- [Vedi Indice]
ACICLOVIR EG 250 mg polvere per soluzione iniettabile
02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]
Aciclovir � 250 mg
� - [Vedi Indice]
Polvere per� soluzione iniettabile.
04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]
04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]
Infezioni da Herpes simplex e da Varicella-zoster in pazienti immunocompromessi. Profilassi delle infezioni da Herpes simplex in pazienti gravemente immunocompromessi.
Forme ricorrenti di infezioni da virus Varicella-zoster e forme gravi di Herpes genitalis primario in soggetti con normale funzione immunitaria.
Encefalite da virus Herpes simplex, con limitazione dell'impiego agli ospedali e Case di Cura.
Trattamento delle infezioni da Herpes simplex nei neonati.
04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]
Adulti
Nei pazienti con normale funzionalità renale il dosaggio è di 5 mg/kg ogni 8 ore, nelle infezioni da Herpes simplex (con l'eccezione dell'encefalite erpetica) e nelle forme ricorrenti di infezioni da virus Varicella-zoster (in caso di normale funzione immunitaria). Nei pazienti immunocompromessi con infezioni da virus Varicella-zoster ed in quelli con encefalite da virus Herpes simplex, la posologia è di 10 mg/kg ogni 8 ore purché la funzione renale non sia compromessa.
Ogni dose deve essere iniettata per fleboclisi in un tempo di almeno 1 ora.
Bambini
La dose di Aciclovir� può essere calcolata in base alla superficie corporea. Nei bambini tra i 3 mesi ed i 12 anni ciò consente un metodo più accurato per il calcolo della dose. 5 mg/kg sono uguali a circa 250 mg/m2 di superficie corporea; 10 mg/kg sono equivalenti a circa 500 mg/m2. La posologia nei bambini va pertanto basata sull'equivalente dose per gli adulti calcolata in base alla superficie corporea. Analogamente appropriate modifiche del dosaggio saranno necessarie in relazione al grado di una eventuale compromissione della funzione renale.
Neonati
La dose di Aciclovir�� deve essere calcolata sulla base del peso corporeo. Nei neonati con infezioni da Herpes simplex la posologia di Aciclovir�� è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore.
Anziani
Nell'anziano la clearance totale dell'Aciclovir diminuisce di pari passo con la clearance della creatinina. Si deve pertanto stabilire con particolare cura la riduzione del dosaggio per i pazienti anziani con ridotta clearance della creatinina.
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Nei pazienti con� funzionalità renale compromessa si consigliano le seguenti modificazioni del dosaggio:
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Clearance della creatinina |
Dose |
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25-50 ml/min |
Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) ogni 12 ore |
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10-25 ml/min |
Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) ogni 24 ore |
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0 (anuria)-10 ml/min |
In pazienti sottoposti a dialisi continua ambulatoriale peritoneale la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m2) e somministrata ogni 24 ore. In pazienti sottoposti ad emodialisi la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m2) e somministrata ogni 24 ore dopo la dialisi. |
Durata
La somministrazione va continuata per 5 giorni; tuttavia la sua durata può essere modificata in base alle condizioni del paziente ed alla risposta terapeutica. Nella terapia dell'encefalite erpetica e delle infezioni neonatali da Herpes simplex la somministrazione va continuata per 10 giorni.
La durata della somministrazione profilattica è determinata dal periodo di rischio.
Ricostituzione
Il contenuto di ogni flaconcino di Aciclovir� deve essere sciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica, agitando delicatamente sino a che il contenuto si sia completamente dissolto. Ciò consente di ottenere una soluzione di 25 mg/ml di Aciclovir.
Somministrazione
La dose richiesta di Aciclovir�� deve essere somministrata per fleboclisi lenta in un intervallo di tempo di 1 ora.
Dopo la ricostituzione, l'Aciclovir può essere somministrato mediante una pompa per infusione a velocità controllata.
In alternativa, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita sino a raggiungere una concentrazione di Aciclovir non superiore a 5 mg/ml (0,5 p/v), e somministrata tramite fleboclisi:
·��������� aggiungere il volume richiesto di soluzione ricostituita al liquido di infusione scelto, come specificato di seguito, ed agitare bene per assicurare una adeguata miscelazione;
·�� nei bambini e nei neonati, nei quali è opportuno mantenere il volume dei fluidi per infusione al minimo, si raccomanda che la diluizione avvenga aggiungendo 4 ml di soluzione ricostituita (100 mg di Aciclovir) a 20 ml di soluzione per fleboclisi;
·�� negli adulti si raccomanda di utilizzare contenitori per fleboclisi in cui siano presenti 100 ml di soluzione per fleboclisi, anche quando ciò comporti una concentrazione di Aciclovir sostanzialmente al di sotto di 0,5% p/v. Pertanto un contenitore per fleboclisi da 100 ml può essere utilizzato per qualsiasi dose di Aciclovir compresa tra 250 mg e 500 mg (10 e 20 ml di soluzione ricostituita rispettivamente) ma un secondo contenitore deve essere utilizzato per dosi comprese tra 500 mg e 1000 mg.
