Assieme
Ogni dose inalata (dose che fuoriesce� dal boccaglio) contiene come componenti attivi:
budesonide 160 microgrammi/inalazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 microgrammi/inalazione.
Assieme 160/4,5 microgrammi/inalazione fornisce quantità di budesonide e di formoterolo pari a quelle fornite dai corrispondenti monocomposti Turbohaler, precisamente 200 microgrammi/inalazione di budesonide (dose erogata) e 6 microgrammi/inalazione di formoterolo (dose erogata), quest’ultima indicata sulle confezioni come 4,5 microgrammi/inalazione (dose inalata).
Formoterolo INN è noto anche come eformoterolo BAN.
Per gli eccipienti vedi sezione 6.1.
Polvere per inalazione, bianca.
Assieme è indicato nel regolare trattamento dell’asma quando l’uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato in:
pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2 agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”.
o
pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2 agonisti a lunga durata d’azione.
Assieme non è� destinato alla� gestione iniziale dell’asma. La dose dei componenti di Assieme è individuale e deve essere adattata in relazione alla gravità della malattia. Ciò va tenuto in considerazione quando si inizia un trattamento con prodotti in associazione. Se un singolo paziente necessita di dosaggi aggiuntivi al regime raccomandato, si devono prescrivere dosi appropriate di beta-agonisti e/o di corticosteroidi.
I pazienti devono essere� controllati regolarmente dal medico in modo che la dose di Assieme� rimanga ottimale. Il dosaggio deve essere regolato al livello più basso in grado di mantenere un controllo efficace dei sintomi. Quando viene raggiunto il controllo dei sintomi� con il dosaggio più basso raccomandato, il passo successivo può prevedere, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.
Dosi raccomandate
Adulti e adolescenti (dai 12 anni in su): 1-2 inalazioni due volte al giorno.
Nella pratica corrente, quando viene raggiunto il controllo dei sintomi con il regime posologico di due volte al giorno,� l’aggiustamento del dosaggio al livello efficace più basso potrebbe includere la somministrazione di Assieme� una volta al giorno.
Bambini (inferiori a 12 anni): efficacia e tollerabilità non sono state completamente studiate nei bambini (vedi sezione 5.1). Assieme non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni.
Speciali gruppi di pazienti: non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani.Non vi sono dati disponibili per l’uso di Assieme nei pazienti con danno epatico o renale. Essendo budesonide e formoterolo eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata� esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.
Istruzioni per il corretto uso del Turbohaler:
Il Turbohaler è azionato dal flusso inspiratorio; ciò significa che quando un paziente inala attraverso il boccaglio, la sostanza entra nelle vie aeree seguendo l’aria inspirata.
NOTA: è importante istruire il paziente a:
leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo contenuto in ogni confezione;
inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio per assicurare che la dose ottimale giunga ai polmoni;
non espirare mai attraverso il boccaglio;
sciacquare la bocca con acqua dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni a livello orofaringeo.
Il paziente può non avvertire alcun sapore o alcuna sensazione di medicinale durante l’uso del Turbohaler a causa della piccola quantità di farmaco che viene somministrata.
Ipersensibilità a budesonide, formoterolo o lattosio inalato.
Si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio quando si� pone fine al trattamento.
Se i pazienti rilevano inefficacia del trattamento o se eccedono le dosi raccomandate della associazione fissa, si deve richiedere un parere medico. Un ricorso crescente ai broncodilatatori� al bisogno indica un� deterioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia antiasmatica. Deterioramenti improvvisi e progressivi nel controllo dell’asma rappresentano un potenziale pericolo di vita e il paziente deve essere sottoposto a una visita medica d’urgenza. In tale situazione si deve considerare la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi o di accompagnarla ad una terapia anti-infiammatoria sistemica, quale un ciclo di corticosteroidi per via orale o un trattamento antibiotico in caso di infezione.
Non vi sono dati disponibili sull’uso di Assieme nel trattamento di attacchi di asma acuto. Ai pazienti si deve consigliare di avere a disposizione in ogni momento il proprio farmaco di emergenza.
