�Interazioni - [Vedi Indice]
Studi di interazione sono stati effettuati con gli inibitori
della monoaminoossidasi A, i beta-bloccanti, gli inibitori
selettivi della ricaptazione della serotonina, i derivati
dell'ergot, i bloccanti dei canali del calcio o gli inibitori
degli isoenzimi 3A4 e 2D6 del citocromo P450. Non sono
disponibili studi di interazionein vivo per la
valutazione degli effetti di almotriptan su altri farmaci.
Fino a circa il 40% di almotriptan è eliminato
immodificato per escrezione renale e fino al 50% per
metabolizzazione. Almotriptan è metabolizzato
principalmente attraverso le monoaminoossidasi A (MAO-A) ed in
grado minore attraverso gli enzimi del citocromo P450 e le
monoossigenasi flaviniche (MOF).
L'uso concomitante di almotriptan ed ergotamina non ha causato
modificazioni farmacocinetiche nella velocità e nel grado
di assorbimento dell'almotriptan. Sono stati osservati solo una
piccola riduzione della Cmax e un non rilevante
ritardo di un'ora del Tmax (vedi sezione 4.3
Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni
d'impiego).
La somministrazione ripetuta di moclobemide, un inibitore
reversibile delle MAO-A, ha comportato un aumento del 37%
nell'AUC dell'almotriptan senza alcuna modificazione di rilievo
clinico nella Cmax o nel tempo di emivita. L'aumento
dell'AUC non è considerato clinicamente rilevante. Non
sono state osservate interazioni clinicamente significative.
La somministrazione ripetuta dell'inibitore selettivo della
ricaptazione della serotonina, fluoxetina, un inibitore dei
citocromi 2D6 e 3A4, ha indotto un piccolo incremento dell'AUC
(<10%) ed un aumento del 20% della Cmax di
almotriptan. Queste modificazioni sono prive di rilevanza
clinica. Non sono state osservate interazioni clinicamente
significative.
La somministrazione ripetuta del bloccante dei canali del
calcio, verapamil, un substrato del CYP3A4, ha indotto un aumento
del 20% della Cmax e dell'AUC di almotriptan. Questo
aumento non è considerato clinicamente rilevante. Non sono
state osservate interazioni clinicamente significative.
La somministrazione ripetuta di propanololo non ha modificato
la farmacocinetica di almotriptan. Non sono state osservate
interazioni clinicamente significative.
Studi in vitro su microsomi epatici umani effettuati per
valutare la capacità di almotriptan di inibire i
principali enzimi del citocromo P450 e le monoaminoossidasi (MAO)
dell'uomo, hanno dimostrato che almotriptan non dovrebbe
modificare il metabolismo dei farmaci metabolizzati attraverso
gli enzimi del citocromo, le MAO-A e le MAO-B.
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Gravidanza
La sicurezza dell'uso di almotriptan durante la gravidanza
nell'uomo non è stata accertata.
Studi effettuati su animali hanno dimostrato che almotriptan
non ha effetti nocivi sulla gestazione, il parto o lo sviluppo
postnatale; non si sono inoltre riscontrati difetti alla nascita
associati al farmaco nel ratto e nel coniglio.
Tuttavia, dato che gli studi di tossicità riproduttiva
negli animali non sono sempre predittivi degli effetti sull'uomo,
la somministrazione di almotriptan deve essere presa in
considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono
maggiori dei possibili rischi per il feto.
Allattamento
Nell'uomo non esistono dati sull'escrezione di almotriptan nel
latte. Studi effettuati nel ratto hanno dimostrato che
almotriptan e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte.
Quindi deve essere esercitata cautela quando si prescrive
almotriptan a donne che allattano. L'esposizione del neonato
può essere minimizzata evitando l'allattamento al seno
nelle 24 ore successive al trattamento.
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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di almotriptan
sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine.
Tuttavia, dato che durante un attacco di emicrania si può
verificare sonnolenza, ed essendo la sonnolenza uno degli effetti
collaterali riscontrabili durante la terapia con almotriptan, si
raccomanda cautela nei pazienti addetti ad attività che
richiedono integrità del grado di vigilanza.
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Almotrex è stato valutato in studi clinici fino ad un
anno in più di 2700 pazienti. Le reazioni avverse
più comuni osservate alle dosi terapeutiche sono state
vertigini, sonnolenza, nausea, vomito e senso di fatica. Nessuna
di queste reazioni avverse ha avuto una incidenza superiore
all'1.5%.
