clortetraciclina, demetilclortetraciclina, metaciclina. -Tetracicline di sintesi, di seconda generazione: doxiciclina e minociclina. -Glicilcicline, in corso di sviluppo. Esistono, inoltre, altre due tetracicline: rolitetraciclina (per somministrazione parenterale) e limeciclina. Ossitetraciclina, limeciclina e rolitetraciclina sono piuttosto idrofile; doxiciclina e minociclina sono lipofile; tetraciclina e metaciclina hanno caratteristiche intermedie.

Spettro d'azione

La concentrazione critica è compresa tra 4 ed 8 µg/ml; lo spettro d'azione comprende:

-Cocchi Gram positivi: stafilococchi (tuttavia il 70% dei ceppi è resistente), streptococchi di gruppo A, C, G (il 30-50% dei ceppi è resistente), pneumococchi (il 30% dei ceppi è resistente); tuttavia, le glicilcicline sono attive sui ceppi resistenti alle attuali tetracicline.

-Cocchi Gram negativi: Neisseria.-Bacilli Gram positivi: Corynebacterium, Listeria.-Enterobatteri (tuttavia il 40-50% dei ceppi è resistente): E.coli, Klebsiella, Proteus morganii, Shigella..-Haemophilus influenzae (con un 20% di resistenze).-Anaerobi: Clostridium, Fusobacterium, Bacteroides (tuttavia il 50–80% dei ceppi è resistente); le resistenze sono

minori con la minociclina.

I batteri che sono rimasti regolarmente sensibili alle tetracicline sono:-Batteri a localizzazione intracellulare: Pasteurella, Francisella tularensis, Yersinia, Brucella, Chlamydia, Ureaplasma,

Rickettsia hanno mantenuto intatta la loro sensibilità. -Helicobacter pylori, Pseudomonas pseudomallei. -Treponema, Borrelia, Leptospira. -Vibrio cholerae. Specie resistenti (MIC > 16 µg/ml) sono: Proteus vulgaris, Proteus rettgeri e Proteus mirabilis; Providencia (resisten-za naturale); Enterobacter; Citrobacter; Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia; Nocardia; Streptococchi di gruppo B e D (Enterococchi); Afipia felis (agente della malattia da graffio di gatto); Haemophilus ducrey; Micobatteri (con l'eccezione della minociclina, attiva su alcuni micobatteri). Per quanto riguarda le Salmonelle, Listeria e Legionella, le tetracicline, nonostante siano attive in vitro, sono invece inattive in vivo. La minociclina si distingue dalle altre tetracicline per una superiore attività sugli stafilococchi, compresi quelli meticillino-resistenti, sugli streptococchi, su Nocardia, Mycobacterium leprae e Mycobacterium avium intracellu-lare. Le tetracicline lipofile hanno una certa attività nei confronti di alcuni protozoi (Plasmodium, Balantidium coli). Da quando furono ottenute le tetracicline di seconda generazione (verso il 1980) la ricerca di nuove molecole di questa classe ha attraversato una lunga fase di stagnazione durata circa 15 anni; questa fase sembrava essere terminata con la produzione delle glicilcicline, dotate per la prima volta di uno spettro antibatterico differente da quello delle tetracicline precedenti, insieme ad un'attività antibatterica sui germi rimasti sensibili alle tetracicline precedenti, come i cocchi Gram positivi e gli anaerobi Gram positivi e Gram negativi. Tutte le tetracicline agiscono per inibizione della sintesi delle proteine batteriche, grazie alla loro fissazione alle subunità ribosomali batteriche 30 S. La resistenza alle attuali tetracicline comporta l'esistenza di due meccanismi maggiori: -Un efflusso attivo, che comporta una riduzione dell'accumulo intracellulare batterico delle tetracicline, da parte

di una pompa proteica associata alla membrana batterica. I geni codificanti per questa resistenza per efflusso attivo sono denominati: Tet A, B, C, D, K. Le tetracicline idrofile sono più concentrate dal meccanismo di efflusso attivo rispetto alle tetracicline lipofile.

