ARGOMENTI DI MEDICINA CLINICA
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Ultimo aggiornamento: 23.12.2013
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La
cardiopatia ischemica si identifica essenzialmente nelle conseguenze miocardiche
dell'aterosclerosi coronarica.
Tuttavia
aterosclerosi coronarica non significa automaticamente cardiopatia ischemica. L'aterosclerosi
coronarica inizia in età giovanile e può rimanere senza conseguenze
miocardiche, a meno che essa non diventi di grado tale da ostruire le arterie
coronarie in misura significativa, cioè superiore al 75%, sia di per sé, sia
per sovrapposta vasocostrizione.
La
cardiopatia ischemica può manifestarsi sotto molteplici aspetti, che vanno
dall'angina pectoris da sforzo ed a riposo, stabile ed instabile, all'infarto Q
e non Q, alla morte improvvisa. La cardiopatia ischemica può manifestarsi,
inoltre, con aritmie anche gravi o come insufficienza cardiaca. Infine, la
cardiopatia ischemica in tutte le sue forme può essere del tutto silente.
Questa esposizione riguarda prevalentemente la diagnosi strumentale della
cardiopatia ischemica inquadrata nelle sue variabili cliniche. Essa viene fatta
precedere da una breve trattazione degli aspetti più salienti del metabolismo
miocardico e del flusso coronarico, in condizioni normali e patologiche, onde
permettere una migliore comprensione dei diversi quadri anatomo-clinici di
questa malattia multiforme.
Le
conoscenze in tema di aterosclerosi coronariche si sono andate precisando in
questi ultimi anni, non solo dal punto di vista morfologico e patogenetico, ma
anche in rapporto ai vari quadri clinici che ne derivano.
I
quadri anatomici sono stati suddivisi in sei tappe da Stary. Le prime tre tappe
consistono in una lenta progressione delle placche e vanno da I (presenza di
macrofagi e di gocce di lipidi) a II (presenza anche di cellule muscolari lisce)
a III (presenza anche di lipidi extracellulari) Le altre tappe possono
presentare una rapida evoluzione: IV (presenza diffusa di lipidi
extracellulari), Va (notevole presenza di lipidi extracellulari e capsula
sottile), che può evolvere lentamente (mesi o anni in Vb e Vc (lesioni più
fibrotiche e stenotiche). Tuttavia sia le lesioni di tipo IV e Va, sia
direttamente, sia attraverso le fasi Vb e Vc, possono portare alla fase VI
(rottura della placca, trombosi, occlusione, riocclusione).
L'insorgenza
e l'evoluzione della placca aterosclerotica possono essere suddivise nelle
seguenti tappe: 1) per effetto dei fattori di rischio e dello stress di parete (shear
stress) le lipoproteine LDL e LP (a) penetrano nello strato sottoendoteliale,
dove 2) subiscono un processo di lieve ossidazione, favorendo 3) l'adesione alla
parete e la penetrazione nell'interno dello strato sottoendocardico di monociti,
che diventano macrofagi. Questi macrofagi accentuano nettamente il grado di
ossidazione delle lipoproteine, le quali si legano ai recettori spazzino (scavenger)
dei macrofagi medesimi, trasformandoli in cellule schiumose (foam cells), le
quali si possono rompere, liberando colesterolo sotto forma di fase lipidica
cristallina olio-lipidica o di cristalli di colesterolo monoidrato. All'azione
delle LDL si oppongono le HDL le quali inibiscono l'ossidazione delle LDL,
impediscono l'ingresso ulteriore di LDL e favoriscono l'allontanamento delle LDL
dalle pareti vascolari e dai macrofagi. Al contrario i macrofagi e le cellule
schiumose, liberando vari mediatori, possono accelerare il processo
aterosclerotico, danneggiando l'endotelio fino alla sua rottura e dando inizio
alla trombosi e alle sindromi coronariche acute. Infine è da notare che le
alterazione endoteliali possono attivare le piastrine, le quali, assieme
all'endotelio attivato, possono liberare fattori di crescita (PDGF, bFGF e
TGF-beta) i quali determinano la migrazione e la proliferazione di cellule
muscolari lisce e di matrice extracellulare. Se la risposta fibrointimale
predomina, la placca assume un aspetto fibrotico a lenta evoluzione (lesioni Vb
e Vc). Se, invece, predomina la componente lipidica, il processo aterosclerotico
evolve verso le fasi IV e Va a rapida evoluzione.
In
sintesi, l'evoluzione lenta, prevalentemente fibrotica, delle placche porta a
quadri di ischemia miocardica non evolutiva (angina pectoris stabile). Se,
invece, la placca si fissura o perde il suo potere antiaggregante e
antitrombotico si possono manifestare i quadri delle sindromi coronariche acute.
I meccanismi che portano all'instabilità o vulnerabilità della placca sono
molteplici e non completamente codificati: stress parietale circonferenziale,
ipertensione, distensione pulsatile delle arterie, stress parietale,
configurazione spaziale della placca e composizione lipidica della placca. Le
lesione aterosclerotiche oltre alla trombosi possono portare a gradi variabili
di vasocostrizione.
In
condizioni normali il metabolismo miocardico è prevalentemente aerobico. I
substrati energetici sono rappresentati dagli acidi grassi liberi (NEFA) e dal
glucosio, dall'acido lattico e dall'acido piruvico. Tutte queste sostanze
esitano in acetil-Co-A, il quale penetra nel ciclo di Krebs, che si continua
nella catena degli elettroni, per la cui neutralizzazione è necessaria la
presenza di O2, il quale si lega a H+, dando luogo ad H2O.
Normalmente,
soprattutto a digiuno, prevale l'utilizzo dei NEFA, per la maggiore attività
degli enzimi che provvedono alla loro demolizione, con conseguente rapida
produzione di acetil-Co-A, una delle sostanze che condizionano la scissione
anaerobica del glucosio.
In
presenza di insufficiente apporto di ossigeno il metabolismo aerobico si blocca
progressivamente, incrementando il metabolismo anaerobico, con produzione di
acido lattico e di idrogenioni liberi. La produzione miocardica di ATP si riduce
notevolmente determinando importanti alterazioni miocardiche. Studi effettuati
durante occlusione temporanea di rami coronarici, in corso di angioplastica
coronarica, hanno dimostrato chiaramente che le alterazioni miocardiche
ischemiche seguono la seguente progressione temporale: alterazioni diastoliche;
alterazioni sistoliche; alterazioni emodinamiche ventricolari, con modificazione
della pressione sistolica e diastolica; alterazioni elettrocardiografiche di
tipo ischemico; dolore di tipo anginoso, il quale può essere anche assente (ischemia
silente)(1) (vedi fig.01)
.
L'insorgenza
del metabolismo anaerobico è la conseguenza di un'ischemia miocardica
transitoria (crisi ischemica transitoria) o persistente (infarto del miocardio).
L'ischemia
miocardica transitoria è condizionata dal restringimento organico (stenosi
coronarica fissa da placca aterosclerotica) o funzionale (stenosi coronarica
dinamica, ipertono coronarico, vasospasmo coronarico). Uno degli elementi
scatenanti è rappresentato da un aumento delle richieste di ossigeno miocardico,
causato dall'aumento dei determinanti, tra i quali prevalgono la frequenza
cardiaca, la pressione sistolica, la contrattilità miocardica ed il volume
ventricolare, quale si ottiene con l'esercizio muscolare (2) . Tuttavia, l'ischemia
può essere dovuta ad una netta riduzione transitoria del flusso sanguigno
coronarico (vasospasmo) o anche alla diversione del flusso coronarico verso zone
lontane dalla zona ischemica, per il fenomeno del cosiddetto furto coronarico,
quale può essere realizzato dal dipiridamolo.
In
condizioni normali il flusso coronarico è condizionato dal rapporto tra
pressione di perfusione coronarica (pressione aortica - pressione atrio destro)
e le resistenze coronariche. Le resistenze coronariche rappresentano un evento
complesso, di cui occorre tenere conto nell'interpretazione dei fenomeni
emodinamici coronarici. Una prima serie di resistenze è rappresentata, come
negli altri organi, dalle resistenze arteriolari. Una seconda serie di
resistenze è rappresentata dalla compressione che subiscono i vasi coronarici
per effetto della contrazione fasica ventricolare, per cui il riempimento dei
vasi di conduttanza coronarici epicardici avviene prevalentemente durante la
sistole e quello dei vasi intramiocardici durante la diastole. L'effetto
compressivo è maggiore nelle zone sottoendocardiche, che risentono anche
dell'effetto della pressione endoventricolare. Ciò nonostante il flusso ematico
sottoendocardico è superiore a quello sottoepicardico (rapporto 1, 2:2) per
effetto delle maggiori dimensioni dei vasi sottoendocardici.
Il
flusso coronarico è condizionato da molteplici fattori, che cercheremo di
riassumere. E' noto da tempo che il flusso coronarico risente poco, entro certi
limiti, delle variazioni della pressione arteriosa, per il fenomeno cosiddetto
di autoregolazione: in presenza di aumento della pressione le coronarie si
restringono, mentre in presenza di riduzione esse si dilatano, permettendo al
sangue di giungere al miocardio in quantità commisurata alle necessità
metaboliche.
In
condizioni patologiche, il flusso coronarico è condizionato dalla presenza di
un'altra serie di resistenze, situate a livello delle arterie coronariche
epicardiche di conduttanza: placche aterosclerotiche e/o fenomeni
vasocostrittivi, fino al limite estremo dello spasmo coronarico, eventualmente
moderati da circolazione collaterale, originantesi da altri vasi arteriosi
coronarici.
La
presenza di una stenosi organica fissa o dinamica determina un aumento della
velocità di flusso al livello della stenosi, la genesi di vortici nelle zone
poststenotiche ed una caduta della pressione di perfusione zonale, per cui si
giunge ad ischemia di grado variabile dopo sforzo od anche a riposo.
L'ischemia
miocardica che si realizza in assenza di alterazioni coronariche organiche
(sindrome X, malattia dei piccoli vasi) è stata attribuita ad una riduzione
della riserva coronarica, conseguente alla ridotta capacità di vasodilatazione
dei piccoli vasi, soprattutto microvasi miocardici prearteriolari (angina
microvasale). Il problema necessita di ulteriori approfondimenti e conferme.
Le
cellule endoteliali sono state considerate per lungo tempo come un rivestimento
liscio delle cavità cardiache e dei vasi sanguigni sui quali il sangue scorre
dolcemente. Le cose sono radicalmente mutate dopo l'esperimento di Furchgott e
Zavadzki, i quali hanno messo in evidenza la formazione di una sostanza
rilasciante (EDRF), identificata poi come NO. No origina dalla L-arginina per
opera di una NO-sintasi con esito anche in L-citrullina.
Numerosi
altri mediatori vasali di origine endoteliale sono stati identificati, tra cui
principalmente i vasodilatatori prostaciclina, i fattori iperpolarizzanti ed i
fattori vasocostrittori, endoperossidi, angiotensina II ed endotelina. Il tono
vasale dipende dal bilanciamento di fattori vasodilatatori e vasocostrittivi,
principalmente da EDRF. Sempre crescenti evidenze sperimentali sembrano indicare
in NO il fattore più importante nel determinare il tono vasale basale e la
risposta vasodilatatrice.
E'
noto infatti che NO viene prodotto continuamente in condizioni basali ed aumenta
in risposta alle variazioni pulsatorie ed allo stress di parete (shear stress).
NO viene prodotto sia sui vasi di conduttanza sottoepicardici sia, ed in misura
nettamente maggiore, nei piccoli vasi arteriolari, condizionando la
distribuzione del sangue alle varie parti del cuore. In particolare la
produzione di NO sembra responsabile del fenomeno dell'autoregolazione di cui si
è già parlato. Da notare che NO contrasta l'azione vasocostrittrice di
endotelina-1 (ET-1) generata dall'ipossia e da PDGF-B, che è anche mitogeno.
Il
tono ed il flusso vascolare sono anche sotto il controllo del sistema
neurovegetativo tramite le terminazioni presenti bella tunica media coronarica,
particolarmente a livello delle arteriole. I recettori simpatici sono di tipo
alfa1 alfa2 beta1 beta2. Le terminazioni alfa1 sono presenti a livello
postsinaptico in corrispondenza delle cellule muscolari lisce ed agiscono da
vasocostrittrici, provocando la fosforilazione della lipasi C, dando luogo a IP3
e DAG, determinando aumento di calcio intracellulare, con conseguente
attivazione della protein-chinasi C e fosforilazione calmodulina-dipendente
della chinasi della catena leggera della miosina, portando a vasocostrizione. I
recettori alfa2 sono presenti a livello postsinaptico nelle cellule muscolari
lisce, e determinano contrazione per inibizione dell'adenilciclasi e
fosforilazione delle catene leggere della miosina. Recettori alfa2 sono pure
presenti nell'endotelio, provocando liberazione di NO e vasodilatazione. In
sintesi, la stimolazione alfa-adrenergica determina un aumento del tono
vascolare coronarico di circa il 20-30%, con costrizione delle arteriole di
calibro minore, anche dopo beta-blocco. I recettori beta2 sono situati a livello
endoteliale e hanno azione vasodilatante.
Le
terminazioni vagali agiscono su recettori di tipo M2 a livello endoteliale
(producendo NO), a livello presinaptico simpatico (modulando la liberazione di
NA),e a livello della muscolatura liscia vasale (inibendo l'adenilciclasi ed
incrementando la conduttanza della membrana cellulare per il potassio), con
tendenza globale alla vasodilatazione. Altri recettori di tipo M3 attivano la
fosfolipasi C e la cascata dei polifosfoinositidi, con aumento del calcio
endocellulare. In complesso la stimolazione vagale porta a dilatazione e
concorre a modulare il tono dei vasi coronarici di conduttanza e di resistenza.
Le
terminazione vegetative rilasciano numerose sostanze. Infatti, le terminazioni
vegetative simpatiche, oltre a NA, liberano ATP (determinando vasocostrizione
tramite i recettori purinergici P2 situati sulle cellule muscolari lisce e
vasodilatazione tramite i recettori P2 situati nell'endotelio) e NPY
(determinando costrizione dei muscoli lisci vasali, soprattutto arteriolari). Le
terminazioni vagali liberano GRP, sostanza P e VIP, i quali, somministrati per
via endocoronarica causano dilatazione dei vasi di conduttanza, ma non di quelli
di resistenza.
