia ed audiogramma	Associazione sconsigliata
	Diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide)	Aumentato rischio di nefrotossicità ed ototossicità	Insufficienza renale	Sommazione delle rispettive nefro ed ototossicità	Idratazione; monitoraggio creatininemia; audiogramma	Associazione da usare con precauzione
	ACE inibitori	Aumentato rischio di nefrotossicità	Insufficienza renale preesisente	Sommazione delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio creatininemia, potassiemia	Associazione da usare con precauzione
	Metossiflurano	Aumentato rischio di nefrotossicità		Sommazione delle rispettive nefrotossicità	Monitoraggio creatininemia	Associazione da usare con precauzione
	Mezzi di contrasto iodati	Aumentato rischio di nefrotossicità	Insufficienza renale	Sommazione delle rispettive nefrotossicità	Idratazione, monitoraggio creatininemia; effettuare esami radiologici con mezzo di contrasto solo se	Associazione da usare con precauzione
					effettivamente
					necessari
	Tossina botulinica*	Aumentato rischio di apnea e di disturbi respiratori da parte della tossina	Insufficienza renale, sovradosaggio	Sommazione delle rispettive tossicità	Impiegare un altro antibiotico	Associazione sconsigliata

* Impiegata nel trattamento del torcicollo spastico, in oftalmologia (blefarospasmo) ed in gastroenterologia (acalasia esofagea, spasmi esofagei).

AMINOGLICOSIDI E AMINOCICLITOLI 181

Aminoside	Forme farmaceutiche	Modalità di somministrazione e posologia
Streptomicina	f 1.000.000 U.I. f 1 g polv. 1 g	Adulto: 1.000.000-2.000.000 U.I./die ogni 3 giorni
Kanamicina	f 1 g im	Fiale im 15 mg/kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni
Gentamicina	f 10 mg im/iv f 20 mg im/iv f 40 mg im/iv f 80 mg im/iv f 120 mg im/iv f 160 mg im/iv Crema 0,1% Ung. 0,1% Coll. 0,3% Coll. 0,5% Pom. oft. 0,3% Pom. oft. 0,5%	Fiale im/iv. Adulti infezioni sistemiche: 3 mg/kg/die suddivisi in 3 somministrazioni. Adulti infezioni urinarie: 2 mg/kg/die suddivisi in 2 somministrazioni via endovenosa ed intraventricolare. Adulti: 4-8 mg/die Crema, unguento. 1-4 medicazioni al giorno Collirio: 1-2 gtt 3-6 volte al dì. Pomata oftalmica: applicazione 2 volte al giorno.
Tobramicina	oto gtt 3% Coll. 0,3% Pom. oft. 0,3% Sir. 100 mg Sir. 150 mg f 100 mg im/iv f 150 mg im/iv f 20 mg im/iv f 40 mg im/iv	Collirio: 1-2 gtt 4-5 volte al dì. Pomata oftalmica: 1 cm di pomata 3-4 volte al dì. Gocce otologiche: 4 gtt 3 volte al dì. Fiale im/iv Adulti: 1-3 mg/kg ogni 8 ore.
Netilmicina	f 15 im/iv f 50 mg im/iv f 100 mg im/iv f 150 mg im/iv f 200 mg im/iv f 300 mg im/iv Coll. 0,3%	Fiale im/iv: 4-6 mg/kg/die suddivisi in 1-3 somministrazioni. Collirio: 1-2 gtt 3 volte al dì.
Paromomicina	cps 250 mg scir. 2,5%	Adulti: 20-30 mg/kg/die in dosi regolarmente ripartite s.p.m.
Spectinomicina	f 2 g im	Bambini: 30-50 mg/kg/die in dosi regolarmente ripartite s.p.m.
Isepamicina	f 250 im/iv f 500 im/iv	Fiale im 2-4 g/die