-Una protezione ribosomiale batterica, dovuto alla produzione di una proteina citoplasmatica che riduce la sensibilità

dei ribosomi alle tetracicline. I geni codificanti per questo tipo di resistenza sono soprattutto Tet K, M, L ed O. Questi due meccanismi di resistenza, efflusso attivo e protezione ribosomiale, sono spesso associati, soprattutto nel caso dei cocchi Gram positivi, con qualche eccezione; ad esempio, la minociclina è attiva nei confronti degli stafi-lococchi meticillino-resistenti contenenti il gene Tet K, mentre non è attiva sui ceppi contenenti il gene tet M. -Una diminuzione di permeabilità della parete batterica, per diminuzione del numero delle porine, più raro come

meccanismo, può riscontrarsi con le tetracicline idrofile. Le glicilglicine sono pochissimo interessate da questi meccanismi maggiori di resistenza da parte dei batteri Gram positivi; è probabile che la struttura glicil nella loro composizione chimica prevenga l'interazione delle glicilcicline con le Tet responsabili della resistenza per efflusso attivo e per protezione ribosomale. Le tetracicline esercitano un effetto post antibiotico di circa 3 ore sui batteri sensibili, Gram positivi e Gram nega-tivi. Il pH ottimale per l'azione delle tetracicline è l’ambiente acido (circostanza che è anche favorevole per l'eradi-cazione di Helicobacter pylori).

Farmacocinetica

Tutte le tetracicline possono essere somministrate per via orale ed alcune possono anche essere somministrate per via parenterale (im ed iv).

Via orale

Si utilizza la tetraciclina base o il cloridrato. L'assorbimento gastroenterico (biodisponibilità orale) varia a secondo della tetraciclina; esso è pressoché completo (95%) con doxiciclina e minociclina, e diminuisce progressivamente con limeciclina (80%), tetraciclina (75%), ossitetraciclina e metilen-ciclina (60%) e clortetraciclina (30%). Le con-centrazioni fecali sono elevate con tutte le tetracicline, comprese quelle completamente assorbite, a causa del loro circolo enteroepatico, dei loro tassi biliari elevati e della loro diffusione attraverso gli enterociti (doxiciclina) seguita da una chelazione intraluminale. Le tetracicline classiche possiedono una migliore biodisponibilità a digiuno o lontano dai pasti (la presenza di alimenti, soprattutto latticini e derivati, ostacola il loro assorbimento), mentre la doxiciclina e la minociclina posso-no essere somministrate anche ai pasti, senza che il loro assorbimento gastroenterico ne risenta. La presenza di cationi metallici introdotti con l'alimentazione (latticini: Ca, cornflakes: ferro) o tramite l'assunzione di alcuni farmaci (medicamenti gastroenterici a base di Al, Mg, Ca), ferro, zinco, bicarbonati, etc., diminuisce per chelazione l'assorbimento gastroenterico, il ciclo entero-epatico ed i tassi plasmatici delle tetracicline; tuttavia questo effetto viene evitato assumendo le tetracicline a distanza di circa tre ore dall'assunzione di questi altri farmaci. Al contrario, gli anti-H₂ non modificano la biodisponibilità orale delle tetracicline. I picchi sierici ottenuti con tutte le tetracicline ammontano a 2.5-4 µg/ml, 2-3 ore dopo un'assunzione per via orale, più rapidamente (1 ora) con la limeciclina. L'esercizio fisico aumenta i tassi sierici e l'AUC. L'emivita (T₅₀) è di 6-10 ore per le tetracicline classiche, di 15-20 ore per la doxiciclina e la minociclina. La limeciclina viene idrolizzata nell'organismo in tetraciclina. Lo stato d'equilibrio (“steady steate”) viene raggiunto dopo la 4^a-5^a somministrazione (Tabella 6.2).