La terapia non deve essere iniziata durante una riacutizzazione.
Come con altre terapie inalatorie, si può osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato dell’affanno dopo l’assunzione. Se si verifica una reazione grave, si deve rivalutare la terapia impostata e, se necessario, istituire una terapia alternativa.
Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte e prescritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale. Effetti sistemici possibili includono soppressione surrenale, ritardo nella crescita di bambini e adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. E’ pertanto importante che la dose di corticosteroidi inalati sia regolata al livello minimo in grado di mantenere un controllo efficace.
I medici devono seguire attentamente la crescita dei bambini e degli adolescenti che assumono corticosteroidi per periodi prolungati con qualsiasi modalità di� somministrazione e valutare i benefici offerti dalla terapia con corticosteroidi rispetto ai rischi possibili di ritardo della crescita.
Se sussistono ragioni per supporre� una compromissione� della funzione surrenal causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve porre attenzione quando si trasferiscono i pazienti alla terapia con Assieme.
I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessità di steroidi orali ma nei pazienti che provengono da una terapia con steroidi orali può permanere� il rischio di compromissione surrenale per un periodo di tempo considerevole. Anche i pazienti che in passato hanno richiesto terapia di emergenza con dosi elevate di corticosteroidi� possono essere a rischio. Questa possibilità di compromissione surrenale residua deve essere sempre tenuta presente in caso d'emergenza e nelle situazioni specifiche che possono causare� stress; in tali casi si deve considerare una appropriata terapia con corticosteroidi. L’estensione� della compromissione surrenale può richiedere il ricorso a uno specialista� prima di avviare le procedure� specifiche.
Per ridurre al minimo il rischio di infezione da Candida a livello orofaringeo si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca con acqua dopo ogni dosaggio.
Il trattamento concomitante con ketoconazolo o con altri potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedi sezione 4,5). Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deve essere il più lungo possibile.
Assieme deve essere somministrato con cautela nei pazienti con� tirotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione severa, aneurisma o altri severi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca severa.
Deve essere osservata cautela nel trattamento di pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc. Formoterolo può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc.
Una ipopotassiemia potenzialmente grave può risultare da dosaggi� elevati di beta2-agonisti. Il trattamento concomitante con farmaci che possono indurre ipopotassiemia� può� sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico� risultante da dosaggi elevati di beta2-agonisti.� Si raccomanda particolare cautela nell’asma severo acuto poiché il rischio associato può essere aumentato dall’ipossia. L’effetto ipopotassiemico può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici. Si raccomanda di controllare i livelli di potassio sierico durante il trattamento di asma severo acuto.
Come per tutti i beta2-agonisti, si devono eseguire controlli supplementari del livello di glicemia nei pazienti diabetici.
Assieme contiene lattosio (<1 mg/inalazione). Questa quantità non causa normalmente problemi nei soggetti con intolleranza al lattosio.
Interazioni farmacocinetiche
Ketoconazolo 200 mg somministrato 1 volta/die aumenta di circa 6 volte i livelli plasmatici di budesonide somministrata contemporaneamente per via orale (dose singola di 3 mg). Quando ketoconazolo è stato somministrato a distanza di 12 ore dalla somministrazione di budesonide, la concentrazione di budesonide risultava aumentata in media di 3 volte. Non sono disponibili informazioni su tale interazione relativamente alla budesonide somministrata per via inalatoria ma si possono attendere evidenti aumenti dei livelli plasmatici. Non essendo disponibili dati per fornire raccomandazioni circa il dosaggio, la somministrazione della associazione deve essere evitata. Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo intercorrente tra la somministrazione di ketoconazolo e di budesonide deve essere il più lungo possibile. Deve essere anche presa in considerazione una riduzione della dose di budesonide. Altri potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare in modo evidente i livelli plasmatici di budesonide.
Interazioni farmacodinamiche
I beta-bloccanti possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, Assieme� non deve essere somministrato con beta-bloccanti (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile.