Nel corso di studi clinici in acuto o di lunga durata, le
reazioni avverse addizionali osservate in pazienti che hanno
assunto una o due dosi di Almotrex 12.5 mg entro 24 ore sono
riportate di seguito (incidenza > 1% ed
indipendentemente dall'incidenza nel placebo), elencate in ordine
decrescente di frequenza e per apparato:
Organismo nella sua interezza - Disturbi generali: fatica.
Apparato gastrointestinale: nausea, vomito.
Sistema nervoso centrale e periferico: vertigini.
Disturbi psichiatrici: sonnolenza.
Le seguenti reazioni avverse (in ordine decrescente di
frequenza) sono state riportate con una incidenza minore dell'1%:
parestesia, diarrea, dolore toracico, dispepsia, secchezza delle
fauci, tensione alla gola, mialgia, mal di testa, astenia,
palpitazioni, dolore scheletrico, ronzio auricolare.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
La reazione indesiderata più frequentemente riportata
in pazienti trattati con 150 mg (la dose più elevata
somministrata a pazienti) è stata la sonnolenza.
Un eventuale sovradosaggio deve essere trattato
sintomaticamente e con il mantenimento delle funzioni vitali.
Poichè l'emivita del farmaco è di 3.5 ore, il
paziente deve rimanere sotto osservazione per almeno 12 ore o
fino a che persistono i sintomi o i segni di sovradosaggio.
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Categoria farmacoterapeutica: Antiemicranici.
Agonisti selettivi dei recettori 5-HT1.
Codice ATC: N02C C.
Meccanismo di azione
Almotriptan è un agonista selettivo dei recettori
5-HT1B e 5-HT1D. Questi mediano la
vasocostrizione di determinati vasi cranici, come dimostrato da
studi effettuati utilizzando preparati di tessuti umani isolati.
Almotriptan interagisce inoltre con il sistema trigeminovascolare
inibendo lo stravaso di proteine plasmatiche dai vasi della dura
madre a seguito della stimolazione del ganglio di Gasser, che
è una caratteristica dell'infiammazione neuronale e sembra
inoltre essere coinvolta nella fisiopatologia dell'emicrania.
Almotriptan non svolge alcuna azione significativa su altri
sottotipi dei recettori 5-HT e non ha nessuna affinità
significativa con siti di legame adrenergico, dell'adenosina,
dell'angiotensina, della dopamina, dell'endotelina o delle
tachichinine.
Effetti farmacodinamici
L'efficacia di almotriptan nel trattamento acuto di attacchi
di emicrania è stata dimostrata nel corso di quattro studi
clinici multicentrici controllati con placebo, nei quali a
più di 700 pazienti sono state somministrate dosi di 12.5
mg. La diminuzione del dolore è iniziata 30 minuti dopo la
somministrazione, mentre la percentuale di risposta (riduzione
della cefalea da intensità moderata/severa a
intensità� leggera o assente) dopo 2 ore è
risultata del 57-70% con almotriptan e del 32-42% con placebo.
Almotriptan ha inoltre alleviato il vomito, la nausea, la
fotofobia e la fonofobia associati con gli attacchi di
emicrania.
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Almotriptan è ben assorbito, presentando una
biodisponibilità orale di circa il 70%. La concentrazione
plasmatica massima (Cmax) si osserva approssimativamente tra 1.5
e 3.0 ore dalla somministrazione. Il tasso e� la velocità
di assorbimento sono indipendenti dalla concomitante ingestione
di cibo. In soggetti sani dopo somministrazione di dosi orali
singole comprese tra 5 mg e 200 mg, la Cmax e l'AUC
sono state proporzionali alla dose, il che indica un
comportamento farmacocinetico lineare. L'emivita di eliminazione
(t1/2) in soggetti sani è di circa 3.5 ore. Non
c'è evidenza di modificazioni della farmacocinetica
dell'almotriptan da fattori legati al sesso.
Più del 75% della dose somministrata viene eliminata
con l'urina, la parte restante con le feci. Circa il 50% della
dose si recupera immodificata nell'urina, un ulteriore 5% nelle
feci. La principale via di biotrasformazione è la
deaminazione ossidativa mediata dalla monoamino-ossidasi (MAO-A)
fino al metabolita indolo acetico. Altri enzimi coinvolti nel
metabolismo dell'almotriptan sono il citocromo P450 (isoenzimi
3A4 e 2D6) e la flavina mono-ossigenasi. Nessuno dei metaboliti
ha attività farmacologica significativa.