Via parenterale

Per via iv i picchi sierici sono più precoci e più elevati: 5-10 µg per ossitetraciclina, doxiciclina e minociclina, e 15-20 mcg per la rolitetraciclina. Le percentuali di legame alle proteine plasmatiche sono molto variabili; esse sono basse per ossitetraciclina, limeciclina e rolitetraciclina (< 50%), aumentano con la tetraciclina e la minociclina (70-80%) e con la doxiciclina (85-90%, con legame molto labile). La diffusione tessutale e la penetrazione intracellulare sono molto elevate per quanto riguarda la maggior parte dei tessuti, con l'eccezione del liquor (in quest'ultimo caso la diffusione è leggermente migliore con le tetracicline liposolubili, soprattutto con la minociclina); tuttavia in ogni caso le tetracicline non vengono mai utilizzate nel trattamento delle meningiti purulente, le quali richiedono antibiotici battericidi e capaci di diffondere bene all'in-terno del liquor. È presente concentrazione nel tessuto polmonare e buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto pro-statico; le tetracicline vengono escrete nel latte materno. Le concentrazioni salivari e lacrimali sono buone con la minociclina; le tetracicline hanno affinità con il tessuto osseo, i tessuti dentali in formazione e le cellule tumorali. Il volume di distribuzione è elevato: 0.8-1.5 l/kg (50-115 l); i valori più elevati vengono raggiunti con le tetracicline liposolubili (55-130 l per la doxiciclina ed 80-115 l con la minociclina); con queste ultime due tetracicline il volume di distribuzione diminuisce fortemente in caso di iperlipidemia. Concentrazione ed eliminazione biliare con tassi biliari diverse volte superiori a quelli sierici, specialmente con le tetracicline liposolubili, in assenza di ostruzione delle vie biliari: il circolo entero-epatico è importante; l'eliminazio-ne fecale è elevata. Per la doxiciclina si ha diffusione ed eliminazione attraverso la mucosa gastroenterica. La biotrasformazione metabolica è elevata con la clortetraciclina, diminuisce con la doxiciclina e diviene debole (10-30%) con le altre tetracicline. I metaboliti sono batteriologicamente inattivi. La simultanea somministrazione di induttori enzimatici (barbiturici, fenitoina, carbamazepina, griseofulvina, rifampicina) aumenta la biotrasformazione metabolica della doxiciclina e diminuisce la sua emivita plasmatica. L'eliminazione renale si compie esclusivamente per filtrazione glomerulare. Le tetracicline liposolubili subiscono in seguito un riassorbimento tubulare. La clearance renale è leggermente inferiore alla clearance della creatinina nel caso delle tetracicline idrosolubili (60-85 ml/min), mentre è molto bassa per le tetracicline liposolubili (9-20 ml/ min). L'alcalinizzazione aumenta la clearance renale. L'escrezione urinaria delle 24 ore è del 40-50% per le tetraci-cline idrosolubili somministrate per via orale e raggiunge il 60-70% in caso di somministrazione delle stesse per via parenterale; essa è del 20% con la doxiciclina e del 10% con la minociclina. I tassi urinari medi sono di 100-300 µg/ml per le tetracicline idrosolubili e di 15-30 µg/ml per le tetracicline liposolubili. In caso d'insufficienza renale, l'emivita plasmatica aumenta, ad eccezione della doxiciclina e della minociclina (perché l'eliminazione per diffusione attraverso la mucosa intestinale aumenta e compensa l'insufficiente elimina-zione per via renale). Le tetracicline idrosolubili sono dializzabili mentre le tetracicline liposolubili, fortemente fissate alle proteine plasmatiche, sono poco dializzabili (Tabella 6.2).