L'aumento
delle necessità metaboliche porta alla degradazione dell'ATP fino all'adenosina,
la quale stimola i recettori A2, provoca l'aumento dell'AMPc, con conseguente
vasodilatazione, adeguando il flusso alle necessità metaboliche.
La
vasomotilità delle coronarie può essere influenzata da sostanze secrete da
cellule di vario ordine, quali miociti, piastrine, neurofili, monociti macrofagi
e mastociti. E' noto da tempo che la prostaciclina agisce da coronaridilatatrice.
Sostanze liberate dalle piastrine hanno effetti diversi. Il trombossano agisce
da vasocostrittore. La serotonina agisce tramite diversi recettori (5HT1A-D,
5HT2) in modo contrastante, la somma di queste azioni determina costrizione dei
vasi di diametro superiore a 90 micron e dilatazione di quelli a diametro
minore. La sua azione è anche dose dipendente, dilatatrice a piccole dosi,
costrittrice a grandi dosi. La bradichinina, che origina dal chininogeno
plasmatico ad opera della callicreina, svolge un ruolo fisiologico nel circolo
coronarico. Essa agisce tramite i recettori B2, situati nell'endotelio,
determinando vasodilatazione tramite NO, prostanoidi e EDHF.
La
trombina agisce sull'endotelio normale determinando vasodilatazione. Infine,
l'istamina, liberata dai mastociti, costringe i vasi di calibro maggiore e
dilata i vasi di calibro minore. Alcuni ormoni influenzano il tono coronarico:
la vasopressina, agendo suo recettori V1 delle cellule muscolari lisce,
determina costrizione soprattutto sui vasi di calibro inferiore ai 90 micron; l'ATII
determina vasocostrizione, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce, ed
indirettamente, favorendo la liberazione di NA a livello presinaptico; i peptidi
natriuretici atriali agiscono egualmente da dilatatori a livello delle cellule
muscolari lisce.
In
condizioni patologiche l'endotelio coronarico subisce un processo chiamato di
attivazione, il quale, almeno in parte, è responsabile dell'evoluzione della
placca aterosclerotica. La presenza nell'endotelio di cellule infiammatorie (neutrofili,
linfociti, monociti, mastociti) determina la liberazione di citochine, con
conseguenze negative molteplici. L'endotelio attivato determina vasocostrizione
riducendo la liberazione di NO, EDHF e prostaciclina, producendo endotelina e
liberando altre sostanze vasocostrittrici (TBA2, serotonina, PAF, TNF).
L'endotelio attivato favorisce la coagulazione, riducendo la produzione di t-PA,
NO e prostaciclina, ed esprimendo PAI-I e fattore tissutale, ai quali si lega il
fattore VII della coagulazione.
L'esame
clinico rappresenta ancora oggi l'elemento diagnostico più importante di crisi
ischemica miocardica transitoria. Il criterio diagnostico più rilevante è
costituito dal dolore anginoso nelle diverse modalità di comparsa e di
ripetizione nel tempo.
Il
dolore dell'angina pectoris, come si è visto, è l'ultimo elemento ad apparire
nel corso della cascata ischemica.
Esso
è dovuto all'azione di sostanze algogene, generate dal metabolismo anaerobico,
le quali stimolano i recettori algogeni cardiaci, perimiocitici e perivasali,
arrivano al midollo spinale e, dopo essere stati sottoposti a selezione (teoria
dei cancelli - "gates"), raggiungono i centri superiori, dove vengono
integrati fino a causare il sintomo dolore.
Per
motivi non ancora completamente chiariti, l'ischemia miocardica anche intensa,
può non essere percepita come dolore, dando luogo a quadri di ischemia
miocardica silente, di cui si parlerà più diffusamente oltre. Il dolore
originato dal miocardio ischemico viene sentito come appartenente ai metameri
somatici cui appartiene il cuore.
Nell'evenienza
più tipica, il dolore dell'angina viene avvertito nella sede di elezione, che
è tipicamente retrosternale alta, meno frequentemente retrosternale bassa, ma
che viene sentito anche come irradiazione alle braccia, preferibilmente al
braccio sinistro , all'epigastrio , al collo ed alla mandibola.
Generalmente
il dolore retrosternale viene avvertito come sensazione di oppressione e di
costrizione, più raramente di bruciore.
Raramente
il dolore è sostituito da una difficoltà respiratoria, blocco toracico da
sforzo. Talvolta il dolore anginoso compare solo nelle sedi periferiche, come
dolore mandibolare, come sensazione di morsa ai due polsi, come dolore
epigastrico ecc.
Le
modalità di comparsa e di ripetizione del dolore permettono di individuare i
diversi quadri clinici, che corrispondono approssimativamente ai vari quadri
anatomofunzionali, quali sono stati individuati mediante coronarografia statica
e funzionale e mediante angioscopia coronarica.
E'
da segnalare che un dolore retrosternale tipico può essere di origine esofagea
ed è praticamente indistinguibile da quello di origine coronarica, data la
sovrapposizioni di fibre sensitive afferenti al midollo spinale tramite il
sistema nervoso simpatico (cuore T1-T4; esofago C8-T10).
Il
dolore di origine esofagea può essere scatenato da varie anomalie, quali
l'esofago a schiaccianoci (nutcracker) e il riflusso gastroesofageo.
Questo
gruppo di sindromi ischemiche transitorie è caratterizzato dalla mancanza di
evolutività temporale che corrisponde sufficientemente alla mancanza di
evoluzione anatomica.
Il
quadro più tipico è rappresentato dall'angina pectoris da sforzo stabile nelle
sue due varietà, a soglia anginosa fissa e variabile. Tutt'e due sono
caratterizzate dalla comparsa di dolore tipico durante lo sforzo, dalla breve
durata, in genere di non più di cinque minuti, dal suo recedere con il riposo e
con l'assunzione di trinitrina. L'angina a soglia fissa compare per impegni
lavorativi di intensità simile, non variabili nel tempo, mentre l'angina a
soglia variabile si manifesta per impegni lavorativi di intensità mutevole, in
rapporto alle diverse ore del giorno, all'impegno psichico, ai pasti. Il test
ergometrico conferma l'esistenza di una soglia anginosa fissa, quando la durata
massima dell'esercizio o quella della comparsa della soglia elettrocardiografica
ischemica convenzionale (sottolivellamento di ST orizzontale o discendente
uguale a 0,1 mV) non variano più del 15-20%. L'angina da sforzo a soglia fissa
corrisponde in genere a stenosi coronariche fisse con scarsa componente
funzionale, mentre l'angina a soglia variabile sembra corrispondere a stenosi
coronariche con ampia possibilità di svilupparsi di una componente funzionale
vasocostrittrice, sia a livello della stenosi (stenosi coronarica dinamica, per
lo più di tipo eccentrico) o di zone viciniori. L'identificazione della
componente funzionale vasocostrittrice sarà esaminata più oltre. L'angina
pectoris stabile apparentemente non evolutiva, può manifestarsi anche
spontaneamente, per lo più sporadicamente (angina pectoris a riposo). Essa
sembra dovuta al sovrapporsi ad una coronaropatia cronica di grado variabile di
una componente funzionale vasocostrittrice importante che scatena l'ischemia e
l'angina anche a riposo. L'altra evenienza, quella dell'angina mista da sforzo e
spontanea, è caratterizzata dalla comparsa nello stesso individuo dell'angina
pectoris da sforzo e di quella a riposo.
L'identificazione
esatta delle varie forme di angina pectoris non è un mero esercizio dialettico
ma riveste notevoli implicazioni cliniche. Sulla base del teorema di Bayes, un
sintomo, un segno clinico, un segno strumentale hanno la capacità di
individuare una determinata malattia organica in rapporto alla loro
sensibilità, specificità, accuratezza diagnostica e potere predittivo. Per
sensibilità si intende la capacità del test di identificare con un risultato
positivo i pazienti affetti dalla malattia che si ricerca (test
positivi/soggetti affetti dalla malattia %), per specificità la capacità del
test di identificare con un risultato negativo i soggetti esenti dalla malattia
(test negativi/soggetti esenti dalla malattia %). L'accuratezza diagnostica di
un test risulta dal rapporto tra soggetti correttamente identificati sia come
malati sia come sani rispetto al numero totale dei soggetti esaminati. La
capacità predittiva del test è la percentuale dei test sicuramente positivi
rispetto al numero totale dei test positivi (veri e falsi) rilevati nel campione
esaminato. Il rischio relativo esprime la possibilità percentuale che hanno i
soggetti con test positivo di avere o di poter avere la malattia indagata
rispetto ai soggetti con test negativo.
La
capacità predittiva di un test (sintomo, segno clinico, di laboratorio o
strumentale) dipende dalla probabilità pre-test che hanno i soggetti esaminati
di essere veramente affetti dalla malattia indagata. Così, nel caso di
un'angina pectoris, la possibilità che il soggetto che presenta il sintomo
dolore sia veramente affetto da stenosi coronarica di grado significativo (gold
standard, anatomico o funzionale) varia in rapporto alla tipicità del dolore
toracico, all'età e al sesso del paziente, oltre che all'esistenza di fattori
di rischio di malattia cardiovascolare. Un paziente che presenti una angina
tipica, in genere definita come dolore retrosternale che insorge dopo sforzo
fisico, che cessa con il riposo e/o risponde alla trinitrina, ha le maggiori
probabilità di essere affetto da coronarosclerosi rispetto ai soggetti che
presentano solo due dei tre elementi caratteristici, e a quelli con dolore
toracico atipico.
Inoltre,
il potere predittivo del sintomo angina varia in rapporto al sesso e all'età.
Infatti, sulla base dei dati di Diamond e Forrester, una stenosi coronarica era
presente all'esame autoptico in misura correlata con l'età ed il sesso (M, F):
30-39 anni M = 1,9%, F = 0,3%; 40-49 anni: M = 5,5%, F = 1%; 50-59 anni: M =
9,7%, F=3,2%; 60-69 anni: M=12,3%, F=7,5%. Tali percentuali salgono nella
popolazione con sintomi anginosi. Angina tipica: 88,9 ± 0,7; angina atipica
probabile: 49,9 ± 1,1; dolore toracico non anginoso: 16,0 ± 1,2. Pertanto
un'accurata anamnesi è essenziale per una corretta impostazione clinica della
diagnosi della cardiopatia ischemica. Ad esempio, un uomo di età compresa tra i
40 anni ed i 69 anni, con angina tipica, ha una probabilità di avere una
coronaropatia di circa il 90%. Una donna con lo stesso sintomo ha una
probabilità di avere una coronaropatia nettamente minore: 55% circa a 40-49
anni; 70% circa a 50-59 anni; poco meno del 90% a 60-69 anni.
Nel
1959 Prinzmetal descrisse una variante dell'angina pectoris classica. A
differenza dall'angina classica che si manifesta durante sforzo e che si
accompagna a sottolivellamento di ST, espressione di ischemia sottoendocardica
sinistra, la variante si presenta generalmente a riposo e si accompagna a
sopralivellamento di ST, espressione di ischemia elettrocardiografica
sottoepicardica (transmurale). Egli, sulla base di ricerche sperimentali
condotte sul cane, attribuì la variante a spasmo di un'arteria coronarica
epicardica. Questa eziologia è stata poi ampiamente convalidata nell'uomo.
La
"variante" si manifesta ex abrupto senza essere accompagnata da
aumento dei determinanti del consumo di ossigeno del miocardio. Essa è dovuta a
vasospasmo coronarico e si accompagna a segni scintigrafici di ipoperfusione
miocardica. La variante si manifesta in coronarie affette da aterosclerosi, ma
anche apparentemente indenni dal punto di vista coronarografico. La normalità
coronarografica non corrisponde sempre ad una normalità anatomica ed istologica
delle coronarie, come è stato dimostrato con certezza in casi incidentalmente
finiti al tavolo autoptico. La variante dell'angina può essere riprodotta negli
aspetti clinici, elettrocardiografici e coronarografici mediante
somministrazione endocoronarica o endovenosa di ergonovina, sostanza nota come
agente capace di provocare vasospasmo per azione diretta sulla muscolatura
liscia vasale, oppure mediante iniezione endocoronarica di acetilcolina per il
prevalere dell'azione costrittrice, legata alla stimolazione dei recettori M2
situati sulla membrana delle cellule muscolari lisce, su quella dilatatrice,
normalmente prevalente, conseguente all'attivazione dei recettori M2 situati
nell'endotelio e causanti liberazione di NO. Al contrario dell'acetilcolina, la
sostanza P agisce, come di consueto, dilatando le coronarie; tuttavia questo
effetto non avviene mediante liberazione di NO, ma attraverso un EDHF, con
stimolazione del canale calcico ATP-dipendente, iperpolarizzazione delle cellule
muscolari lisce, conseguente ad estrusione di potassio. E' evidente quindi che
nell'angina vasospastica esiste uno stato di aumento del tono delle cellule
muscolari lisce delle coronarie che le rende più responsive agli stimoli
costrittori. E' stato più discusso se la tendenza alla vasocostrizione sia
localizzata o diffusa. Recenti evidenze sembrano deporre per uno stato di
aumentata sensibilità diffusa. Una ricerca recente ha esaminato la risposta
allo stimolo dell'acetilcolina e della nitroglicerina, somministrate per via
endocoronarica, a soggetti normali giovani ed anziani, a pazienti sofferenti di
angina coronarica spastica ed a pazienti affetti da coronaropatia ischemica
cronica, studiando in modo particolare i segmenti prossimali e distali dei tre
rami coronarici. L'acetilcolina ha provocato lieve dilatazione nei normali
giovani, lieve costrizione nei normali anziani, moderata costrizione nei
coronarici cronici, intensa costrizione nei segmenti sede di spasmo. Al
contrario la TNG ha determinato moderata dilatazione nei normali giovani e
anziani ed un'intensa vasodilatazione nei coronarici cronici e nei pazienti
affetti da angina vasospastica. Dopo TNG le coronarie hanno raggiunto le stesse
dimensioni in tutti i gruppi studiati. Questi dati depongono per un aumento
dello stato contrattile di base, che favorisce la vasocostrizione da
acetilcolina nei coronarici cronici e soprattutto nei pazienti sofferenti di
angina vasospastica, con conseguente notevole dilatazione dopo TNG.