Il trattamento concomitante con quinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazina, antistaminici (terfenadina), inibitori delle monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici possono prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tirossina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi compresi agenti con proprietà simili quali furazolidone e procarbazina possono accelerare reazioni ipertensive.
Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti ad anestesia con idrocarburi alogenati.
L’uso concomitante di altri farmaci beta-adrenergici può avere un potenziale effetto additivo.
L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi di digitale.
Non sono state osservate interazioni di budesonide con nessun altro farmaco utilizzato nel trattamento dell’asma.
Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Assieme o di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente a donne in gravidanza.
Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nell’animale con la somministrazione della associazione.
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi di riproduzione nell’animale formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti� indesiderati (vedi sezione 5.3).
Dati su circa 2.000 gravidanze in pazienti esposte all’uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi è un aumento di rischio di teratogenicità associato all’uso del farmaco. In studi condotti nell’animale i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni� (vedi sezione 5.3).
Non è probabile che ciò sia di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate.
Studi nell’animale, a esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato che un eccesso di glicocorticoidi in età prenatale è coinvolto nell’aumentato rischio di: crescita intrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell’animale adulto, modifiche permanenti di densità dei recettori glicocorticoidi, del turnover e funzionalità dei neurotrasmettitori.
Durante la gravidanza Assieme deve essere somministrato solo� se i benefici� sono superiori ai potenziali rischi . Deve essere somministrata la dose efficace più bassa di budesonide necessaria per il mantenimento del controllo adeguato dell’asma.
Non è noto se formoterolo o budesonide passino nel latte materno umano. Nel ratto, piccole quantità di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno.� La somministrazione di Assieme a donne durante l’allattamento deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.
Assieme non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Poiché Assieme contiene sia budesonide che formoterolo, si può verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato relativamente a queste sostanze. Non è stato osservato alcun aumento di incidenza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco sono gli effetti collaterali farmacologicamente prevedibili della terapia con beta2-agonisti, come tremori e palpitazioni. Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall’inizio del trattamento.
Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito:
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Comuni (>1/100) |
Sistema nervoso centrale: Sistema cardiovascolare: Sistema muscoloscheletrico: Vie respiratorie: |
Cefalea Palpitazioni Tremori Infezioni da Candida del tratto orofaringeo, lievi irritazioni della gola, tosse, raucedine |
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Non comuni |
Sistema cardiovascolare: Sistema muscoloscheletrico: Sistema nervoso centrale: |
Tachicardia Crampi muscolari Stati d’ansia, irrequietezza, nervosismo, nausea, vertigini, disturbi del sonno |
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Rari (<1/1000) |
Cute: Vie respiratorie: |
Esantema, orticaria, prurito Broncospasmo |
Gli effetti indesiderabili molto rari , alcuni dei quali sono di natura potenzialmente grave includono:
Budesonide: sintomi psichiatrici come depressione, disturbi del comportamento (soprattutto nei bambini), segni o sintomi degli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi (compresa ipofunzionalità della ghiandola surrenale), reazioni immediate o ritardate di ipersensibilità (comprese dermatite, angioedema e broncospasmo), ecchimosi.
Formoterolo: Angina pectoris, iperglicemia, disturbi del gusto, variazioni della pressione arteriosa.
Come con� altre terapie inalatorie,� in casi molto rari si può verificare broncospasmo paradosso (vedi sezione 4.4).
Aritmie cardiache sotto forma di fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare e extrasistoli sono state osservate per altri beta2-agonisti.
Un sovradosaggio di formoterolo potrebbe portare probabilmente a effetti tipici dei beta2-agonisti adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni e tachicardia. Anche ipotensione, acidosi metabolica, ipopotassiemia e iperglicemia possono verificarsi. Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni per la tollerabilità.
Un sovradosaggio� acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Se budesonide viene utilizzata cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare effetti sistemici glucocorticosteroidei come ipercorticismo e soppressione surrenale.