Tossicità ed effetti indesiderati

Nonostante siano generalmente ben tollerate, le tetracicline possono nondimeno causare degli effetti indesiderati. Gli effetti collaterali più frequenti e precoci sono di tipo gastroenterico; essi sono di tipo benigno e dose-dipenden-te: a livello gastrico possono manifestarsi anoressia, nausea, vomito, bruciori epigastrici (attenuati se l'assunzione avviene ai pasti); a livello intestinale possono verificarsi: feci molli, diarrea. Questi effetti collaterali sono dovuti: -ad una azione irritante diretta sulla mucosa digestiva -ad una modificazione della normale flora -all'insorgenza di micosi digestive, favorite dall'impiego delle tetracicline Questi disturbi gastroenterici sono più rari con le tetracicline liposolubili, a completo assorbimento gastroenterico. Nei soggetti a rischio (terapia con corticosterodi a lungo termine o con immunosoppressori), è giustificata la som-ministrazione preventiva o curativa di un antimicotico in associazione alla tetraciclina. Più rare e di comparsa più tardiva sono stomatiti, faringiti, glossiti, cheiliti, lingua nera, nella maggior parte dei casi dovute a Candida; fattori favorenti sono l'assunzione di contraccettivi, il diabete ed una cattiva igiene orale. Ancora più rare sono le esofagiti e le ulcere esofagee provocate dall'ingestione a digiuno di compresse (soprattutto se assunte in posizione supina e senza liquido) o di sali (cloridrati), soprattutto della doxiciclina e della minociclina, aventi un pH molto acido. Per prevenire queste complicanze occorre assumere le compresse nel corso dei pasti con dell'acqua e mai in posizione supina; per le persone in decubito supino obbligato permanente o che presentano una anomalia del transito esofageo (ad esempio megaesofago), preferire una tetraciclina in formulazione liquida orale. Eccezionalmente, si possono riscontrare delle sindromi coleriformi dovute ad un'enterite acuta da stafilococco enterotossico (questi accidenti sono divenuti rarissimi da qualche anno), o delle coliti acute pseudomembranose provocate dalla selezione di Clostridium difficile. Una epatotossicità può manifestarsi solo in caso di alcune condizioni associate: donna gravida al terzo trimestre, parto recente, insufficienza renale, insufficienza epatica, somministrazione parenterale di tetracicline classiche a dosi elevate. Il quadro istologico consiste in una steatosi microvescicolare; essa è dovuta ad inibizione dell'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi che si accumulano sotto forma di piccoli vacuoli di trigliceridi; essa è talvolta associata ad una pancreatite acuta. Le tetracicline possono eccezionalmente provocare delle pancreatiti, soprattutto in associazione con altri antiinfettivi ed altri farmaci ad azione pancreatotossica (zalcitabina, didanosina, pentamidina). Reazioni allergiche quali rash, orticaria, edema di Quinke, etc., sono eccezionali. Le tetracicline sono considerate come molto poco allergizzanti; solo le forme a somministrazione ev (doxiciclina) possono talvolta provocare reazio-ni allergiche, dovute all'anidride solforosa contenuta nel solvente, pericolose soprattutto nei soggetti asmatici. Danni renali e metabolici: si può osservare una elevazione della ritenzione azotate in caso d'insufficienza renale, per un effetto anti-anabolico (ad eccezione della doxiciclina; tuttavia quest'ultima, per via esclusivamente ev, può causare aumento della creatininemia dovuto al solvente polividone). Fattori favorenti sono rappresentati dai diure-tici e dal metossiflurano. La sindrome di Fanconi (aminoaciduria, glicosuria, poliuria, acidosi metabolica), descritta tempo fa con l'impiego delle prime tetracicline, oggi non si verifica più. Ricordiamo ancora il diabete nefrogeno insipido, dovuto ad inibizione dell'ADH (ormone antidiuretico) provocato in passato dalla demetilclortetraciclina, e le eccezionali tetanie dovute ad ipocalcemia conseguente a somministra-zione di tetracicline iv. Alterazioni dentarie ed ossee, discromie, colorazione giallastra o brunastra dei denti dei bambini (controindicazione) con ipoplasia dello smalto ed aumentata predisposizione alla carie dentaria, dovute all'effetto chelante sul calcio dentario. Per questo motivo le tetracicline sono controindicate nei bambini con meno di otto anni e nelle donne gravide. Nel feto e nei prematuri, il deposito osseo di tetracicline è responsabile di una transitoria inibizione dell'accresci-mento osseo, reversibile alla sospensione del trattamento. Alterazioni cutanee: sono possibili fototossicità o fotosensibilità (di eccezionale riscontro con la minociclina); con forti dosi possono verificarsi pigmentazioni cutanee (dovute al complesso melanina-calcio-tetraciclina). La fotosensibilizzazione può essere seguita da onicolisi e anomala colorazione delle unghie; fattori favorenti sono rappresentati dall'esposizione al sole e da contemporaneo trattamento con isotretionina. La minociclina può provocare pigmentazione congiuntivale. Sono state descritte alterazioni ematiche, più frequentemente senza implicazioni cliniche: eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, anemia emolitica. Effetti collaterali neuromuscolari: -Ipertensione endocranica, acuta e reversibile; essa può verificarsi soprattutto nei lattanti (dosi elevate, tratta-