La
causa di questa diffusa vasoreattività coronarica agli stimoli costrittori e
dilatatori sarebbe da attribuire essenzialmente alla ridotta formazione di
ossido nitrico dalla L-arginina, causa prima della tendenza alla vasocostrizione
da acetilcolina e della tendenza alla vasodilatazione a seguito della
somministrazione di TNG. Questi effetti cominciano a comparire nell'anziano
(probabilmente non perfettamente normale), si evidenziano nell'aterosclerosi
coronarica ed assumono il massimo rilievo nell'angina vasospastica.
Altre
ricerche recenti effettuate mediante registrazione elettrocardiografica continua
in 12 derivazioni per 48 ore hanno permesso di evidenziare alterazioni
elettrocardiografiche riferibili a spasmi migranti da una coronaria all'altra, a
spasmi sequenziali in diverse zone della stessa coronaria, e spasmi simultanei
in diverse coronarie, concorrendo ad evidenziare uno stato diffuso di
vasomotilità, con conseguenze cliniche differenti.
L'accrescimento
progressivo di placche aterosclerotiche coronariche, che riducono il lume
coronarico in misura significativa, in genere superiore al 70%, causa ischemia
miocardica, anginosa o silente, quando aumentano le richieste miocardiche di
ossigeno, essenzialmente durante esercizio fisico o durante coinvolgimento
emotivo. Ogni tanto però l'accrescimento delle placche aterosclerotiche, anche
non molto rilevanti, viene turbato da fissurazione, rottura della placca, o
semplicemente da quel fenomeno definito come attivazione dell'endotelio.
L'endotelio perde le sue caratteristiche essenziali di essere vasodilatatore,
antiaggregante piastrinico ed antitrombotico. Ne conseguono quadri
anatomo-clinici di gravità crescente dall'angina instabile all'infarto non Q e
all'infarto Q, dovuti essenzialmente a riduzione improvvisa del flusso
coronarico per sopraggiunta trombosi. L'angina instabile è generalmente causata
da una piccola fissura o rottura endoteliale, eventualmente complicata da trombo
labile, di durata inferiore ai 10-20 minuti, accompagnata sovente da
vasocostrizione. Questa improvvisa accelerazione del quadro aterosclerotico
coronarico si manifesta clinicamente, essenzialmente, sotto forma di angina
pectoris di prima insorgenza, di aggravamento per intensità e numero delle
crisi di una preesistente angina, oppure per la comparsa di angina a riposo di
lunga durata, di almeno 20 minuti. L'infarto non Q consegue ad un danno
endoteliale maggiore e a una trombosi di più lunga durata, probabilmente
maggiore di un'ora. L'infarto non Q è in genere un infarto di piccole
dimensioni e non evolve verso l'infarto Q perché il territorio sottostante è
per lo più protetto da ampio circolo collaterale, permettendo al trombo di
lisarsi spontaneamente e all'eventuale spasmo di risolversi. L'infarto Q è
causato generalmente da fissurazione più ampia della placca con formazione di
un trombo persistente, di durata superiore all'ora, con conseguente necrosi
transmurale del miocardio. E' incerto se l'ipercoagulabilità sanguigna (aumento
dell'aggregabilità piastrinica, riduzione della fibrinolisi spontanea,
attivazione del sistema coagulativo, aumento della fibrinogenemia) possa causare
di per sé una delle suddette sindromi coronariche acute. L'improvvisa comparsa
delle sindromi coronariche acute può determinare instabilità elettrica
miocardica e portare alla morte improvvisa, che è responsabile della perdita di
circa il 50% dei pazienti che muoiono per ischemia acuta del miocardio.
Le
tre sindromi coronariche acute, angina instabile a riposo prolungata, infarto
non Q e infarto Q sono in genere caratterizzate da dolore anginoso che dura più
di venti minuti e inducono il paziente al ricovero immediato. L'infarto Q e non
Q si riconoscono soprattutto dall'aumento degli enzimi sierici miocardici, CKP,
SGOT, LDH e permettono una sicura identificazione, anche se non immediata. Il
quadro clinico dell'angina instabile è dominata dal dolore anginoso, sia come
dolore da sforzo all'esordio, sia come aggravamento di precedente dolore per
qualità e quantità, sia soprattutto come angina a riposo prolungata, in genere
superiore ai venti minuti. Il quadro clinico si accompagna quasi sempre a
modificazioni dell'elettrocardiogramma di base (sopra o sottolivellamento di ST
> di i mm, onde T negative e profonde nelle derivazioni precordiali,
modificazione transitoria durante il dolore).
La
diagnosi è meno certa se la sintomatologia anginosa è meno tipica oppure se
accompagnata da modeste alterazioni elettrocardiografiche (sottolivellamento di
ST> 0,5 < 1 mm; onde T negative di basso voltaggio in derivazioni ad ampie
onde R).
L'ischemia
miocardica può manifestarsi senza dolore, per cui viene definita come ischemia
asintomatica o silente. Il quadro più tipico è rappresentato da pazienti che
hanno avuto crisi ischemiche miocardiche accompagnate da angina tipica, i quali
manifestano nel corso dei test ergometrici classiche modificazioni
elettrocardiografiche ischemiche non accompagnate da dolore.
Le
cause della mancanza di dolore durante esercizio sono ancora incompletamente
note, anche se si pensa ad un difetto dei sistemi di allarme algogeni, tant'è
vero che i pazienti con ischemia silente possono effettuare lavori più
impegnativi rispetto agli ischemici sintomatici, esponendosi a pericolose
ischemie. Crisi coronariche ischemiche silenti si manifestano prevalentemente
con aumento della frequenza cardiaca, di grado variabile, in genere non
eccessivo, suggerendo il prevalere dell'aumento del consumo di ossigeno del
miocardio anche se talvolta sembra esistere una componente vasocostrittrice.
Anche
l'angina instabile può accompagnarsi a crisi ischemiche silenti, anche se il
meccanismo patogenetico è differente da quello dell'angina cronica stabile.
Inoltre,
da sempre è noto che anche l'infarto può insorgere senza dolore, soprattutto
nei diabetici e negli anziani. Anche il post-infarto può essere accompagnato da
numerose crisi ischemiche silenti.
La
diagnosi di ischemia silente viene fatta in presenza di segni
elettrocardiografici ischemici soprattutto da sforzo, in pazienti che hanno
presentato sicure crisi di angina pectoris.
Alterazioni
ischemiche di ST senza dolore possono osservarsi anche in soggetti completamente
asintomatici, apparentemente sani.
Studi
recenti hanno dimostrato che anche queste modificazioni di ST in soggetti
asintomatici sono probabilmente da ascriversi, almeno in un certo numero di
casi, ad ischemia miocardica e vengono considerati come un fattore di rischio di
futuri eventi cardiaci indipendentemente da altri fattori noti.
Si
tratta di un gruppo di pazienti numericamente molto importante, perché
costituisce il 10-20% dei pazienti che arrivano alla coronagrafia per la
presenza di dolori anginosi o simil-anginosi e che all'indagine angiografica
dimostrano avere coronarie sottoepicardiche apparentemente normali.
Un'evidenza
del genere è stata descritta in varie cardiopatie: miocardiopatia ipertrofica
ed attribuita ad alterazioni della media e dell'intima a livello dei piccoli
vasi intramurali precapillari (100-500 micron); ipertrofia ventricolare da
ipertensione arteriosa o da stenosi aortica ed attribuita ad una discrepanza tra
aumento della massa miocardica e della rete vascolare cardiaca; prolasso della
valvola mitrale.
Inoltre
un quadro del genere è stato descritto anche in assenza di alterazioni
cardiache valvolari o miocardiche e costituisce quel complesso sintomatologico
denominato provvisoriamente sindrome X. In realtà questa sindrome sembra
racchiudere quadri anatomo-funzionalí diversi, i quali hanno in comune
l'esistenza di dolori anginosi tipici ed atipici (da sforzo a soglia variabile o
ad insorgenza spontanea) con test ergometrico elettrocardiografico negativo e
positivo, con coronarie sottoepicardiche apparentemente normali alla
coronarografia, non rispondenti allo stimolo vasocostrittore dell'ergonovina,
con ridotta riserva coronarica allo stimolo dipiridamolico, con o senza segni
biochimici di metabolismo anaerobico, espresso come ridotto consumo di lattati o
produzione dei medesimi.
Alcuni
Autori hanno isolato in questo contesto sintomatologico pazienti normotesi con
angina atipica, coronarie normali insensibili all'ergonovina, riduzione della
riserva coronarica, test ergometrico negativo, ridotto consumo o produzione di
lattati. Essi hanno ritenuto di situare a livello dei piccoli vasi intramurali
precapillari l'ostacolo emodinamico, incrementabile con l'ergonovina,
realizzante una caduta di pressione, cui i vasi sottoepicardici rispondono con
vasodilatazione ed a cui i vasi sottoendocardici massimamente dilatati per
l'ischemia non possono ovviare. Si realizzerebbero quindi zone ischemiche
localizzate, che l'elettrocardiogramma non può evidenziare ma che causano
produzione di lattato e dolore. Da sottolineare che questi quadri sono più
frequenti nelle donne ed in persone con instabilità emotiva, responsabile
probabilmente della sensibilità agli stimoli algogeni. Recentemente, un quadro
del genere è stato descritto anche in ipertesi con test ergometrico in genere
negativo senza ipertrofia ventricolare sinistra ed attribuito ad una ridotta
capacità vasodilatativa delle arterie precapillari di tutto l'organismo,
dipendente da una riduzione della vasodilatazione legata all'EDRF endoteliale,
od anche a possibili alterazioni anatomiche di questi vasellini.
Gli
Autori hanno proposto di chiamare questi ultimi due quadri angina
microvascolare.
Recentemente
è stata dimostrata una stretta connessione tra sindrome X e patologia esofagea
(Chauhan et al., 1996). Infatti l'instillazione di acido cloridrico diluito (0,1
M per 4 minuti) nell'esofago distale ha causato la riduzione del 59% del flusso
coronarico della discendente anteriore, accompagnata da tipica angina pectoris
nel 57% dei 35 pazienti affetti da sindrome X e in nessuno dei 24 pazienti di
controllo cardiotrapiantati. La riduzione del flusso coronarico è avvenuta in
assenza di riduzione del calibro della coronaria sottoepicardica e, pertanto,
attribuita a costrizione dei piccoli vasi coronarici. Secondo gli Autori
l'angina e la riduzione del flusso coronarico sono da attribuirsi verosimilmente
ad un riflesso esofago-coronarico, dando una base anatomo-fisiologica all'angina
intricata (angor intriqué; linked angina). Questo complesso sintomatologico che
si chiama sindrome X, per certi versi ancora misterioso, necessita di ulteriori
ricerche e approfondimenti.
Sempre
nel campo dell'angina a coronarie normali, l'indagine coronarografica è stata
integrata recentemente con l'ecografia intracoronarica, associata a doppler
intracoronarico, allo scopo di precisare meglio l'anatomia coronarica e la
riserva coronarica da papaverina in un gruppo di 44 pazienti anginosi con
coronarie angiograficamente normali. La ricerca ha evidenziato che solo il 36%
di tali pazienti presentava coronarie veramente normali, il 48% presentava segni
iniziali di aterosclerosi, spesso con dilatazione dei vasi coronarici. Solo il
16% dei pazienti poteva essere considerato appartenente alla sindrome X per
morfologia coronarica normale e ridotta riserva coronarica.
Attualmente
si utilizzano molti test per la diagnosi e la valutazione della cardiopatia
ischemica nelle sue componenti anatomiche e funzionali, tuttavia il test aureo
di riferimento (gold standard) è ancora oggi rappresentato dall'esame
coronarografico in condizioni di base, dopo esercizio e dopo test provocativi.
In condizioni di base, la coronarografia permette lo studio anatomico dei vasi
coronarici, fino a raggiungere quelli di dimensioni non inferiori ai 2 mm. Il
suo studio permette di identificare il lume delle arterie coronariche maggiori e
dei rami principali. Un restringimento viene considerato di grado significativo,
in grado cioè di provocare ischemia miocardica in seguito ad aumenti delle
richieste metaboliche di ossigeno, quando la stenosi è superiore al 75% in
genere, od anche al 50% nel caso del tronco comune della coronaria sinistra.
Alcuni Autori sostengono che ai fini della significatività è più corretto
considerare la dimensione del lume coronarico e non il restringimento relativo
rispetto ai rami vicini. La morfologia della stenosi non è univoca in quanto
può interessare tutta la circonferenza del vaso (stenosi concentrica), o solo
parte di essa (stenosi eccentrica), con presenza di tessuto muscolare nelle zone
indenni, con capacità di contrazione (stenosi dinamica). La morfologia può
essere alterata per fissurazione della placca o per il sovrapporsi di trombi
intravasali. L'esame coronarografico, soprattutto con l'attuale evoluzione della
tecnica dell'analisi digitalizzata delle immagini, permette anche uno studio
più accurato della motilità coronarica, sia spontanea sia conseguente ad
agenti vasomotori. Si può quindi provocare, in condizioni particolari,
costrizione fino allo spasmo con l'ergonovina intracoronarica o endovena,
l'acetilcolina endovena, l'iperventilazione con o senza tris buffer, il test da
freddo (cold pressure test, CPT). Si può studiare anche l'effetto di
vasodilatatori arteriosi, quale il dipiridamolo. L'indagine emodinamica comporta
anche l'indagine ventricolografica sinistra con possibilità di ottenere
informazioni sulla funzione globale, rilevata in genere mediante frazione di
eiezione, o zonale, con messa in evidenza di alterazioni cinetiche di vario
grado, dall'ipocinesia alla acinesia ed alla discinesia.