Classificazione ATC: R03AK
Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici
Assieme contiene formoterolo e budesonide, che hanno un meccanismo d’azione diverso e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell’asma. I� meccanismi d’azione� delle due sostanze sono discussi di seguito.
Budesonide
Budesonide, somministrata per via inalatoria,� alle dosi raccomandate è dotata di attività antiinfiammatoria glicocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle riacutizzazioni dell’asma, con minori effetti indesiderati rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione responsabile di tale effetto antiinfiammatorio non è noto.
Formoterolo
Formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce rilassamento del muscolo liscio bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore si esercita rapidamente entro 1-3 minuti dall’inalazione e ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.
Assieme
Negli studi clinici, l’aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare, riducendo le riacutizzazioni.
In uno studio di 12 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare di Assieme era uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello della sola budesonide. Non vi è stato segno di attenuazione dell’effetto antiasmatico nel tempo.
In uno studio pediatrico di 12 settimane, 85 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni sono stati trattati con Assieme (2 inalazioni da 80/4,5 microgrammi/inalazione 2 volte/die)� che ha migliorato la funzionalità� polmonare ed è stato ben tollerato.
Assorbimento
Assieme e i monoprodotti corrispondenti� hanno dimostrato di essere bioequivalenti� in relazione alla biodisponibilità sistemica rispettivamente di budesonide e formoterolo. Nonostante ciò, un leggero aumento della soppressione di cortisolo è stato osservato dopo la somministrazione di Assieme rispetto ai monocomposti. La differenza è considerata priva di impatto sulla tollerabilità clinica.
Non vi è alcuna evidenza di interazione farmacocinetica tra budesonide e formoterolo.
I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o� in quanto Assieme. Per budesonide, l’AUC era lievemente più elevata, il tasso di assorbimento più rapido e la concentrazione di picco nel plasma più alta dopo la somministrazione della associazione fissa. Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la somministrazione della associazione fissa.
Budesonide inalata viene rapidamente assorbita e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 32 al 44% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 49% della dose inalata.
Formoterolo inalato viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 28 al 49% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 61% della dose inalata.
Distribuzione e metabolismo
Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, ma essi sono visti per lo più come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione al primo passaggio attraverso il fegato in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6beta-idrossi-budesonide e 16alfa-idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di formoterolo viene� trasformata� tramite metabolismo epatico seguito da� eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8 al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1.4 l/min) e l’emivita terminale è in media 17 ore.
Budesonide viene eliminata per via metabolica principalmente catalizzata dall’enzima CYP3A4. I metaboliti di budesonide sono� eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata. Sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificata nelle urine. Budesonide ha un’elevata eliminazione sistemica (circa 1.2 l/min) e l’emivita di eliminazione plasmatica dopo dosaggio i.v. è in media� 4 ore.
La farmacocinetica di budesonide o di formoterolo nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale non è nota. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalità epatica.
La tossicità osservata negli studi nell’animale con budesonide e formoterolo somministrati in associazione o separatamente si è dimostrata sotto forma di effetti associati ad attività farmacologica esagerata.
Negli studi di riproduzione nell’animale, i corticosteroidi come� budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche) . Tuttavia,.tali risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione nell’animale con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti così come sono state osservate, ad una esposizione molto più elevata rispetto a quella osservata durante l’uso clinico, aumentata mortalità postnatale e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo.
Lattosio monoidrato.
Non si pone.
2 anni.
Non conservare al di sopra di 30 °C. Conservare con il cappuccio ben chiuso.
Assieme è un inalatore multidose per polveri, azionato dal flusso inspiratorio.
L’inalatore è bianco con una ghiera rotante di colore rosso ed� è fatto di� diversi materiali plastici (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT).
Confezione da 1 inalatore Turbohaler contenente 120 dosi.
Non vi sono requisiti particolari.
Simesa S.p.A.
Palazzo Galileo, Via F. Sforza
Basiglio (MI)
1�� Turbohaler da 120 dosi: A.I.C. 035362060/M
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Gennaio 2002�
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