menti prolungati, sospensione di una corticoterapia in corso), oppure in caso di associazione con i retinoidi (controindicazione).

-Disturbi vestibolari acuti, dose-dipendenti, quali vertigini (in probabile relazione con l'elevata lipofilia, responsa-bile della concentrazione nelle cellule lipofile vestibolari) e nausea; essi sono frequenti solamente con la minociclina; per tale motivo occorre somministrare il farmaco la sera prima di andare a letto.

Le tetracicline iniettabili possono aggravare una miastenia a causa del contenuto in magnesio del solvente. Eccezionalmente, casi di miastenia sono stati provocati dalle tetracicline iniettabili.

Indicazioni cliniche

A causa dello sviluppo di resistenze batteriche in una proporzione elevati di enterobatteri, cocchi Gram positivi edanaerobi, le attuali indicazioni delle tetracicline, a causa della loro buona diffusione e penetrazione intracellulare,si limitano al trattamento delle infezioni dovute a batteri a moltiplicazione intracellulare che, d'altronde, nonsviluppano resistenze: Brucella, Borrelia, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Pasteurella, Yersinia.Nella brucellosi viene preferita la doxiciclina (200 mg/die), associata alla streptomicina o alla rifampicina, per unadurata di 4–6 settimane.Nelle borreliosi (malattia di Lyme e febbri ricorrenti), la terapia prevede l'assunzione per 21 giorni di una dose unica,preferibilmente di doxiciclina o di minociclina; tuttavia, per queste indicazioni, le tetracicline sono in competizionecon le aminopenicilline e le cefalosporine.

Le tetracicline sono anche indicate in caso di tularemia, melioidosi, nocardiosi (in caso d'intolleranza ai sulfamidici),

pasteurellosi (in caso di allergie alle penicilline).

La terapia con tetracicline nelle infezioni genito-urinarie da Chlamydia, Mycoplasma ed Ureaplasma, costituisce

l'indicazione terapeutica attualmente più frequente delle malattie sessualmente trasmesse (MST); nelle infezioni

delle alte vie genitali femminili (salpingiti, annessiti), più spesso a genesi polimicrobica (gonococco, Mycoplasma

hominis, Chlamydia).

Il trattamento deve essere prolungato almeno per tre settimane e deve comprendere una tetraciclina (più

spesso limeciclina o doxiciclina) associata al metronidazolo. Attualmente, tale terapia è in competizione con

alcuni macrolidi (soprattutto azitromicina), particolarmente in gravidanza, nella quale le tetracicline sono

controindicate.

Altre indicazioni sono:

-Trattamento della psittacosi

-Gonorrea ano-rettale, in caso di allergia alle beta-lattamine; trattamento di 5 giorni

-Tracoma: tetraciclina per via generale e locale (collirio)

-Yersiniosi: tetraciclina in monoterapia o in associazione ad un aminoglicoside

-Infezioni delle basse vie genitali maschili e femminili: uretriti post-gonococciche, orchiepididimiti, anorettiti, cerviciti, salpingiti da Chlamydia, Ureaplasma o gonococciche; in questi casi il trattamento deve essere iniziato con una beta-lattamina per 1-2 giorni (gonococco) e proseguito con una tetraciclina liposolubile per 10-15 giorni; un'alternativa prevede un trattamento d'associazione per i primi 2-3 giorni ed una continuazione con la sola tetraciclina per 10 giorni (uomini) o 15 giorni (donne).