La
capacità risolutiva dell'indagine coronarografica è spesso insufficiente ad
identificare lesioni aterosclerotiche iniziali. L'identificazione di coronarie
veramente normali sembra poter essere fatta solo mediante ecografia
endocoronarica.
Ancor
oggi il test più utilizzato per la diagnosi, la valutazione e la prognosi della
cardiopatia ischemica è rappresentato dal test ergometrico
elettrocardiografico, integrato dalla misurazione della pressione arteriosa
durante esercizio. Gli ergometri più utilizzati sono l'ergometro trasportatore
(treadmill) ed il cicloergometro, con esecuzione della prova in posizione eretta
(treadmill) oppure seduta o supina (cicloergometro). I test al treadmill più
utilizzati sono quelli di Bruce, Naughton e di Balke. I test cicloergometrici
più usati sono quelli 25 watt/2-3 minuti, 30 watt/3 min oppure 10 watt/min;
quest'ultimo, da noi introdotto nella diagnosi di insufficienza coronarica nel
1962, è preferito in quanto permette di valutare il carico lavorativo nel modo
più minuzioso ed anche perché molto gradito ai pazienti. Attualmente è
riconosciuto che i migliori risultati si ottengono con la registrazione delle 12
derivazioni classiche, 3DS, 3 DUA, e 6 precordiali da V1 a V6. I risultati che
si ottengono con la registrazione di un'unica derivazione precordiale, in genere
CM5 o CE5, sono nettamente inferiori sotto l'aspetto della sensibilità,
rispetto a quelli ottenibili con le 12 derivazioni. La misura della pressione
arteriosa avviene con metodo non invasivo ascoltatorio. Con la registrazione
dell'elettrocardiogramma e della pressione arteriosa si ottengono i seguenti
dati essenziali: modificazioni di ST, modificazioni di QRS, comparsa di onda U o
Q, eventuali aritmie, frequenza cardiaca, picco sistolico, prodotto frequenza
cardiaca per pressione sistolica, dato correlato con il consumo di ossigeno del
miocardio, soprattutto se valutato sotto esercizio. Infatti, il consumo di
ossigeno del miocardio (MVO2) è legato alla frequenza cardiaca, alla pressione
sistolica, al volume ventricolare sinistro, alla durata dell'eiezione
ventricolare ed alla contrattilità miocardica. L'aumento del 100% della
frequenza cardiaca (FQ della pressione sistolica (PS) e della contrattilità
miocardica determinano per ciascuno di essi aumento dell'MVO2 di circa il 50%,
mentre l'effetto del TE è praticamente irrilevante. Tenuto conto che la
contrattilità aumenta di pari passo con l'aumentare della frequenza cardiaca,
risulta evidente che l'aumento del prodotto FC x PS ben si correla con MVO2.
Eventuali variazioni del volume ventricolare sinistro possono contribuire
all'aumento di MVO2 (dilatazione ischemica della cavità ventricolare sinistra)
o alla sua riduzione (trinitroglicerina).
I
risultati migliori si ottengono facendo eseguire l'esercizio fino alla comparsa
dei sintomi (angina, dispnea intensa, stanchezza) salvo interrompere il test
precocemente per comparsa di aritmie (iper o ipocinetiche) o per mancato aumento
della pressione arteriosa da un livello lavorativo all'altro.
Le
informazioni del test ergometrico sono di natura diagnostica, valutativa e
prognostica e dipendono dalle condizioni pre-test, quali la presenza di dolori
toracici di vario tipo, di pregresso infarto o di condizioni fisiche
apparentemente normali (soggetto asintomatico).
Nell'evenienza
più frequente, quella della diagnosi di insufficienza coronarica in presenza di
dolori toracici, si tratta di incrementare la probabilità pre-test,
essenzialmente legata alla prevalenza di coronaropatia nel gruppo di
appartenenza del soggetto esaminato (angina tipica, angina atipica, dolore
toracico atipico, assenza di sintomi).
Il
parametro che è stato più estesamente studiato è rappresentato dal
sottolivellamento ischemico di ST. In genere si assume come significativo di
ischemia sottoendocardica un sottolivellamento orizzontale o discendente di ST
di almeno 1 min (0,1 mV), o un sottolivellamento ascendente di almeno 2 mm a
0,08 sec dal punto J. La specificità del test si accresce con l'aumentare del
sottolivellamento, sia pure a scapito della sensibilità.
Nell'evenienza
del quadro clinico di angina tipica da sforzo una probabilità pre-test
dell'85-95% sale a 95-100% in presenza di test positivo e scende a 50-80% in
caso di test negativo. Allo stesso modo nel caso di angina atipica ma probabile
si passa dal 50-70% pre-test all'85-95% con test positivo e al 35-45% con test
negativo, mentre nel caso di un dolore toracico non anginoso dal valore pre-test
del 1525% si passa al 23-35% con test positivo al 15-20% con test negativo. Nel
caso di popolazione asintomatica si passa dal valore di 5% pre-test al 10-20% e
0-5% post-test, rispettivamente nell'evenienza di test positivo o negativo.
Risulta
quindi evidente che un test ergometrico aggiunge poco in senso positivo o
negativo alla diagnosi di cardiopatia coronarica nel caso dell'angina tipica da
sforzo, del dolore toracico non anginoso e della popolazione asintomatica.
La
maggiore utilità si trova nel caso dell'angina pectoris atipica ma probabile,
dove la probabilità sale dal 50-70% all'80-95% in presenza di test ergometrico
positivo.
Tuttavia,
un test ergometrico è indicato anche nel caso dell'angina tipica, quando si
vogliano avere informazioni sulla gravità della coronaropatia. Un test
nettamente positivo è indicativo di interessamento multivasale o del tronco
comune della coronaria sinistra ed è rappresentato dal sopralivellamento di ST
in assenza di onde Q di necrosi (nel qual caso il sopralivellamento esprime
semplicemente un'alterazione della motilità della parete sottostante);
sottolivellamento di ST>0,25 mV; inizio precoce dell'ischemia per bassi
carichi, in genere nei primi 3 minuti; persistenza prolungata dei segni
ischemici nel recupero (>8 min); importanti aritmie ventricolari, con
frequenze cardiache moderate, inferiori ai 120-130/min. Oltre alle modificazioni
di ST, altri segni elettrocardiografici sono indicativi di gravità: capacità
di esercizio inferiore ai 3 minuti, bassa frequenza cardiaca massima (<120
b/min), basso doppio prodotto massimo (<15.000), riduzione della pressione
sistolica di oltre 10 mmHg rispetto ai valori rilevati durante il gradino
lavorativo prece dente; eccessivo aumento della pressione diastolica in soggetti
non ipertesi (110-120 mmHg).
La
sensibilità del test ergometrico elettrocardiografico varia in rapporto al
carico lavorativo massimale: essa è del 55-70% in caso di test sottomassimale
con frequenze cardiache massime pari all'85% del valore massimo predetto per
l'età e del 65-85% nei test massimali limitati da sintomi. Inoltre sono causa
di ridotta sensibilità del test: l'uso di una sola derivazione precordiale
(-20% rispetto alle 12 derivazioni); l'esistenza di una coronaropatia
monovascolare; la presenza di flusso coronarico adeguato alle richieste
metaboliche per stenosi coronarica lieve od esistenza di circoli collaterali; il
dolore chiaramente non coronarico.
La
specificità del test ergometrico, cioè l'evenienza di un risultato normale in
assenza di coronaropatia, varia dall'80 al 95% nei maschi e dal 60 all'80% nelle
donne. I risultati falsamente positivi sono stati attribuiti a numerose cause.
In passato si sono considerati come falsi positivi modificazioni di ST simili a
quelli che insorgono dopo iperventilazione; il problema deve essere rivisto
tenendo conto che l'iperventilazione può causare vasocostrizione e vasospasmo.
Falsi positivi possono osservarsi in presenza di alterazioni della
ripolarizzazione legate ad ipertrofia ventricolare, turbe della conduzione
intraventricolare sinistra e sindrome di WPW. Falsi positivi possono
presentarsi, soprattutto in soggetti di sesso femminile, in presenza di
labilità neurovegetativa, con instabilità pressoria ed alterazioni transitorie
di ST che scompaiono con il prosieguo dell'esercizio. In caso di conclusioni
dubbie, ma di fondato sospetto di coronaropatia si procede cercando di portare
la probabilità post-test ad un livello superiore, utilizzando test ergometrici
che studiano l'irrorazione miocardica (scintigrafia con tallio-201) o la
motilità parietale sinistra (ventricolografia radioisotopica; ecocardiografia),
cioè quegli eventi che nel corso di una crisi ischemica precedono temporalmente
le alterazioni elettrocardiografiche ed il dolore.
Un
problema tuttora aperto è quello della comparsa di modificazioni di ST durante
esercizio muscolare in soggetti asintomatici. Ampi studi hanno dimostrato che
questo evento si manifesta in soggetti di età superiore ai 40 anni nel 13% dei
maschi e nel 28% delle donne. In gruppi selezionati con test ergometrico
positivo la prevalenza di coronaropatia dimostrata angiograficamente era del
35%. Tuttavia la probabilità di futuri eventi cardiaci (comparsa di angina,
infarto miocardico, morte improvvisa) sembra piuttosto modesta in questi
pazienti. In ampi studi condotti su circa 8000 soggetti questa evenienza è
stata rilevata nell'arco medio di 6 anni (3-12,7 anni) nel 5,2% dei soggetti con
test positivo (con variazioni che vanno dall'1,6% nelle donne al 9% nei maschi)
nonostante essi avessero un indice di rischio variabile da 3,6 a 5,5 rispetto a
quello di 1 dei soggetti a test negativo. La bassa prevalenza di futuri eventi
cardiaci (5%) porta a valutare la probabilità post-test sul 25% (con valori
variabili nelle diverse casistiche dal 5 al 46%) per cui è da ritenere che il
75% di questi test positivi siano in realtà falsamente positivi. La notevole
variabilità dei risultati dipende dalla non uniformità dei campioni esaminati;
inoltre è da notare che le donne sono state poco studiate. Il potere predittivo
sarebbe nettamente più basso nei giovani rispetto agli anziani.
La
presenza di uno o più fattori di rischio accrescerebbe il potere predittivo di
un test ergometrico positivo rispetto a quello negativo (28% contro 20% in una
casistica). In uno studio di Bruce, condotto in soggetti di età compresa tra i
35 ed i 55 anni, è risultata chiara l'incidenza dei fattori di rischio sulla
probabilità di futuri eventi coronarici dopo test ergometrico positivo. Il 41%
di questi pazienti non presentava fattori di rischio (storia familiare di
cardiopatia ischemica, fumo di sigaretta, pressione sistolica > 140 mmHg,
ipercole-sterolemia) ed aveva una probabilità di evento cardiaco primario dello
0,0086 in 5 anni. La presenza di un fattore di rischio aumentava la probabilità
allo 0,018 e quella di due fattori a 0,41. Pertanto un test positivo è in grado
di identificare questi pazienti ad alto rischio, ma il loro numero è molto
basso (1% della popolazione generale). Di conseguenza l'opportunità di
effettuare un test ergometrico in soggetti asintomatici dovrebbe essere
ristretto ai pazienti con almeno due fattori di rischio. Inoltre esso potrebbe
essere utile in soggetti oltre i 40 anni che intendono iniziare un'attività
fisica intensa. Infine esso può essere richiesto per determinate categorie di
soggetti potenzialmente pericolosi per la loro attività (piloti, autisti di
autobus).
In
passato vi sono stati numerosi tentativi tendenti ad utilizzare le modificazioni
di QRS da esercizio ai fini della diagnosi di insufficienza coronarica, in modo
da aumentare la sensibilità e specificità del test. E' stata segnalata la
riduzione di Q ed attribuita ad ischemia settale. E' stato pure segnalato
l'aumento del voltaggio di R ed attribuito sia all'aumento ischemico del
ventricolo sinistro (effetto Brody) oppure, Più probabilmente, al ritardo
ischemico del tempo di attivazione endocardio-epicardio. Dopo esercizio, l'onda
S è stata descritta aumentata nei normali e nei coronaropatici; tuttavia,
l'aumento sarebbe minore nei coronaropatici, a causa dell'ischemia
sottoendocardica. Recentemente è stato sottoposto a controllo e confrontato con
la scintigrafia miocardica il punteggio QRS proposto da Michaelides et al.
(1990). Il punteggio QRS (QRS score) viene ottenuto dalle differenze che si
osservano in Q, R e S prima e dopo test di Bruce modificato, sulla base della
seguente formula:
(deltaR
x deltaQ x deltaS)aVF + (deltaR - deltaQ - deltaS)V5.
Utilizzando
come valore di separazione (cut off)>5 tra normali e coronaropatici, il
punteggio QRS ha presentato una sensibilità diagnostica di cardiopatia
ischemica dell'88,2%, una specificità dell'84,9%, ed un'accuratezza predittiva
dell'87,1%, nettamente superiore a sensibilità e specificità e accuratezza
predittiva di ST (54,9%, 83%, 64,5%) (valori prossimi a quelli ottenuti con
metanalisi da Gianrossi et al.: sensibilità 68%; specificità 77%). E stata
dimostrata, inoltre, una correlazione positiva tra punteggio QRS e grado del
sottolivellamento di ST, anche con il numero dei difetti reversibili osservati
con la scintigrafia al tallio. I betabloccanti riducono il punteggio ischemico.
La ricerca necessita di conferme su più ampie casistiche.
Il
test elettrocardiografico ergometrico rappresenta anche un utile indice
prognostico nei pazienti che hanno avuto una crisi coronarica acuta. Il problema
è stato recentemente riesaminato su un'ampia casistica, composta da 740
pazienti ricoverati per una coronaropatia instabile (angina instabile ed infarto
non Q, a patogenesi e prognosi simile). Un ECGD alla dimissione, registrato in
160 casi, ha identificato un sottolivellamento di ST nel 18% dei casi. Tali
pazienti, nei tre mesi successivi, hanno manifestato un infarto del miocardio in
una percentuale nettamente maggiore rispetto ai pazienti che non avevano
presentato un sottolivellamento di ST (23% contro 7%). Il test ergometrico 10
watt/min, limitato dai sintomi, effettuato su tutti i 740 pazienti, ha messo in
evidenza un sottolivellamento di ST nel 52% dei casi, ivi inclusi anche il 79%
dei pazienti positivi all'ECGD. Il 13% dei pazienti con test ergometrico
positivo ha avuto infarto o morte entro tre mesi, in misura nettamente maggiore
rispetto ai pazienti con test negativo (5%).