Dopo diluizione, in accordo con quanto sopra specificato,��� Aciclovir è compatibile con i seguenti liquidi perfusionali e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente ( fra 15° e 25°C):
·�� Sodio cloruro (0,9% p/v)
·���Glucosio con sodio cloruro I (rispettivamente 4,7%� p/v e 0,18% p/v)
·���Glucosio con sodio cloruro III (rispettivamente 2,75%� p/v e 0,45% p/v)
·�� Ringer lattato.
Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione deve essere scartata.
Poiché vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima dell'uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata.
04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Generalmente controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedi punto 4.6).
04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
La posologia di Aciclovir in pazienti con funzione renale compromessa deve essere ridotta (vedi "Posologia e modo di somministrazione") per evitare accumulo. Il farmaco non deve essere iniettato rapidamente in vena ma somministrato per fleboclisi lenta in almeno 1 ora. Aciclovir� ricostituito ha un pH di circa 11,0� e non può pertanto essere somministrato per via orale.
In pazienti sottoposti a trattamento con Aciclovir ai dosaggi più elevati (ad esempio per la terapia dell'encefalite erpetica), dovrà essere posta particolare attenzione alla funzionalità renale, particolarmente in caso di pazienti con scarsa idratazione o con funzione renale compromessa.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Il Probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche dell'Aciclovir. Altri farmaci che interferiscono sulla funzionalità renale potrebbero modificare la farmacocinetica dell'Aciclovir. Tuttavia, nella pratica clinica, non si sono osservate altre� interazioni con l'Aciclovir.
04.6�Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Poiché i dati clinici circa la somministrazione in gravidanza sono limitati, durante tale periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo del medico.
In tests convenzionali, internazionalmente accettati, la somministrazione sistemica di Aciclovir non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nei conigli, ratti o topi.
In una prova sperimentale non compresa nei classici tests di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anormalità del feto dopo dosi sottocutanee di Aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
Allattamento
A seguito della somministrazione per via orale di 200 mg di Aciclovir,� 5 volte/die, si è osservata la presenza di Aciclovir nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. E' consigliabile, pertanto, una certa cautela nel caso di somministrazione di Aciclovir durante l'allattamento.
Fertilità
In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici reversibili sulla spermatogenesi solo a dosaggi notevolmente superiori a quelli terapeutici. Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti dell'Aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità. Non sono disponibili dati relativi alla fertilità nella specie umana. Aciclovir Compresse non ha dimostrato di avere effetti sul numero, la morfologia e la motilità degli spermatozoi nell'uomo.
04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non sono noti effetti negativi dell'Aciclovir sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Occasionalmente dopo somministrazione di Aciclovir possono aversi rapidi aumenti della creatininemia e dell'azotemia. Si ritiene che ciò sia in relazione al picco delle concentrazioni plasmatiche ed allo stato di idratazione del paziente. Il farmaco va pertanto somministrato per fleboclisi lenta e deve essere assicurata una adeguata idratazione del paziente. La ridotta funzionalità renale, che si può osservare durante il trattamento, generalmente risponde rapidamente all'idratazione e/o alla riduzione del dosaggio o alla sospensione della terapia. Tuttavia, in casi eccezionali si può avere insufficienza renale acuta.
Grave infiammazione locale e talvolta ulcerazioni della cute si sono verificate in caso di stravaso accidentale dell'Aciclovir nei tessuti perivascolari.
In pazienti in terapia con Aciclovir si sono osservate reazioni neurologiche reversibili quali obnubilamento del sensorio, tremori, agitazione, allucinazioni, sonnolenza, psicosi, convulsioni, coma, generalmente in soggetti con varie complicanze.
Altri effetti indesiderati: nausea e vomito, aumento degli enzimi epatici, decremento di alcuni indici ematologici (anemia, trombocitopenia, leucopenia), eruzioni cutanee e febbre.
04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Dosi singole fino a 80 mg/kg sono state somministrate accidentalmente senza che si manifestassero reazioni tossiche. L'eliminazione dell'Aciclovir può essere effettuata tramite emodialisi.
05.0�PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1�Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Meccanismo d'azione
L'Aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria,in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus Varicella zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) ed il Citomegalovirus (CMV). In colture cellulari, l'Aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine decrescente di attività) da HSV-2, VZV, EBV, CMV.
L'attività inibitoria dell'Aciclovir nei confronti di HSV-1, HSV-2, EBV e CMV è altamente selettiva. L'enzima Timidina chinasi delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente l'Aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la Timidina chinasi virale (di HSV, VZV, ed EBV) converte l'Aciclovir in Aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L'Aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento catenario di quest'ultimo.
Microbiologia
Cicli prolungati o ripetuti di Aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con Aciclovir.
La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di Timidina chinasi virale; tuttavia si sono osservati anche ceppi con Timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate. Anche l'esposizionein vitro ad Aciclovir di ceppi di HSV isolati può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili. La relazione esistente tra la sensibilità, determinatain vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con Aciclovir non è chiarita. I pazienti dovrebbero essere avvertiti di porre cura nell'evitare una potenziale trasmissione del virus, in particolare ove siano presenti delle lesioni attive.