-Linfogranulomatosi venerea: ciclo ripetuto se la risposta clinica non è stata soddisfacente

-Trattamento della sifilide e delle borreliosi, in caso di allergia alle penicilline (terapia di 2 settimane); per queste indicazioni le tetracicline sono in competizione con i macrolidi.

-Rickettsiosi (febbre Q, febbre bottonosa, tifo esantematico, etc.): le tetracicline liposolubili sono le soli efficaci; è probabile che esse in futuro per queste indicazioni saranno in competizione con i fluorochinoloni.

-Polmoniti atipiche da Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci (ornitosi, psittacosi), Nocardia e Rickettsia. Da segnalare che le tetracicline non sono attive nel trattamento della legionellosi.

-Trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti: se l'antibiogramma lo indica, può essere pro-posta la sola minociclina, in associazione ad un altro antibiotico antistafilococcico (ad esempio rifampicina o vancomicina).

-Trattamento e prevenzione delle infezioni dopo morsi o graffi di animali (gatto, cane): malattia da graffio di gatto, linfogranulomatosi benigna da inoculazione; prevenzione e trattamento delle pasteurellosi: doxiciclina, minociclina per 10 giorni; in alternativa impiegare aminopenicilline.

-Trattamento dell'actinomicosi, in caso di allergia alle penicilline.

-Trattamento della tularemia e della melioidosi (Pseudomonas pseudomallei)

-Chemioprofilassi dei contatti del meningococco, in corso di epidemie di meningite meningococcica: minociclina (concentrazione salivare), eventualmente associata alla rifampicina o ad un fluorochinolonico.

-Malaria clorochino-resistente: tetracicline lipofile; come profilassi s'impiega la doxiciclina, mentre come trattamento doxiciclina più chinino, in caso d'intolleranza alla meflochina.

-Balantidiasi: trattamento di 10 giorni.

-Colera: chemioprofilassi e sterilizzazione intestinale dei soggetti ammalati con doxiciclina, nel caso sia possibile la somministrazione orale; associare sempre terapia reidratante.

-Trattamento dell'acne, a causa del loro effetto inibitorio delle lipasi batteriche (Propionibacterium acnes); il trattamento deve essere prolungato ed a dosi basse; tuttavia, per quest'indicazione le tetracicline sono in compe-tizione con i macrolidi.

-Trattamento della lebbra (minociclina) e delle micobatteriosi atipiche (M. fortuitum, xenopi, chelonae ed avium intracellulare); tuttavia, per queste indicazioni, la tendenza attuale è quella di utilizzare soprattutto la claritro-micina o un fluorochinolonico (ofloxacina, sparfloxacina), in associazione alla rifampicina.

Le tetracicline non trovano alcuna indicazione nel trattamento delle meningiti batteriche, della legionellosi e delle

infezioni ossee (nelle quali, per chelazione del Ca⁺⁺ osseo, esse formano dei complessi inattivi).

La tetraciclina (cloridrato) è stata anche impiegata in instillazione intrapleurica (500-1000 mg), al fine di realizzare

una pleurodesi chimica, per la prevenzione del pneumotorace spontaneo idiopatico recidivante.

Controindicazioni

-Bambini di età inferiore a 8 anni -Gravidanza ed allattamento -Allergie alle tetracicline

Precauzioni d'uso

-Insufficienza epatica e renale -Evitare l'esposizione diretta al sole ed ai raggi ultravioletti durante il trattamento -Rispettare la data di scadenza delle tetracicline estrattive -Evitare l'assunzione simultanea con latte, latticini, antiacidi (Al, Mg), sali di ferro o di calcio -Assumere le capsule con un po' d'acqua, in posizione seduta o in piedi -Evitare la somministrazione di tetracicline iniettive nei soggetti miastenici.