Il
test ergometrico elettrocardiografico concorre ancora oggi alla valutazione
prognostica degli infartuati, anche se tale valutazione è complessa e tiene
conto di molteplici elementi (età; funzione ventricolare sinistra, con
mortalità post-infartuale maggiore quando il volume del ventricolo sinistro è
superiore a 130 ml o quando FE è inferiore al 45%; ricerca del miocardio
vitale). Un test ergometrico sottomassimale, effettuato alla dimissione, se
positivo a basso carico (frequenza cardiaca <70% del teorico), comporta
mortalità ad un anno superiore al 5% ed induce ad effettuare indagini invasive
coronarografiche. I pazienti con test sottomassimale negativo hanno mortalità
all'anno dell'1-2% e devono essere rivalutati dopo 3-4 settimane.
Accessoriamente si deve ricordare che l'elettrocardiogramma viene utilizzato
anche in concomitanza con altri test valutativi, soprattutto scintigrafia
miocardica, rispetto ai quali è inferiore.
La
scintigrafia miocardica con tallio-201 è stata utilizzata fin dal 1975 per lo
studio della funzione miocardica, dapprima a riposo e dopo esercizio fisico. Il
tallio si fissa -sul miocardio in funzione del flusso coronarico relativo alla
zona interessata, per cui, per ottenere una buona risposta, non è necessario
che l'esercizio fisico sia spinto fino all'ischemia, ma è sufficiente la
riduzione del flusso zonale. Nel soggetto normale si ha una distribuzione
omogenea del tallio a tutto il cuore. Nel caso della cardiopatia ischemica si
manifesta un difetto di perfusione nella zona interessata dall'ischemia. Se il
difetto permane per almeno 3-4 ore, esso veniva considerato come espressione di
zona morta (infarto del miocardio), mentre se esso scompare dopo 3-4 ore, per il
fenomeno della redistribuzione, tale difetto corrisponde ad ischemia miocardica
reversibile, quindi a miocardio vitale. Il test è stato potenziato nel 1990 a
seguito della segnalazione di Dilzisian et al., secondo i quali una nuova
iniezione di tallio dopo l'acquisizione delle immagini da ridistribuzione delle
quattro ore, determina nel 40-50% dei casi una ulteriore assunzione di tallio
nelle zone precedentemente non irrorate e ritenute morte. Il protocollo è stato
variamente modificato, ma il concetto rimane sempre lo stesso. Inoltre, la
scintigrafia miocardica ha subito successivamente ulteriori perfezionamenti a
seguito della messa a disposizione di nuovi traccianti e di nuovi test
provocativi. Il nuovo tracciante più utilizzato è il tecnezio-99m (99mTc)
legato a isonitrili (Sestamibi(c)), il quale dà immagini più nette rispetto al
tallio-201. Recentemente il 99mTc è stato legato alla tetrafosmina (Myoview(c))
dando luogo ad un indicatore veramente promettente. Da notare che i traccianti
legati al 99mTc hanno il vantaggio di permettere, con lo stesso esame, anche la
determinazione della frazione di eiezione mediante la tecnica del primo
passaggio o di quella dell'equilibrio. I progressi tecnici sono stati egualmente
notevolmente rilevanti. La scintigrafia miocardica è stata effettuata nei primi
anni con il metodo planare fino alla comparsa della SPECT (Single-Photon
Emission Computerized Tomography), particolarmente nelle versioni a più teste,
che ruotano attorno al paziente per 90' (a due teste) o per 120' (a tre teste).
La metodica è stata ulteriormente migliorata con l'introduzione di analisi
computerizzate le quali portano anche alle immagini a occhio di bue (bull's
eye), le quali permettono un'accurata definizione del livello, del sito e
dell'ampiezza dei difetti di perfusione. Lo stress fisico è stato sostituito
successivamente da stress farmacologici, quali dipiridamolo, adenosina e
dobutamina, le cui caratteristiche saranno meglio precisate nel capitolo
dedicato all'ecocardiografia.
Il
dipiridamolo è stato utilizzato inizialmente solo nei pazienti che non potevano
effettuare un adeguato esercizio fisico (vasculopatie periferiche, lesioni
vascolari celebrali, malattie respiratorie croniche non ostruttive, malattie
articolari della colonna lombare o delle gambe, uso di beta bloccanti o di
calcioantagonisti, scarsa motivazione, fattori comportanti esercizio a basso
carico quali stanchezza o dolore toracico). Il dipiridamolo viene iniettato in
vena alla dose di 0,14 mg/kg/min per 4 minuti, seguito eventualmente da un breve
periodo di esercizio fisico o di pugno intensamente chiuso (hand-grip) per
favorire la deviazione del flusso sanguigno dai visceri addominali al cuore.
Dopo l'infusione del dipiridamolo si iniettano i traccianti. Le immagini vengono
acquisite 3-5 minuti dopo il tallio-201 e 30-120 minuti dopo il Sestamibi. In
presenza di sintomi o di modificazioni elettrocardiografiche l'effetto del
dipiridamolo viene contrastato mediante aminofillina iniettata lentamente in
vena alla dose di 125 mg.
Successivamente,
al posto del dipiridamolo si è proposta l'utilizzazione dell'adenosina. Il
protocollo consiste nell'iniettare l'adenosina alla dose di 140 micro g/kg/min
per circa 6 minuti. Il tracciante viene iniettato attraverso una seconda linea
venosa a metà infusione di adenosina. Eventuali disturbi secondari scompaiono
rapidamente, data la breve emivita dell'adenosina; in caso contrario si usa la
teofillina.
La
dobutamina viene utilizzata nei soggetti inidonei ad effettuare un esercizio
fisico e particolarmente in quei soggetti in cui è controindicato l'uso dei due
precedenti vasodilatatori (ipotensione a riposo, asma, broncopneumopatia cronica
ostruttiva, malattia del seno carotideo). La dobutamina viene iniettata in
genere in gradini successivi, ciascuno della durata di 5 minuti, con inizio da 5
micro g/kg/min e successivi incrementi di 5/micro g/kg/min per stadio fino ad
arrivare fino a 20 e talvolta a 40 micro g/kg/min. Sensibilità e specificità
diagnostica dei test scintigrafici farmacologici con dipiridamolo e adenosina
sembrano non differire di molto tra di loro (sensibilità e specificità 70-95%)
e tra di essi e il test scintigrafico ergometrico. I dati concernenti la
dobutamina non sono ancora sufficientemente rilevanti, ma sembrano
soddisfacenti, mostrando sensibilità 90-70% e specificità 90-67%.
I
test scintigrafici hanno anche importante valore prognostico, sia dopo esercizio
che dopo dipiridamolo ed adenosina. Hanno chiaramente valore prognostico
sfavorevole la presenza di difetti reversibili multipli, la notevole assunzione
polmonare del tracciante, espressione di congestione polmonare, e sensibile
dilatazione ventricolare sinistra. Allo stesso modo un test al dipiridamolo
negativo ha una notevole capacità predittiva negativa per futuri eventi
miocardici ischemici in coronaropatici (eventi importanti, cioè infarto o morte
in un periodo di tempo inferiore ad un anno). Significato prognostico favorevole
è stato segnalato in pazienti che stanno per essere sottoposti a interventi
vascolari, particolarmente in coronaropatici diabetici, ed in occasione della
dimissione di pazienti infartuati (previsione di angina instabile, reinfarto,
morte). Un confronto completo tra i vari test (ECG, scintigrafia,
ecocardiografia) sarà effettuato più avanti.
L'ecocardiografia
basale rappresenta un elemento insostituibile nella diagnosi delle cardiopatie.
In particolare, nel campo della cardiopatia ischemica essa costituisce un
elemento diagnostico, valutativo e prognostico di sempre crescente importanza.
La
diagnosi della cardiopatia ischemica rappresentata nella sua espressione più
classica della angina da sforzo è legata alla possibilità di riprodurre in
laboratorio l'ischemia miocardica. L'aumento dei determinanti del consumo di
ossigeno del miocardio in presenza di stenosi coronarica critica, determina una
cascata di eventi che vanno dalla riduzione del flusso fino all'angina.
Inizialmente si manifesta una riduzione del flusso diretto verso la zona
sottostante la stenosi con conseguente disparità di flusso tra zone normalmente
irrorate e zone ischemiche. Seguono quindi nelle zone ischemiche alterazioni
metaboliche con passaggio al metabolismo anaerobico, riduzione della contrazione
miocardica, comparsa di alterazioni elettrocardiografiche ischemiche ed,
eventualmente, angina.
L'ischemia
miocardica determina notevoli alterazioni funzionali miocardiche. Nel soggetto
normale durante la sistole si determina una notevole riduzione concentrica delle
dimensioni ventricolari, un progressivo ispessimento del miocardio, dovuto
principalmente allo strato sottoendocardico. In caso di ischemia l'ispessimento
del miocardio si riduce fino a scomparire del tutto. Si osservano, inoltre, zone
più o meno estese di alterazioni cinetiche, che vanno dalla ipocinesia
(riduzione dei movimenti sistolici della parete) alla acinesia (assenza di
movimenti sistolici) alla discinesia (movimento paradosso della parete
miocardica verso l'esterno). Per la diagnosi di ischemia miocardica tutt'e due i
fenomeni vanno accuratamente osservati. E' dimostrato poi che vari elementi
della cascata ischemica possono essere messi in evidenza da indicatori diversi.
L'eterogeneità del flusso tra zone ischemiche e zone normali viene evidenziata
dal tallio-201, il quale viene assunto solo dalle cellule integre bene irrorate.
Pertanto
la scintigrafia miocardica necessita di uno stress minore di quello richiesto
per una positività dell'ecocardiogramma, espressione della contrazione
miocardica, e ancor meno di quello indispensabile per la comparsa delle
alterazioni elettrocardiografiche ischemiche e del dolore anginoso.
L'ecocardiogramma
è stato studiato nella cardiopatia ischemica dapprima come eco monodimensionale
ed in seguito come eco bidimensionale. Le modificazioni ecocardiografiche
ischemiche sono state analizzate, sia in condizioni basali che dopo agenti
stressanti, dapprima visivamente, successivamente mediante registrazione su
videonastro ed, infine, su immagini digitalizzate immagazzinate in cine,
suddivise in quadranti (cine loop quad screen), ottenendo ottimi risultati. Gli
agenti stressanti sono rappresentati dall'esercizio fisico e dagli agenti
farmacologici di cui si è già parlato, ma che saranno analizzati più
accuratamente, con particolare riguardo alla loro utilizzazione in
ecocardiografia. L'esercizio fisico è stato realizzato con mezzi diversi
(preferibilmente bicicletta in Europa, ergometro trasportatore negli USA) e con
modalità differenti: durante o dopo esercizio, in posizione eretta o supina. La
registrazione immediatamente dopo sforzo sarebbe valida perché lo stordimento
ischemico da esercizio determinerebbe alterazioni della contrazione miocardica
che si prolungano per alcuni minuti. Alcuni Autori, ancora oggi, prediligono
l'esercizio fisico in posizione supina, con gambe sollevate di 30' sul livello
del letto per favorire il ritorno venoso al cuore e quindi l'aumento del volume
ventricolare, uno dei determinanti del consumo di ossigeno del miocardio.
Il
dipiridamolo (DP), in campo di ecocardiografia, è stato utilizzato inizialmente
in modo simile a quanto effettuato in precedenza nel campo della scintigrafia
miocardica e, cioè, somministrando 0,14 mg/kg/min per 4 minuti, in modo da
raggiungere la dose complessiva di 0,56 mg/kg. Poiché la sensibilità e la
specificità del test erano risultate piuttosto modeste la dose del dipiridamolo
è stata aumentata, somministrando dopo 4 minuti di intervallo e test negativo,
0,28 mg/kg in 2 minuti, fino a raggiungere cioè la dose complessiva di 0,84
mg/kg in 10 minuti. In presenza di ischemia, dolore anginoso od altri effetti
collaterali si somministra aminofillina (240 mg in 3 minuti). Il dipiridamolo,
alle dosi iniziali, aveva mostrato modesta sensibilità (52-56%, ma alta
specificità). Le dosi maggiori hanno aumentato la sensibilità (da 53% a 74%)
senza modificare la specificità. Il dipiridamolo agisce bloccando la
riassunzione dell'adenosina (potente dilatatore naturale derivante dalla
demolizione dell'ATP) per cui successivamente si è pensato di utilizzare
l'adenosina medesima come agente stressante. L'adenosina (ADP) viene iniettata
in vena alla dose di 0,14 mg/kg/min per 6 minuti. Gli effetti secondari
dell'adenosina sono simili a quelli causati dal dipiridamolo, ma scompaiono
rapidamente, dato il piccolissimo tempo di dimezzamento: cefalea, arrossamento
del viso, dispnea, dolore toracico, nausea, vertigini. Da notare però che
l'adenosina può provocare blocco atrio-ventricolare, anche se transitorio e di
breve durata. Gli studi con adenosina sono relativamente poco numerosi; tuttavia
i risultati sembrano simili a quelli ottenuti con il dipiridamolo.
La
dobutamina (DB) è una catecolamina sintetica ottenuta per modificazione della
struttura chimica dell'isoproterenolo, di cui mantiene parte delle
caratteristiche, agendo sui recettori alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2. A piccole
dosi, stimolando i recettori P, aumenta la contrattilità miocardica senza
modificare sensibilmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. A dosi
maggiori determina l'aumento della frequenza cardiaca e della pressione
sistolica, la quale però si riduce a dosi elevate, probabilmente per
stimolazione dei recettori beta-2. La dobutamina causa nel coronaropatico
ischemia aumentando i principali determinanti del consumo di ossigeno del
miocardio, frequenza cardiaca, pressione arteriosa e contrattilità miocardica.
