- [Vedi Indice]Aromasin è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica.
L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.
Pazienti adulte e anziane
La dose raccomandata di Aromasinè di 1 compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto. Il trattamento con Aromasin deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.
Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedi punto "Proprietà farmacocinetiche").
Bambini
L'uso nei bambini non è raccomandato.
L'uso di Aromasin compresse è controindicato nelle pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o a qualcuno degli eccipienti, nelle donne in pre-menopausa, in quelle in gravidanza o durante l'allattamento.
Aromasin non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovrà essere verificato dosando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.
Aromasin deve essere usato con cautela in pazienti con alterazione della funzionalità epatica o renale.
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione del farmaco. Studi condottiin vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedi punto "Proprietà farmacocinetiche") e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l'inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell'exemestane. Il CYP3A4 sembra essere coinvolto in una via metabolica minore nel metabolismo dell'exemestane, tuttavia non può essere esclusa una possibile diminuzione dei livelli plasmatici di exemestane determinata da noti induttori del CYP3A4.
Aromasin deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all'uso concomitante di Aromasin con altri farmaci antitumorali.
Aromasin non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.
Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte a Aromasin. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedi sezione "Dati preclinici di sicurezza"). Pertanto Aromasin è controindicato in gravidanza. Non è noto se l'exemestane venga escreto nel latte umano. Aromasin non deve essere somministrato durante l'allattamento.
A seguito dell'uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l'impiego di macchinari possono essere diminuite.
Nel corso degli studi clinici condotti con Aromasin, gli effetti indesiderati generalmente sono stati di gravità da lieve a moderata. L'incidenza di interruzioni a causa di eventi avversi è stata del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti che aveva assunto la dose standard di 25 mg. Gli effetti indesiderati riportati con una frequenza superiore al 10%, sono stati vampate di calore e nausea. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati: stanchezza, aumentata sudorazione e vertigini.
04.8 Effetti indesiderati meno comuni, riportati con un'incidenza superiore o uguale al 2% sono stati: cefalea, insonnia, dolenzia, rash cutaneo, dolore addominale, anoressia, vomito, depressione, alopecia, edema periferico o alle gambe, stipsi o dispepsia.
Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano Aromasin, in particolare in quelle con linfopenia preesistente: tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in un modo significativo nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali.
Occasionalmente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia.
Occasionalmente sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e della fosfatasi alcalina. Nello studio clinico controllato più significativo, tali aumenti si manifestavano principalmente in pazienti con metastasi epatiche o ossee, o con altre alterazioni della funzionalità epatica. Tali cambiamenti possono o no essere correlati ad Aromasin.
Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di Aromasin fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di Aromasin che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell'uomo, calcolata sulla base di mg/m2 . Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico.
Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitore steroideo dell'aromatasi; agente antineoplastico.
ATC: L02BG06.
Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell'aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l'enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l'inibizione dell'aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, Aromasin somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima ( > 90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l'attività aromatasica corporea è ridotta del 98%.
In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come Aromasin somministrato alla dose quotidiana di 25 mg prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.
Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, Aromasin non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell'aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.
Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d'appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.
Assorbimento:
A seguito della somministrazione orale di Aromasin compresse, l'exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, è elevata. La biodisponibilità assoluta nell'uomo è sconosciuta, nonostante venga limitata da un ampio effetto di primo passaggio epatico. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione dell'exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 l. La cinetica è lineare e l'emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L'exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.
Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese.
Metabolismo ed escrezione:
L'exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell'isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell'aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell'exemestane, non corretta per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora.
I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell'inibire l'aromatasi.
La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l'1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane 14 C-marcato venivano eliminati entro una settimana.
Particolari popolazioni di pazienti
Età: Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l'esposizione sistemica di Aromasin e l'età dei soggetti.
Insufficienza renale:
In pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min), l'esposizione sistemica all'exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.
In considerazione del profilo di sicurezza dell'exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza epatica:
In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l'esposizione dell'exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell'exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.
Tossicità acuta: La tossicità acuta orale di exemestane è bassa con la DL50 >2.000 mg/kg nei roditori. Nei cani il farmaco è stato ben tollerato fino a 1.000 mg/kg.
Tossicità cronica: Negli studi di tossicità a dosi ripetute, dopo 1 anno di trattamento senza effetti tossici, le dosi somministrate sono state di 50 mg/kg/die nei ratti e di 30 mg/kg/die nei cani, che hanno determinato un'esposizione sistemica da 3 a 6 volte maggiore rispetto a quella dell'uomo che assuma 25 mg/die. In tutte le specie valutate ed in entrambi i sessi, si sono riscontrati effetti sugli organi della riproduzione ed annessi che erano correlati all'attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all'esposizione massima nell'uomo, indicando scarsa rilevanza per l'uso clinico.
Mutagenicità: L'exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l'exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo.
Tossicologia sulla riproduzione: Aromasin è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell'uomo alla dose di 25 mg/die. Non c'è stata evidenza di teratogenicità.
Cancerogenicità: Studi di cancerogenicità non sono stati eseguiti con exemestane, tenuto conto dell'indicazione terapeutica.
Nucleo della compressa: silice colloidale idrata, crospovidone, ipromellosio, magnesio stearato, mannitolo, cellulosa microcristallina, sodio amido glicollato (tipo A), polisorbato 80.
Rivestimento: ipromellosio, alcool polivinilico, simeticone, macrogol 6000, saccarosio, magnesio carbonato leggero, titanio biossido, metile p-idrossibenzoato, esteri cetilici della cera, talco, cera carnauba.
Inchiostro per impressione: alcool etilico, lacca (Shellac), ossidi di ferro (E172) e titanio biossido (E171).
Non si applica.
3 anni.
Conservare nella confezione originale.
Blister di Alluminio-PVDC/PVC-PVDC.
Scatole da 15, 20, 30, 90, 100 e 120 compresse rivestite.
30 compresse
Scatola da 15 compresse
Scatola da 20 compresse
Scatola da 90 compresse
Scatola da 100 compresse
Scatola da 120 compresse
Nessuna istruzione specifica per l'uso e la manipolazione.
PHARMACIA & UPJOHN S.p.A.
Milano
Aromasin, compresse rivestite da 25 mg.
Scatola da 30 compresse AIC n. 034678033/M
Scatola da 15 compresse AIC n. 034678019/M
Scatola da 20 compresse AIC n. 034678021/M
Scatola da 90 compresse AIC n. 034678045/M
Scatola da 100 compresse AIC n. 034678058/M
Scatola da 120 compresse AIC n. 034678060/M
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Marzo 2000
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Luglio 2000
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