Dopo somministrazione endovenosa di una dose di almotriptan a
volontari sani, i valori medi del volume di distribuzione,
clearance totale ed emivita di eliminazione sono stati pari
rispettivamente a 195 litri, 40 litri/ora e 3.4 ore. Circa due
terzi della clearance totale è da attribuirsi alla
clearance renale (CLR), anche la secrezione tubulare
renale è probabilmente da considerarsi coinvolta in tale
processo. La CLR è ben correlabile con le
funzioni renali in pazienti affetti da insufficienza renale lieve
(clearance della creatinina: 60-90 ml/min), moderata (clearance
della creatinina: 30-59 ml/min) e grave (clearance della
creatinina: < 30 ml/min). Solo nei pazienti con insufficienza
renale grave l'aumento del t1/2 medio (fino a 7 ore)
è statisticamente e clinicamente significativo. Rispetto
ai soggetti sani, nei pazienti con insufficienza renale leggera,
moderata e severa l'aumento nella concentrazione plasmatica
massima (Cmax) di almotriptan è stata
rispettivamente del 9%, 84% e 72% mentre l'aumento
dell'esposizione (AUC) è stato ripettivamente del 23, 80 e
195%. In accordo a questi risultati la riduzione della clearance
totale dell'almotriptan è stata del -20%, -40% e -65%
rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale leggera,
moderata e grave. Come atteso, una riduzione dell'indice di
clearance totale (CL) e renale (CLR) anche se
clinicamente non rilevante è stata osservata in volontari
anziani sani rispetto a un gruppo di controllo composto da
soggetti giovani.
Sulla base dei meccanismi di clearance di almotriptan
nell'uomo, circa il 45% dell'eliminazione dell'almotriptan sembra
attribuibile al metabolismo epatico. Quindi anche nel caso in cui
i processi di clearance siano totalmente bloccati o compromessi,
i livelli plasmatici di almotriptan dovrebbero aumentare al
massimo due volte assumendo che la funzione renale (e la
clearance renale di almotriptan) non siano alterate dalla
insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza renale
grave, la Cmax è aumentata di due volte e l'AUC
approssimativamente di 3 volte rispetto ai volontari sani. Nei
pazienti con significativa insufficienza epatica, le
modificazioni dei parametri farmacocinetici non dovrebbero, al
massimo, superare questi valori. Per questa ragione, non è
stato effettuato nessuno studio di farmacocinetica di almotriptan
nei pazienti con insufficienza epatica.
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Negli studi di farmacologia per la valutazione della
sicurezza, di tossicità a dose ripetuta e di
tossicità riproduttiva, gli effetti avversi sono stati
osservati solo a livello di esposizione ben al di sopra di quelli
dell'uomo.
Almotriptan non ha mostrato alcuna attività mutagena in
una serie standard di studi di genotossicitàin
vivo edin vitro e nessun potenziale carcinogeno
è stato osservato negli studi condotti nel topo e nel
ratto.
Come per altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D,
l'almotriptan si lega alla melanina. Non sono state tuttavia
osservate reazioni oculari indesiderate associate al farmaco dopo
somministrazione fino ad un anno nel cane.
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Nucleo:
Mannitolo, Cellulosa microcristallina, Povidone, Amido
glicolato di sodio, Stearilfumarato di sodio.
Rivestimento:
Ipromellosa, Diossido di titanio (E-171), Polietilenglicole
400, Cera carnauba
Inchiostro:
Ipromellosa, Propilenglicole, Indaco carminio (E-132)
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Non pertinente
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2 anni.
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Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
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Scatole contenenti blister di alluminio da 3, 4, 6 e 9
compresse.
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Nessuna in particolare.
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ALMIRALL PRODESFARMA S.A.
General Mitre 151
08022 Barcellona – Spagna
Concessionario esclusivo per la vendita:
SOLVAY PHARMA SpA, via della Libertà n. 30 –
10095 Grugliasco (TO)
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Confezione da 3 compresse rivestite con film da 12,5 mg - AIC
n. 034995011/M
Confezione da 4 compresse rivestite con film da 12,5 mg - AIC
n. 034995023/M
Confezione da 6 compresse rivestite con film da 12,5 mg - AIC
n. 034995035/M
Confezione da 9 compresse rivestite con film da 12,5 mg - AIC
n. 034995047/M
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15/11/2000
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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15/11/2000