Al determinismo dell'ischemia zonale sembra concorrere l'effetto vasodilatante
dei recettori beta-2 a livello delle arteriole. Un certo numero di pazienti,
particolarmente quando assumono betabloccanti, non raggiunge l'85% della massima
frequenza cardiaca prevista per l'età (220 - anni di età), per cui, in caso di
test negativo, si somministrano dosi successive di atropina, ciascuna di 0,25
mg, fino ad un massimo totale di 1 mg.
L'eco-dobutamina
ha un potere diagnostico di cardiopatia ischemica molto simile a quello del test
eco-ergometrico e, probabilmente, lievemente superiore a quello
dell'eco-dipiridamolo. L'eco-dobutamina è stato studiato intensamente in questi
ultimi anni e i suoi risultati dipendono da molti fattori, tra cui la dose di
farmaco necessaria per causare alterazioni cinetiche parietali, l'entità della
riduzione cinetica indispensabile per la diagnosi e la prevalenza della
coronaropatia nel campione esaminato. Tenuto conto di queste premesse, sembra
che il test eco-dobutamina abbia una sensibilità del 54-96% ed una specificità
del 60-95%, cioè valori molto vicini a quelli che si ottengono con la SPECT
tallio-dipiridamolo e, talvolta, superiori a quelli eco-esercizio e
eco-dipiridamolo. La sensibilità dell'eco-dobutamina sarebbe superiore a quella
dell'ecoadenosina.
Il
test eco-dobutamina sembra possedere anche notevole significato prognostico. Una
risposta normale indicherebbe una bassa incidenza di futuri eventi cardiaci
gravi (scompenso cardiaco, infarto, morte) a differenza di un test positivo
(espresso da comparsa di nuove alterazioni cinetiche o peggioramento di
alterazioni cinetiche preesistenti). Il rischio sarebbe minore in presenza di
alterazioni presenti solo nell'eco di base. Una riduzione del volume
ventricolare sinistro dopo dobutamina inferiore al 15% sarebbe espressione di
malattia plurivasale. Un test positivo sarebbe premonitore di eventi cardiaci
gravi (angina instabile, infarto, morte) nei pazienti che si sottopongono a
interventi chirurgici non cardiaci.
Risulta
sempre più evidente che una componente funzionale vasocostrittiva è
frequentemente presente nella cardiopatia coronarica ischemica per alterazione
dei normali fenomeni vasomotori coronarici illustrati nella premessa.
I
test più frequentemente utilizzati sono rappresentati in misura maggiore
dall'ergonovina e dall'acetilcolina, ed in misura minore dall'iperventilazione e
dal cold pressure test (CPT).
Da
tempo era noto che gli alcaloidi dell'ergot possiedono potentissima attività
vasocostrittrice per azione diretta sulle cellule muscolari lisce. Nel 1949
l'ergotamina fu utilizzata da Stein per la diagnosi di insufficienza coronarica
in pazienti anginosi. Successivamente, nel 1975, Heupler e Coll. proposero l'uso
dell'ergonovina per via endovenosa per provocare lo spasmo nei soggetti affetti
o sospettati di avere l'angina di Prinzmetal. Studi condotti su diverse serie di
pazienti hanno messo in evidenza che l'ergonovina è in grado di determinare
spasmo coronarico in pazienti affetti da angina a riposo, che rispondono anche
con modificazioni di ST, in genere di tipo sopralivellamento e/o angina, mentre
non provoca coronarospasmo in quei soggetti che non rispondono con segni
elettrocardiografici ischemici e/o dolore anginoso tipico.
Successivamente,
sono stati proposti altri agenti per provocare lo spasmo coronarico
(metilcolina, cold pressure test, iperventilazione, adrenalina, istamina,
esercizio fisico) ma l'ergonovina è ritenuta tuttora il test di riferimento per
la provocazione dello spasmo delle arterie coronariche predisposte. Tuttavia,
l'uso dell'ergonovina per via endovenosa in UTIC è molto diminuito perché i
pazienti possono presentare oltre allo spasmo tutti i sintomi e i segni della
crisi di angina vasospastica, quali ipotensione, riduzione della portata
cardiaca, blocco A-V, tachicardia e fibrillazione ventricolare ed in qualche
caso anche la morte, senza contare che un certo numero di pazienti può
presentare nausea, vomito e sia pur raramente crisi ipertensive. La
somministrazione di ergonovina per via coronarica selettiva in dosi progressive
(6-50 mg in totale) permette di evitare gli effetti sistemici del farmaco e
consente l'identificazione delle coronarie predisposte allo spasmo.
E'
noto che la stimolazione del vago determina coronarodilatazione e che il suo
mediatore, l'acetilcolina, non diffonde nel sangue. Recentemente, l'acetilcolina
è stata iniettata direttamente in arteria coronarica allo scopo di provocare
spasmo nei soggetti predisposti.
L'acetilcolina
è stata utilizzata, alle dosi di 20, 50, 100 micro g, somministrata per via
coronarica, con intervalli di 5 minuti tra una dose e l'altra, per studiare la
risposta delle arterie coronariche di soggetti normali giovani e adulti e di
pazienti affetti da aterosclerosi coronarica ed anche da angina vasospastica. La
ricerca ha messo in evidenza risposte vasomotorie differenti, che vanno da una
lieve costrizione nei giovani normali a gradi crescenti di vasocostrizione dai
normali anziani ai coronarosclerotici e ai pazienti affetti da angina di
Prinzmetal, nei quali compare un vero spasmo. Tutti i soggetti hanno risposto
all'effetto dilatatore della nitroglicerina, somministrata alla dose di 0,3 mg
in vena ottenendo dimensioni coronariche simili nei diversi gruppi. Pertanto la
ricerca ha messo in evidenza l'esistenza di gradi variabili di reattività
coronarica alla costrizione e alla dilatazione, di ordine crescente dai normali
giovani ai normali anziani, ai coronaropatici cronici, ai pazienti affetti da
angina vasospastica. Tali effetti sarebbero dovuti in modo prevalente a un
difetto di produzione di EDRF o/anche ad una esagerata risposta delle cellule
muscolari lisce.
Anche
l'iperventilazione è stata proposta per provocare vasocostrizione ed
eventualmente vasospasmo coronarico. Sembra che l'iperventilazione agisca
mediante alcalosi per cui il test viene fatto precedere dalla somministrazione
endovenosa di Tris buffer (100 ml in 2 min) in modo da ottenersi in totale un pH
> 7,65. L'alcalosi provocherebbe una perdita di idrogenioni a livello delle
cellule muscolari lisce vasali determinando un accumulo di calcio-ioni e
vasocostrizione. La tecnica consiste nell'invitare il paziente a respirare nel
modo più profondo possibile alla frequenza di 25 atti respiratori al minuto per
un periodo complessivo di 5 minuti, aumentabile fino ad 8 minuti, cioè fino
alla comparsa di un sopralivellamento di ST, o di sensazione di vuoto alla testa
o di intorpidimento delle labbra e degli arti. In presenza di risposta positiva
(ST sottolivellato >1,5 o ST sopralivellato >2 mm) si può arrestare la
crisi mediante iniezione e.v. di TNG 0,25 mg, iniezione che può ripetersi dopo
2 minuti in caso di insuccesso.
La
tecnica della iperventilazione è stata utilizzata per studiare i suoi effetti
sul tono coronarico mediante coronarografia, elettrocardiografia ed
ecocardiografia. La tecnica elettrocardiografica è sembrata particolarmente
utile nello studio almeno preliminare dei pazienti con sporadiche crisi anginose
a riposo, meno di 1-2 alla settimana; in queste evenienze è doveroso escludere
mediante ergometria i casi in cui compaiono modificazioni elettrocardiografiche
per carichi molto lievi e, pertanto, sospetti di avere alterazioni multivasali e
quindi potenzialmente pericolose per la possibilità di evocare spasmi
plurivasali. L'ecocardiografia è stata recentemente utilizzata per evidenziare
non invasivamente spasmi multivasali nell'angina di Prinzmetal. Inoltre, il test
è stato utilizzato nella versione più semplice (iperventilazione per 5 minuti)
per cercare di evidenziare mediante comparsa di sottolivellamento di ST in fase
di recupero l'esistenza di una componente vasocostrittiva nell'angina stabile da
sforzo o mista; tuttavia, queste ricerche necessitano di ulteriori conferme su
casistiche più ampie.
Il
CPT consiste nello studiare la risposta cardiovascolare all'immersione in una
bacinella di acqua ghiacciata di un arto (mano e braccio) per 90 secondi. Il CPT
determina un incremento dell'attività simpatica e provoca un aumento della
frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, due dei determinanti di MVO2,
aumento del flusso coronarico nelle coronarie normali, scarso aumento in quelle
aterosclerotiche e riduzione in quelle stenotiche.
Studi
recenti hanno dimostrato che il CPT determina vasodilatazione dei segmenti
coronarici normali, agendo sui recettori beta delle cellule muscolari lisce ed
aumentando il flusso coronarico e l'attività dei recettori alfa-2
dell'endotelio vasale, i quali ultimi determinano la liberazione di ERDF. Al
contrario, il CPT determina vasocostrizione di segmenti aterosclerotici, i quali
sembrano aver perso l'attività prodilatativa legata prevalentemente alla
liberazione di EDRF. L'azione dilatativa è nettamente inferiore a quella della
TNG ed è prevenuta dai beta-bloccanti.
Il
CPT può provocare franco vasospasmo nell'angina di Prinzmetal.
Anche
gli stress mentali sono stati utilizzati per evidenziare la comparsa di crisi
ischemiche transitorie a seguito di impegni mentali (conoscitivi) emozionali e
non.
I
test più utilizzati sono i seguenti:
-
aritmetica mentale: consiste nell'invitare il paziente a sottrarre da un numero
a 4 cifre il numero 7, il più rapidamente ed il più correttamente possibile,
anche sotto lo stimolo dell'esaminatore per la durata di 5 minuti;
-
contrasto colore-parole: anche questo test, come il precedente è un test
conoscitivo con elementi di frustrazione. Al paziente viene presentata
rapidamente una serie di diapositive che riportano il nome di un colore scritto
con una tinta di colore diverso dal nome (ad esempio: rosso scritto in verde).
Il paziente deve rapidamente dire a voce alta il nome della tinta utilizzata e
non quello del colore indicato (nell'esempio verde e non rosso);
-
discorso pubblico simulato: il test è personalmente rilevante e stimolante dal
punto di vista emotivo. Il paziente viene invitato a tenere un discorso di
fronte a due operatori, i quali intervengono sottolineando con moderazione
eventuali errori di sostanza o di forma;
-
lettura: il test è stato proposto per studiare l'effetto fisiologico di un
discorso impersonale, non emotivamente coinvolgente. Il paziente legge a voce
alta per la durata di 3 minuti un testo scelto dall'esaminatore.
L'effetto
di questi stress mentali è stato studiato mediante elettrocardiografia e
ventricolografia radionuclidica. Quest'ultima metodica si è rivelata molto
sensibile nel mettere in evidenza alterazioni attribuibili ad ischemia
transitoria. E' da notare che questi segni di ischemia transitoria oltre ad
essere stati silenti si sono manifestati per un doppio prodotto nettamente
inferiore a quello osservato con il test ergometrico. E' quindi possibile che
l'aumento dell'attività adrenergica oltre ad aumentare frequenza cardiaca e
pressione arteriosa possa agire favorendo una riduzione del flusso coronarico
per vasocostrizione di coronarie malate. E' stato postulato che molte crisi
ischemiche transitorie spontanee in realtà siano conseguenza di stress mentali.
Recentemente
la diagnostica e la valutazione strumentale del coronaropatico si è arricchita
dell'apporto dell'elettrocardiografia dinamica, introdotta da Holter nel 1960.
Il
metodo consiste nella registrazione dell'elettrocardiogramma per periodi di 24,
48, 72 ore, eventualmente associata al rilievo della pressione arteriosa.
L'elettrocardiogramma viene registrato con derivazioni bipolari, ottenute
congiungendo alcuni punti precordiali (C) con il manubrio sternale (M): CM3, CM5
o con il punto omologo destro (C): CC5; o anche con il dorso (B): CB5, in modo
da evidenziare l'ischemia anterolaterale; oppure in modo da indagare l'ischemia
inferiore, mediante derivazioni II o aVF modificate. L'esperienza attuale
favorisce le registrazioni di CM5, CC5, CC3, aVF. L'elettrocardiogramma viene
rilevato mediante registratori a nastro, in modo continuo, o a memoria solida,
in modo continuo o per campione. Un apposito pulsante permette al paziente di
segnalare l'insorgenza di fenomeni anormali quali angina o aritmie. In modo
simile all'elettrocardiogramma che si ottiene a riposo o durante esercizio,
l'indice di ischemia più utilizzato consiste nell'analisi delle deviazioni di
ST dall'isolettrica.
D'accordo
con il teorema di Bayes, anche l'ECG dinamico comporta falsi positivi, legati a
molteplici fattori, quali modificazioni fisiologiche (posizione del corpo, stato
postprandiale, tono vegetativo), oppure legate al segnale ECG (risposta di
frequenza, risposta di fase, rapporto ampiezza/disturbi, stabilità della linea
di base), nonché quella dovuta all'interpretazione del dato (battiti ectopici,
derivazioni bipolari, criteri sull'episodio, problemi tecnologici, accuratezza
della lettura visiva). Da tenere in conto che ST può essere modificato non solo
dall'ischemia ma anche da ipertrofia ventricolare, squilibrio elettrolitico,
disturbi di conduzione, oscillazioni del sistema autonomico, agenti
farmacologici. Per ovviare a questi inconvenienti, con criteri arbitrari si
attribuiscono ad ischemia le deviazioni di ST di almeno 1 mm, valutate a 0,08
secondi dal punto J, che persistono per almeno 1 minuto. Si sono usati anche
criteri diversi per definire l'ischemia, quale durata di ST di 30 secondi o
ritorno alla linea di base in 1 o 3 minuti; tuttavia sembra che questi criteri
siano meno validi dei precedenti. E' da notare però che finora mancano lavori
definitivi che stabiliscano l'accuratezza diagnostica delle modificazioni di ST.