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili (Tabelle 6.3 e 6.4) -tetraciclina + macrolide: trattamento delle infezioni da streptococco, in caso di allergia alle beta-lattamine -tetraciclina + metronidazolo: eradicazione di Helicobacter pylori -doxiciclina + streptomicina: trattamento della brucellosi -doxiciclina + rifampicina: trattamento della brucellosi -doxiciclina + fluorochinolonico: trattamento delle endocarditi da Coxiella burnetii (febbre Q) -doxiciclina + chinino: trattamento della malaria da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina -minociclina + rifampicina o glicopeptide (vancomicina, teicoplanina): trattamento delle infezioni da stafilococ-

chi meticillino-resistenti -minociclina + claritromicina: trattamento delle infezioni da Mycobacterium leprae e Mycobacterium avium in-tracellulare; trattamento della toxoplasmosi cerebrale intollerante alla pirimetamina

-minociclina + antimicotico orale: soggetti a rischio (immunodepressi, diabetici, corticoterapie, etc.)Interazioni da evitare (Tabella 6.5)-tetracicline + beta-lattamine: possibile antagonismo, soprattutto ad alcuni livelli (meningiti)-tetracicline + didanosina: chelazione delle tetracicline da parte degli antiacidi contenuti nelle compresse di

didanosina; inoltre, aumentato rischio di pancreatite -tetracicline + retinoidi (isotretinoina): rischio elevato di ipertensione intracranica (controindicazione!) -tetracicline + antiacidi (Al, Mg): chelazione delle tetracicline; intervallare l'assunzione dei due farmaci di 2 ore. -tetracicline + sali di calcio: chelazione -tetracicline + sali di zinco: chelazione -tetracicline + ferro (sali di ferro, cornflakes): chelazione -tetracicline + colestiramina: intervallare l'assunzione dei due farmaci di tre ore -doxiciclina + induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale): diminuzione dell'emivita della doxi

ciclina; frazionare la somministrazione della doxiciclina in 2 assunzioni quotidiane, al fine di compensare questo fenomeno -tetraciclina + anticoagulanti orali: aumentato rischio emorragico; controlli più frequenti dei test della coagula-zione -tetraciclina + digossina: aumento dei tassi sierici della digossina per soppressione della flora intestinale respon-

sabile della degradazione metabolica della digossina stessa; aumentato rischi di tossicità digitalica -tetracicline parenterali + sali di Mg: aumentato rischio di miastenia -tetracicline + metossiflurano: aumentato rischio di epatotossicità nei soggetti a rischio (soggetti anziani, disidra

tati) -doxiciclina + ciclosporina: aumento dei tassi sierici della ciclosporina -tetracicline + farmaci fotosensibilizzanti (psoraleni): aumentato rischio di fotosensibilizzazione.

Modalità di somministrazione e posologia

Le tetracicline orali utilizzano la base, il cloridrato o il polifosfato, in compresse o in capsule:-da 250 mg per tetraciclina-da 100 mg per doxiciclina e minociclinaPer le tetracicline d'estrazione le assunzioni devono avvenire lontano dai pasti, mentre le tetracicline liposolubilipossono essere assunte in ogni momento.La posologia giornaliera è di 1.5-2 g/die in quattro assunzioni quotidiane per le tetracicline d'estrazione; la posolo-gia è di 3 g nel trattamento della brucellosi e di 0.5 g/die nel trattamento dell'acne.Per la doxiciclina e la minociclina la posologia è di 100-200 mg/die, in una sola assunzione quotidiana.Sono disponibili anche formulazioni farmaceutiche per applicazione locale: colliri, pomate, etc., ma se ne sconsiglial'uso (Tabella 6.6).