05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Farmacocinetica negli adulti
Negli adulti l'emivita plasmatica terminale dell'Aciclovir, dopo somministrazione per via endovena, è di circa 2,9 ore.
L'Aciclovir è escreto in gran parte immodificato per via renale.
La clearance renale dell'Aciclovir è nettamente superiore a quella della creatinina: ciò indica che alla eliminazione del farmaco contribuiscono sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare. L'unico metabolita significativo è la 9-carbossimetossimetil-guanina che corrisponde al 10-15% della quantità escreta nelle urine. Quando l'Aciclovir è somministrato un'ora dopo la somministrazione di Probenecid (1 g) l'emivita plasmatica terminale e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.
Negli adulti, le concentrazioni medie di picco allo "steady state" (Cssmax), a seguito di infusione della durata di un'ora di 2,5 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg - 15 mg/kg, sono rispettivamente, di 22,7 µM (5,1 µg/ml) - 43,6 µM (9,8 µg/ml) - 92 µM (20,7 µg/ml) - 105 µM (23,6 µg/ml). I corrispondenti livelli di Cssmin, 7 ore dopo, sono, rispettivamente, di 2,2 µM (0,5 µg/ml) - 3,1 µM (0,7 µg/ml) - 10,2 µM (2,3 µg/ml) - 8,8 µM (2,0 µg/ml).
Farmacocinetica nei bambini
Nei bambini in età superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di Cssmax e Cssmin, simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m2 invece di 5 mg/kg e di 500 mg/m2 invece di 10 mg/kg. Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, la Cssmax e la Cssmin sono, rispettivamente, di 61,2 µM (13,8 µg/ml) e di 10,1 µM (2,3 µg/ml). In tali pazienti l'emivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.
Farmacocinetica nell'anziano
Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nell'emivita plasmatica terminale.
Farmacocinetica in soggetti con compromissione renale
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media terminale è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita dell'Aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%.
Distribuzione
I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.
05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Mutagenicità
I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l'Aciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo.
Cancerogenesi
In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l'Aciclovir non è risultato cancerogeno.
06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]
06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]
Sodio idrossido���������� ����������� ����������� 45 mg
Le fiale vengono sigillate in atmosfera di azoto.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Le soluzioni biologiche o colloidali (ad esempio prodotti ematici, soluzioni proteiche) e l’acqua per preparazioni iniettabili batteriostatica contenente parabenzoati sono incompatibili con ACICLOVIR EG e non dovrebbero essere impiegate per la ricostituzione o l’infusione. Si dovrebbe evitare di usare anche acqua per preparazioni iniettabili contenente alcool di benzile, sebbene compatibile, a causa del potenziale rischio qualora tale soluzione ricostituita venga somministrata a un neonato
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
La stabilità del prodotto è 24 mesi. La data di stabilità si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]
Conservare le fiale nella confezione originale a temperature non superiori a 25°C. Dopo la ricostituzione la soluzione di aciclovir va utilizzata entro 24 ore. Le soluzioni diluite per l’infusione endovenosa vanno impiegate entro 24 ore. Il congelamento può provocare cristallizzazione e andrebbe evitato. Se la ricostituzione o la diluizione non sono state eseguite in modo asettico, le soluzioni vanno usate entro 12 ore per ragioni legate alla proliferazione microbica.
06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]
Flaconcini di vetro neutro di tipo I da 20 ml contenenti l’equivalente di 250 mg di aciclovir (sotto forma di sale di sodio) confezionati in scatole da 1 o 5.
. - [Vedi Indice]
ACICLOVIR EG va disciolto in 10 ml di acqua distillata iniettabile. Immediatamente prima della somministrazione la soluzione va diluita con uno dei seguenti liquidi per infusione:
soluzione clorurata 0,45% m/V o 0,9% m/V
soluzione clorurata 0,18% m/V e soluzione con il 4% m/V di destrosio (glucosio)
soluzione clorurata 0,45% m/V e soluzione con il 2,5% m/V di destrosio
soluzione di destrosio 5% m/V
soluzione di Hartmann
Non impiegare acqua per preparazioni iniettabili batteriostatica contenente parabenzoati o alcool benzilico. Dopo la ricostituzione la dose calcolata va diluita con uno dei liquidi per infusione sopra elencati, cercando preferibilmente di ottenere una concentrazione di ACICLOVIR EG® pari a 7 mg/ml o inferiore. Il liquido di infusione va somministrato a flusso costante nell’arco di un’ora.
Poiché vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi o immediatamente prima dell'uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata (vedi "Posologia e modo di somministrazione").
07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
EG SpA Via D. Scarlatti, 31 20124 Milano
08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
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-� ACICLOVIR EG: 1 flaconcino polvere per soluzione iniettabile 250 mg
AIC n. 032307062/G
-� ACICLOVIR EG: 5 Flaconcini polvere per soluzione iniettabile 250 mg
AIC n. 032307074/G
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
8 novembre 1999
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- [Vedi Indice]
8 novembre 1999
- [Vedi Indice]
8 novembre 1999