Comunque, allo stato attuale, con tutte le precedenti riserve, si attribuiscono
con molta verosimiglianza le modificazioni di ST ad ischemia miocardica in quei
casi in cui vi è stata o vi è dimostrazione di una certa cardiopatia
coronarica, quali angina pectoris da sforzo, sicuramente documentata, angina
instabile, infarto miocardico, nonché evidenziazione coronarografica di
coronaropatia ostruttiva.
Recentemente
è stata attirata l'attenzione sulla variabilità degli episodi coronarici
ischemici nella singola giornata e nel tempo. Così Tzivoni, sulla base di
registrazioni di 24 ore ripetute per 3 giorni di seguito, assumendo come test di
riferimento il giorno con maggiore numero di crisi o con crisi più gravi, ha
messo in evidenza una variabilità del 36% del numero delle crisi, del 51% della
loro durata e del 31% dell'ampiezza dello slivellamento di ST. Questi dati sono
stati confermati da Nabel, a dimostrazione della variabilità degli episodi
ischemici tra i giorni, settimane e mesi, indipendentemente dalla stabilità
della sintomatologia.
Ai
fini interpretativi è stata richiamata recentemente l'attenzione sulla
modificazione dell'onda S, la quale si riduce prima (65%) o durante (35%) gli
episodi ischemici. L'ampiezza dell'onda S sembra essere correlata con la
gravità dell'episodio. Si deve usare cautela nel determinare l'ampiezza di QRS
sui nastri dell'ECG dinamico; infatti l'onda R sembra poco riproducibile con il
sistema a modulazione di frequenza (Fm) mentre le modificazioni di S sembrano
valide sia con il metodo di ampiezza (Ma) sia con quello Fm.
In
complesso lo studio dell'ECG dinamico ha dato notevoli informazioni. Esso ha
permesso di evidenziare modificazioni di ST durante le attività quotidiane e
durante il riposo, con prevalenza variabile dal 75% al 90%.
Ha
dimostrato che il freddo, lo stress emotivo o mentale, il fumo di sigaretta
possono causare modificazioni di ST ed ischemia silente. Nell'angina instabile
il numero, la durata e l'intensità delle crisi sono correlate con la gravità
della malattia. Inoltre, nelle attività quotidiane le crisi ischemiche si
manifestano spesso con frequenze cardiache inferiori di 10-20 battiti al minuto
rispetto alle frequenze cardiache capaci di causare ischemia durante esercizio.
Infine è stata dimostrata la variabilità circadiana delle crisi ischemiche:
gli episodi di sottolivellamento di ST si manifestano di preferenza tra le 6 e
le 12, mentre gli episodi di sopralivellamento si manifestano maggiormente tra
le 24 e le 6 del mattino. Queste variazioni sembrano manifestarsi parallelamente
a varie modificazioni circadiane dell'organismo umano, quali i tassi ematici di
catecolamine e cortisolo, con predilezione per quelle ore che più
frequentemente coincidono con l'infarto.
Dubbio
è invece il rapporto tra queste variazioni cicliche ed aritmie ventricolari e
morte improvvisa.
L'utilità
pratica della registrazione dell'elettrocardiogramma dinamico (ECG-D) è però
dibattuta da alcuni Autori. Viene fatto rilevare che l'ECG-D non è sufficiente
per la diagnosi di ischemia, sia sintomatica che silente, anche perché la
diagnosi di ischemia silente viene posta usualmente mediante il test
elettrocardiografico ergometrico eseguito in pazienti con segni o sintomi legati
a cardiopatia coronarica.
Inoltre
viene discussa l'utilità dell'ECG-D nel controllo della terapia, perché anche
gli episodi di ischemia silente (comprendenti tra l'altro più del 75% di tutte
le crisi) rispondono bene alla terapia antischemica classica con nitrati,
betabloccanti e calcioantagonisti.
Altri
Autori non condividono però questo punto di vista ed hanno sottolineato
l'importanza prognostica dell'ECG-D. In un recente studio è stato messo in
evidenza che i pazienti affetti da coronaropatia cronica stabile con test
ergometrico elettrocardiografico positivo hanno un diverso destino a seconda
delle modificazioni di ST nell'ECG-D. Infatti i pazienti con modificazioni di ST
nell'ECG-D (sintomatici solo nel 14% dei casi) hanno presentato nell'arco
approssimativamente di un anno nuovi eventi coronarici (morte, infarto, angina
instabile o procedimenti di rivascolarizzazione) in numero nettamente maggiore
rispetto ai pazienti che non avevano manifestato alterazioni di ST nell'ECG-D.
Da notare che l'ECG ergometrico non possedeva tale potere predittivo.
Recenti
ricerche hanno confermato che l'ischemia che si manifesta nell'arco della
giornata nei coronaropatici cronici è condizionata prevalentemente da intensi
sforzi fisici, come camminare rapidamente, e psichici, quali crisi di intensa
irascibilità, eventi che determinano l'aumento della frequenza cardiaca. Il
fumo delle sigarette è un altro sicuro stimolo ischemico.
Il
caffè e l'alcol, di per sé, non sono agenti stressanti, ma potenziano l'azione
del fumo.
L'utilità
prognostica dell'ECG-D, registrata al momento della dimissione dei
coronaropatici, è stata molto contestata recentemente. Tuttavia ulteriori
ricerche (ACIP), effettuate su larga scala, hanno permesso di ribadire il valore
prognostico. Negli infartuati la mortalità ad un anno è risultata tre volte
maggiore nei pazienti che avevano presentato segni ischemici, rispetto a quelli
che avevano presentato un ECG-D normale. Inoltre, in tale ricerca, l'ECG-D aveva
rappresentato l'unico elemento prognostico di riospedalizzazione per infarto o
angina instabile nel breve periodo, probabilmente per esistenza di placche
aterosclerotiche instabili, ma silenti.
Nel
corso dell'esposizione si sono forniti dati relativi a sensibilità e
specificità dei vari test, ma un confronto tra di essi necessita di grandi
numeri, quali quelli che si possono ottenere mediante metanalisi oppure
attraverso grandi ricerche prospettiche che ancora mancano. Una grande
metanalisi è stata effettuata da O'Keefe et al (1955) sulla base di oltre 75
casistiche, comprendenti più di 7000 pazienti, accuratamente selezionati.
Dopo
esercizio fisico, la scintigrafia planare con tallio è risultata più sensibile
dell'ecocardiografia (96% vs 73%, p<0,05). Sempre dopo esercizio fisico,
anche la scintigrafia SPECT è risultata più sensibile dell'ecocardiografia
(90% vs 81%, p<0,0001), la cui specificità era però maggiore (72 % vs 89 %,
p<0,06); tuttavia la frequenza di casi normali (normalcy rate) era simile
(89%).
La
SPECT da vari stress farmacologici è risultata simile per adenosina,
dipiridamolo e dobutamina con sensibilità globale del 90% e specificità
globale del 86%; in questo contesto fa eccezione l'adenosina, la quale ha
mostrato specificità maggiore rispetto al dipiridamolo (83% VS 78%; p<0,04).
Un
confronto tra eco-dobutamina e SPECT-adenosina, effettuato sugli stessi
pazienti, ha messo in evidenza una maggiore sensibilità della SPECT-adenosina
rispetto all'eco-dobutamina (89% vs 81%, p<0,0001) ma con specificità simile
(83%).
Studi
comparativi tra eco e SPECT, registrati dopo esercizio fisico all'ergometro
trasportatore o alla cicletta, oppure dopo dobutamina, hanno dato risultati
molto simili in sensibilità (78% vs 83%) e specificità (86% vs 77%), NS. La
SPECT è risultata più sensibile dell'eco (esercizio o dobutamina)
nell'identificare la coronaropatia monovasale (76% vs 67%, p<0,05) e la
coronaropatia multivasale (72% vs 50%, p<0,001). L'identificazione dei
singoli vasi coronarici significativamente stenotici è risultata maggiore dopo
esercizio SPECT rispetto all'esercizio eco, sia pure limitatamente alla
círconflessa (72% vs 33%, p<0,00001). Allo stesso modo la SPECT-adenosina è
risultata più sensibile dell'eco-dobutamina nell'identificazione della
criconflessa (69% vs 54%, p<0,05) e della coronaria destra (65% vs 57%, p<
0,001). Questa importante statistica ha affrontato anche il problema della
capacità diagnostica della PET (sensibilità 91%, specificità 80%), la quale
non è risultata superiore alla scintigrafia miocardica.
In
sintesi si può dire che questa metanalisi ha documentato che la scintigrafia
miocardica ha sensibilità maggiore rispetto all'ecocardiografia da esercizio e
da dobutamina da esercizio, adenosina, dipiridamolo e dobutamina.
La
tallio-SPECT esercizio è risultata più sensibile dell'eco -esercizio e
dell'eco-dobutamina nell'identificare la componente mono o plurivasale; in
particolare la SPECT-esercizio è risultata più sensibile nell'identificare la
circonflessa; la SPECT-adenosina è stata superiore all'eco-dobutamina
nell'identificare la circonflessa e la coronaria destra.
La
specificità è risultata simile in tutte le evenienze, ad eccezione della
SPECT-esercizio che ha dato risultati minori rispetto a tutti gli altri test.
Gli
Autori hanno sottolineato che questi dati sono da considerarsi provvisori e che
possono subire modificazioni a seguito dei miglioramenti tecnologici e della
scintigrafia e dell'ecocardiografia.
In
questi ultimi anni vi è stato un crescente interesse per l'identificazione del
miocardio vitale in campo di cardiopatia ischemica, non solo dal punto di vista
fisiopatologico, ma anche sotto l'aspetto clinico, allo scopo di poter prevedere
l'esistenza di miocardio recuperabile con interventi di rivascolarizzazione,
soprattutto nel campo del post infarto e della cardio-miopatia ischemica
cronica.
Molti
metodi sono stati proposti per la valutazione del miocardio vitale; tuttavia la
loro attendibilità è tuttora in corso di verifica. La PET è stata proposta
per lo studio del flusso coronarico (13-N, NH3, ammoniaca; 1-O acqua), del
metabolismo miocardico glucidico (18-fluorodesossi-glucosio) e del consumo di
ossigeno del miocardio (11-C acetato ) il tallio-201 per studiare l'integrità
cellulare; l'ecocardiogramma e la MRI per l'evidenziazione dello spessore
miocardico di base e la sua risposta agli stimoli inotropi.
Le
condizioni che promanano dai disturbi del flusso coronarico sono l'ischemia
acuta transitoria, lo stordimento miocardico (stunning), l'ibernazione
(hibernation) e l'infarto miocardico, transmurale o sottoendocardico. L'ischemia
acuta transitoria dà origine alla cascata ischemica, di cui si è già parlato.
Lo stordimento del miocardio è una condizione di ridotta contrazione
miocardica, che consegue ad ischemia acuta prolungata e che persiste a lungo
anche quando il flusso coronarico si è restaurato. I meccanismi che sono alla
base dello stordimento miocardico sono incompletamente noti ed includono la
riduzione della disponibilità delle fonti energetiche (ATP, CP, CK, glucosio),
l'aumento del calcio intracellulare, la presenza di radicali liberi
dell'ossigeno. Persiste però una certa riserva metabolica. Studi ECO-PET hanno
messo in evidenza una discrepanza tra flusso mantenuto e contrattilità ridotta
(perfusion/contraction mismatching).
L'ibernazione
è una condizione di contrattilità miocardica cronicamente ridotta in funzione
di un diminuito flusso coronarico, cui la funzione miocardica sembra adeguarsi
(perfusion/contraction matching). Studi ECO-PET preliminari avevano mostrato una
concordanza di flusso ridotto e di metabolismo conservato, anche se a lungo
andare, la morfologia miocardica subisce però notevoli modificazioni
(rigonfiamento cellulare, riduzione del numero delle miofibrille, accumulo di
glicogeno). Lo stordimento miocardico ricupererebbe spontaneamente in ore,
giorni o mesi, mentre l'ibernazione necessiterebbe di interventi di
rivascolarizzazione. Il tessuto stordito risponderebbe positivamente allo
stimolo catecolaminico a piccole e grandi dosi. Il tessuto ibernato
risponderebbe, invece, allo stimolo catecolaminico con reazione bifasica, con
aumento dello spessore miocardico a piccole dosi e cessazione della contrazione
a grandi dosi.
L'occlusione
trombotica di una coronaria, se persistente per un tempo sufficientemente
prolungato, porta all'infarto miocardico Q, transmurale, con susseguenti
fenomeni di espansione (assottigliamento ed allungamento dell'area di necrosi) e
di rimodellamento (ipertrofia e dilatazione delle zone sane). Se l'occlusione
dura poco, a seguito di trombolisi spontanea o farmacologica, o di angioplastica
precoce, oppure, se vi è l'intervento di collaterali, ne consegue un infarto
non transmurale, la cui gravità dipende dall'estensione della necrosi dalla
zona sottoendocardica (che concorre in misura determinante alla contrazione
miocardica) alla zona sottoepicardica. Danni inferiori al 20% determinano gradi
variabili di ipocinesi, mentre interessamenti superiori al 21% causano acinesi.
Il miocardio, sede di infarto non transmurale, risponde allo stimolo
dobutaminico a piccole dosi in funzione dell'estensione del danno
sottoendocardico dove coesistono zone di miocardio necrotico e zone di miocardio
ricuperabile, salvabile. In presenza di miocardio stordito, la dobutamina
determinerebbe un aumento dell'ispessimento contrattile a piccole e grandi dosi.
Nel caso invece del miocardio a rischio (jeoparzided) si osserverebbe una
risposta bifasica, incremento contrattile a piccole dosi, riduzione a grandi
dosi, espressione di ibernazione.
Il
problema della vitalità del miocardio è stato ulteriormente indagato in questi
ultimi anni mediante studi di flusso coronarico e di metabolismo miocardico
mediante PET, anche allo scopo di meglio definire lo stordimento (stunning) e
l'ibernazione (hibernation).