TETRACICLINE

Anti-infettivo	Altri anti-infettivi o altri farmaci	Tipo di effetto	Meccanismo	Indicazioni principali
Minociclina	Rifampicina	Effetto additivo o sinergico + diffusione intracellulare dei due antibiotici + superamento delle resistenze batteriche	Diffusione e concentrazione salivare; effetto antibatterico sinergico; superamento delle resistenze batteriche	Stafilococchi meticillinoresistenti; meningococco (profilassi dei contatti, meningiti meningococciche)
	Claritromicina	Effetto additivo o sinergico; concentrazione intracellulare	Effetto sinergico + diffusione e concentrazione intrabatterica	Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium intracellulare, Toxoplasma gondii (intolleranza alla pirimidina)
	Glicopeptidi	Effetto additivo o sinergico; concentrazione intracellulare	Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche	Stafilococchi meticillinoresistenti
		(minociclina); superamento delle resistenze batteriche
	Clofazimina + etambutolo + fluorochinolone + amikacina	Effetto additivo o sinergico; concentrazione intracellulare; superamento delle resistenze batteriche	Sinergia antibatterica	Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium intracellulare
Tetracicline	Macrolidi	Effetto additivo o sinergico (streptococco)	Sinergia antibatterica + superamento delle resistenze batteriche	Stafilococco di gruppo A (in caso di allergia alle beta- lattamine)
	Chinina, artemisina,	Effetto additivo o sinergico	Effetto additivo o sinergico	Plasmodium falciparum resistente alla clorochina
	atovaquone
	Nitroimidazoli, bismuto (via orale)	Effetto additivo o sinergico; superamento delle resistenze batteriche	Attività antibatterica conservata al pH acido dello stomaco	Helicobacter pylori (gastriti croniche, ulcere bulbari)

 

Anti-infettivo	Altri antibiotici o altri farmaci	Tipo di rischio	Fattori favorenti	Meccanismo	Mezzi di prevenzione o correzione	Condotta da adottare
Tetracicline	Sali di litio	Aumento della tossicità del litio	Dosi elevate di litio	Competizione sull’eliminazione renale	Monitoraggio della litiemia	Associazione da usare con precauzione
				dei due prodotti, con aumento dei tassi
				plasmatici del litio
	Metossiflurano	Aumentato rischio di epato- e nefrotossicità	Soggetti anziani, disidratazione	Addizione degli effetti nefro- ed epatotossici	Monitoraggio della creatinine-mia e dei test di funzionalità epatica	Associazione da usare con precauzione
	Psoraleni	Aumentato rischio di fotosensibilizzazione	Esposizione al sole	Addizione dei rispettivi effetti	Evitare l’esposizione al sole durante il	Associazione sconsigliata
				fotosensibilizzanti	trattamento con
					tetracicline
	Retinoidi per via sistemica:	Rischio molto aumentato di		?	Monitorare il grado di curarizzazione al termine	Associazione controindicata
	acitretina, isotretinoina	ipertensione endocranica			dell’anestesia
Tetracicline iv	Agenti curarizzanti	Rischio di blocco neuromuscolare		Addizione degli effetti di blocco	Monitoraggio EMG	Associazione da usare con precauzione
				neuromuscolare
	Sali di Mg iv	Rischio di miastenia		Addizione degli effetti di blocco		Associazione da usare con precauzione
				neuromuscolare

Tetraciclina

Ossitetraciclina

Metaciclina Doxiciclina Minociclina

Collirio Cpr 250 mg

Cpr Fiale Polvere auricolare Collirio Pomata

Cps 300 mg

Cpr da 100 mg

Cps 50 mg Cps 100 mg

Collirio: 1-2 gtt 3-6 volte al dì
Capsule: 15-25 mg/kg/die suddivisi in 4-6
somministrazioni
Ragazzi: 15-20 mg/kg/die, suddivisi in 2
assunzioni.
 

Compresse.
Adulti: 1.5-2 mg/die.
Bambini > 8 anni: 30-50 mg/kg/die in 2-4
assunzioni.
Fiale im in una volta. Adulti: 250-500 mg/die.
Bambini > 8 anni: 25-50 mg/kg/die.
Polvere auricolare, collirio, pomata, s.p.m.
 

Adulti: 600 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni.
 

Adulti: 200 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni.
 

Adulti: 200 mg/die suddivisi in 2
somministrazioni.
 

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