Studi
recenti (Conversano et al., 1996, Di Carli et al., 1996) effettuati con PET su
pazienti affetti da coronaropatia avanzata hanno messo in evidenza in segmenti
miocardici disfunzionanti capacità metabolica conservata e flusso coronarico
ridotto, come atteso, ma anche flusso coronarico normale. Pertanto la
disfunzione miocardica sarebbe da attribuire a fasi intermittenti di stordimento
piuttosto che a vera e propria ibernazione. Di Carli et al. (1996), studiando
pazienti con cardiomiopatia ischemica e ridotta frazione di eiezione (27±7% ;
15%-42%) hanno potuto dimostrare che i risultati della rivascolarizzazione sono
tanto migliori, quanto più grande è la discrepanza flusso/metabolismo (blood
flow/metabolism mismatch) indicativa di miocardio vitale. Questi dati PET ben si
accordano con i risultati ottenuti con studio scintigrafico SPECT-tallio a
riposo con ridistribuzione (Ragosta, 1993), i quali avevano messo in evidenza
che il miglioramento della funzione contrattile del ventricolo sinistro a
seguito di interventi di rivascolarizzazione era commisurata al grado
dell'ischemia messa in evidenza pre-operatoriamente con il tallio.
La
cardiopatia ischemica si manifesta variamente, sotto forma di angina stabile, di
angina instabile, infarto del miocardio e morte improvvisa, per cui si è
cercato di identificare indici prognostici specifici derivandoli dai vari test
(elettrocardiogramma da sforzo, scintigrafia miocardica, ecocardiografia, PET),
naturalmente con riferimento ai quadri clinici di base.
Una
delle prime ricerche aveva messo in evidenza, in un gruppo di pazienti
ambulatoriali con dolore toracico, utilizzando come indicatori di futuri eventi
cardiaci gravi lo slivellamento di ST, la positività del test ergometrico al
tallio e l'entità delle alterazioni coronarografiche. Successivamente, lo
stesso gruppo (Pollock et al.) ha messo in evidenza il valore prognostico
incrementale dei vari test, iniziando con l'insieme esame
clinico-elettrocardiogramma da sforzo, per seguire poi con la scintigrafia
planare al tallio e con la coronarografia, allo scopo di identificare i pazienti
ambulatoriali a lieve e notevole rischio.
In
pazienti asintomatici ma ad alto rischio (fratelli di pazienti affetti da
precoce coronaropatia) una scintigrafia al tallio positiva aveva potere
predittivo di futuri eventi cardiaci gravi nettamente superiore al test
ergometrico elettrocardiografico (Blumenthal, 1996).
Su
pazienti con angina stabile si è dimostrato recentemente che la durata del test
ergometrico classico, sottomassimale o massimale, indipendentemente dalle
modificazioni di ST, costituisce un indice prognostico importante. La
SPECT-tallio da sforzo o da dipiridamolo costituisce un indice prognostico di
basso rischio quando è negativa e di alto rischio quando è positiva per
ischemia. L'esame nucleare SPECT-sestamibi, ha permesso di identificare
l'estensione della coronaropatia sulla base di elementi derivati dal test
ergometrico effettuato contemporaneamente, dalla tomografia SPECT e dai dati
anatomofunzionali desunti dalla ventricolografia al primo passaggio.
Il
problema del potere predittivo del test ergometrico classico e della
scintigrafia al tallio nel campo dell'angina instabile stabilizzata con terapia
medica è stato recentemente riesaminato. Dai lavori presi in considerazione si
evince chiaramente che il test ergometrico classico ha un notevole potere
predittivo positivo o negativo di futuri eventi cardiaci gravi, mentre la
scintigrafia al tallio ha solo valore incrementale.
Nel
campo della cardiopatia ischemica cronica, il valore prognostico del test
SPECT-tallio a riposo, con redistribuzione, è stato recentemente esaminato in
un gruppo di pazienti coronarici cronici, con ridotta funzione ventricolare
(frazione di eiezione di circa il 27%), tutti trattati con la sola terapia
medica. I pazienti che hanno presentato ridistribuzione, ritenuta espressione di
ibernazione miocardica, hanno avuto un esito sfavorevole e morte, in numero
nettamente superiore ai pazienti che non avevano mostrato segni di ischemia. Del
tutto recentemente altri Autori (Williams et al., 1996) hanno segnalato che i
coronaropatici cronici con disfunzione ventricolare sinistra (frazione di
eiezione 30 ± 5), trattati con terapia medica, hanno una prognosi peggiore,
quando all'eco-dobutamina presentano segni di tessuto vitale solo a piccole dosi
(<10) o di ischemia (comparsa di nuova disfunzione o aggravamento di
precedenti disfunzioni) indipendentemente dall'età e dalla riduzione della
funzione di eiezione.
La
valutazione diagnostica della cardiopatia ischemica nella donna necessita di una
trattazione particolare date le differenti caratteristiche biologiche e cliniche
della cardiopatia ischemica nella donna (Douglas P.S., Ginsbourg G.S., 1996).
L'esame
della donna presunta coronaropatica deve essere preceduto da un'accurata
valutazione dei fattori di rischio, che si suddividono in maggiori, intermedi e
minori. I maggiori fattori di rischio di coronaropatia sono rappresentati
dall'angina tipica, dallo stato di post-menopausa, dal diabete e dalla
vasculopatia periferica. L'angina tipica, retrosternale, causata dall'esercizio
fisico o dalle emozioni, con cessazione rapida dopo riposo o assunzione di TNG,
si accompagna nella donna ad una prevalenza di coronaropatia del 62%, mentre
l'angina atipica, per qualità e sede, è più frequente a riposo, ha una
prevalenza del 40%, prevalenza che si riduce al 4% nel caso del dolore toracico
atipico non coronarico. La menopausa, fisiologica o chirurgica, si accompagna ad
aumento di LDL e a riduzione di HDL. L'uso in post-menopausa di estrogeni riduce
questi fattori di rischio del 50%. L'uso dei contraccettivi ormonali riduce il
rischio di placca aterosclerotica almeno fino all'età di 35 anni, a condizione
che non si fumi.
Il
diabete è un fattore predittivo molto importante, superiore a quello che
possiede nell'uomo. La coesistenza di una vasculopatia periferica aggrava la
prognosi della coronaropatia. Allo stesso modo un rapporto anomalo intima/media
carotidea è un indice prognostico grave di coronaropatia.
I
fattori di rischio intermedi sono piuttosto numerosi. L'ipertensione arteriosa
costituisce indice prognostico sfavorevole nelle anziane e prognosi maggiormente
sfavorevole nelle giovani. Il fumo si associa alla metà dei casi di
coronaropatia nella donna, dove questo fattore di rischio è rilevante anche se
il numero delle sigarette fumate è modesto. Bassi livelli di HDL sono più
predittivi di coronaropatia di alti livelli di LDL. I trigliceridi sembrano
essere influenti solo quando superano i 400 mg/dl.
Si
deve tenere conto anche dei fattori minori, quali l'età (superiore a 65 anni),
l'obesità centrale, lo stile di vita sedentario, la familiarità
coronaropatica, fattori psicosociali e comportamentali variabili ed alcune
variabili ematochimiche (aumento del fibrinogeno e del PAI).
Basandosi
sugli elementi precedenti si deve stabilire l'entità del probabile rischio di
coronaropatia, perché tale livello determina il ricorso a indagini diagnostiche
di progressiva importanza.
Le
pazienti a basso rischio (inferiore al 20%) sono caratterizzate soprattutto da
giovane età, stato di pre-menopausa, dolore atipico, normale tolleranza al
glucosio, assenza di vasculopatie periferiche. Le pazienti a grande rischio
(maggiore dell'80%) presentano almeno due dei determinanti maggiori (dolore
tipico, post-menopausa, diabete, vasculopatia periferica) oppure uno di essi
più due dei determinanti intermedi o minori. Le pazienti a rischio intermedio,
compreso tra il 20% e l'80%, costituiscono un gruppo nel quale è difficile
emettere un giudizio diagnostico di grande probabilità. In caso di basso
rischio, non è necessario procedere ad altre indagini. Nei casi di rischio
intermedio si deve effettuare un test ergometrico classico; se negativo, non si
procede oltre; se invece il test è positivo si procede all'effettuazione di un
test con immagini (ecocardiogramma o scintigrafia miocardica) ed eventualmente a
coronarografia. Nell'evenienza di rischio più grave, se il test ergometrico
classico è negativo, non occorre procedere oltre, perché il numero dei falsi
negativi è molto basso nella donna. Se il test non è conclusivo oppure
positivo si procede all'indagine coronarografica.
Nell'esposizione
precedente si è cercato di dare una visione aggiornata dei problemi relativi
alla diagnosi della cardiopatia ischemica ed alla sua valutazione in termini di
gravità e prognosi, soprattutto mediante ricorso ai metodi non invasivi o
scarsamente invasivi.
E'
evidente che ancora oggi l'elemento diagnostico di riferimento (gold standard)
per la diagnosi della cardiopatia coronarica ischemica è rappresentato dal
rilievo angiografico di una stenosi significativa del tronco comune della
coronaria sinistra o di uno dei tre tronchi coronarici principali. La diagnosi
clinica procede da un'accurata indagine anamnestica, in quanto la documentazione
di un pregresso infarto o di un'angina instabile permette il suo riconoscimento
certo.
Ma
l'elemento più rilevante è rappresentato dal dolore toracico che, come abbiamo
visto, può presentarsi sotto tre modalità (angina tipica, angina atipica ma
probabile, dolore toracico atipico probabilmente non coronarico) a prevalenza
nettamente differente.
L'approfondimento
diagnostico strumentale è particolarmente indicato nel caso del dolore toracico
atipico, ma probabilmente anginoso. I test consigliati sono, in ordine di
successione, i test ergometrici, usando come indicatori l'elettrocardiogramma,
la scintigrafia miocardica e l'ecocardiogramma. Nei casi in cui non è possibile
poter effettuare un test ergometrico, prevale oggi l'orientamento all'uso degli
stressanti farmacologici (dipiridamolo, adenosina, dobutamina) usando come
indicatori la SPECT e l'ecocardiogramma.
La
diagnosi della variante di Prinzmetal è affidata al rilievo anamnestico di
dolori a riposo soprattutto notturni, al rilievo di un sopralivellamento di ST,
in assenza di segni di pregresso infarto, sia mediante rilievo continuo
dell'ECG, sia mediante test provocatori quali iperventilazione, ergonovina,
acetilcolina, questi ultimi due limitati oggi prudenzialmente al momento
dell'indagine coronarografica.
L'evidenziazione
clinica strumentale di una componente vasocostrittrice si avvale di alcuni
elementi di sospetto o di certezza, quali la variabilità della soglia anginosa
durante esercizio, l'esistenza di un'angina spontanea, il rilievo di crisi
ischemiche durante le registrazioni continue dell'elettrocardiogramma precedute
da aumento della frequenza cardiaca in misura inferiore a quello osservato
durante ergometria, oppure anche senza aumento della frequenza cardiaca.
La
diagnosi di ischemia silente nella pratica clinica è legata al rilievo di
modificazioni di ST durante esercizio, in assenza di angina ed in presenza di
dati anamnestici che depongano per l'esistenza di una coronaropatia. Allo stato
attuale l'ECG dinamico permette solo di stabilire il numero delle crisi,
sintomatiche e non, ma non di stabilirne la causa.
La
ricerca di una possibile coronaropatia ischemica nei soggetti del tutto
asintomatici è consigliabile venga limitata ai pazienti con almeno due fattori
di rischio o a quelli considerati a rischio di danno per la collettività
(autisti di autobus, piloti ecc.).
La
valutazione prognostica della cardiopatia ischemica si evince da due criteri. Il
primo è rappresentato dalla gravità della coronaropatia, indicata anche dal
test ergometrico, il quale esprime un criterio di grande probabilità di stenosi
del lume del tronco comune o di tre vasi, quando termina precocemente con bassa
frequenza cardiaca e basso doppio prodotto e notevole sottolivellamento di ST.
L'altro criterio sembra risiedere nel rilievo di ischemia silente rilevata
durante registrazione dell'ECG dinamico.
Non
bisogna però dimenticare che un certo numero di pazienti privi di segni di
stenosi coronariche significative all'esame angiografico lamentano dolori
anginosi tipici ed atipici, in parte legati a ischemia miocardica da ridotta
dilatabilità dei piccoli vasi coronarici.
E'
evidente che il test preferito per causare in laboratorio l'ischemia miocardica
è quello ergometrico.
Tuttavia,
nel caso in cui i pazienti non possano effettuare esercizio fisico con le gambe
per problemi agli arti inferiori (artriti, artrosi, fratture, amputazioni,
vasculopatie obliteranti degli arti inferiori, debolezza neuro-muscolare) o per
motivi che riducono la capacità di esercizio (obesità, broncopneumopatie
croniche ostruttive, ridotta frazione di ciezione del ventricolo sinistro, età
avanzata, interventi chirurgici recenti) od anche per mancanza di motivazione o
collaborazione da parte del paziente, si può ricorrere ad altri test, quali
elettrostimolazione atriale (atrial pacing), dipiridamolo, adenosina,
dobutamina, CPT, esercizio isometrico, ergometria con arti superiori, usando
come indicatori l'elettrocardiogramma, la comparsa di angina, difetti di
captazione alla scintigrafia con tallio, una ridotta frazione di eiezione o
comparsa di anomalie parietali alla ventricolografia radioisotopica ed
all'ecocardiogramma.
Inoltre
si deve sottolineare che la diagnosi della cardiopatia ischemica nella donna è
diversa. Essa sembra però oggi più facile partendo da un'accurata stima dei
fattori di rischio specifici per il sesso femminile e che permettono di
suddividere le pazienti in tre gruppi: ad alto, medio e basso rischio, con
necessità di ricorrere ad indagini supplementari notevolmente differenti, con
risultati pratici accettabili.
Infine
occorre sottolineare che la valutazione diagnostica e prognostica della
cardiopatia ischemica in tutte le sue varianti è attualmente sottoposta ad
intense ricerche allo scopo di precisare meglio il valore relativo dei vari
test.
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