Leucemia a cellule capellute (Tricoleucemia).Mieloma multiplo: terapia di mantenimento per i pazienti in remissione obiettiva della malattia dopo trattamento di induzione.Linfoma non Hodgkin: nel linfoma follicolare ad elevata massa neoplastica come integrazione della chemioterapia con doxorubicina, ciclofosfamide, teniposide e prednisolone.Micosi fungoide.Leucemia mieloide cronica.
b) Neoplasie solide:
Sarcoma di Kaposi nei pazienti affetti da AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) senza storia di infezioni opportunistiche.Sensibile giovamento è stato riscontrato in una parte di pazienti affetti da carcinoma renale e melanoma maligno.
c) Malattie virali:
Epatite B: trattamento di pazienti adulti con epatite cronica attiva B che presentano markers di replicazione virale, ad esempio positivi per HBV-DNA, DNA polimerasi o HBeAg.Epatite cronica non-A non-B: riduzione a breve termine dell'attività della malattia in pazienti adulti con epatite cronica attiva non-A non-B con elevati enzimi epatici e senza scompenso epatico. Non sono dimostrati benefici a lungo termine sui quadri clinico ed istologico.Condilomatosi acuminata.
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Gli schemi terapeutici di seguito riportati per ciascuna situazione patologica fanno riferimento all'ampia sperimentazione clinica condotta con interferon alfa. I dosaggi e le vie di somministrazione vanno comunque adattati alla risposta individuale.Per tutte le indicazioni Biaferone può essere somministrato sia per via intramuscolare che sottocutanea.
- Leucemia a cellule capellute (Tricoleucemia): il trattamento è indicato in pazienti di età non inferiore ai 18 anni.
Il dosaggio raccomandato è 3 milioni U.I. per via intramuscolare o sottocutanea 3 volte alla settimana.
Prima di iniziare il trattamento è consigliabile controllare nel sangue periferico il tasso di emoglobina ed il numero di piastrine, di granulociti e di cellule capellute. Il conteggio delle cellule capellute va eseguito anche nel midollo osseo.
Questi parametri, controllati periodicamente, consentono di valutare la risposta al trattamento.
Poiché la normalizzazione completa dei parametri immunologici può richiedere alcuni mesi di terapia, il dosaggio deve essere mantenuto per almeno 6 mesi prima di decidere una eventuale sospensione del farmaco per mancata risposta al trattamento.
In caso di risposta positiva è opportuno proseguire la terapia finché si continuano ad osservare nuovi miglioramenti del quadro ematologico e poi, dopo che quest'ultimo si è stabilizzato, per ulteriori 3 mesi. Non è stata ancora stabilita l'opportunità di prolungare il trattamento oltre questo periodo.
- Mieloma multiplo: il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni U.I. somministrata per via sottocutanea o intramuscolare 3 volte la settimana.
Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilità individuale, fino a raggiungere un massimo di 6-12 milioni U.I. 3 volte la settimana.
Questo schema terapeutico va mantenuto indefinitamente, a meno che la malattia progredisca rapidamente o insorgano gravi fenomeni di intolleranza.
- Linfomi non Hodgkin: il dosaggio consigliato è di 5 milioni U.I. somministrati per via sottocutanea o intramuscolare 3 volte alla settimana per la durata di 18 mesi.
- Micosi fungoide: il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni U.I. al giorno per via intramuscolare o sottocutanea.
Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilità individuale, fino a raggiungere un massimo di 9-12 milioni U.I. al giorno.
Dopo 3 mesi si può attuare una terapia di mantenimento con 6-12 milioni di Unità somministrate 3 volte la settimana.
- Leucemia mieloide cronica: il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni U.I. al giorno per via intramuscolare o sottocutanea.
Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilità individuale, fino a raggiungere un massimo di 9 milioni U.I. al giorno.
Una volta ottenuto il controllo dei globuli bianchi il dosaggio può essere somministrato 3 volte la settimana.
Questo schema posologico può essere mantenuto indefinitamente a meno che la malattia progredisca rapidamente o insorgano gravi fenomeni di intolleranza.
- Sarcoma di Kaposi nei pazienti con AIDS: il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni U.I. al giorno per via intramuscolare o sottocutanea.
Tale dose va aumentata progressivamente, in base alla tollerabilità individuale, fino a raggiungere un massimo di 9-12 milioni U.I. al giorno.
Dopo 2 mesi si può attuare una terapia di mantenimento con 9-12 milioni U.I. 3 volte la settimana.
- Carcinoma renale: il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni U.I. al giorno per via intramuscolare o sottocutanea.
Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilità individuale, fino a raggiungere 6-9 milioni U.I. al giorno.
Dopo 3 mesi si può attuare una terapia di mantenimento con 6-9 milioni di Unità somministrate 3 volte la settimana per un ulteriore periodo di 6 mesi.
Nota: lo stesso schema può essere seguito associando l'impiego di vinblastina alla dose di 0,1 mg/kg endovena ogni 21 giorni.
- Melanoma maligno: il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni U.I. al giorno per via intramuscolare o sottocutanea.
Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilità individuale, fino a raggiungere 6-9 milioni U.I. al giorno.
Dopo 3 mesi si può attuare una terapia di mantenimento con 6-9 milioni di Unità somministrate 3 volte la settimana per un ulteriore periodo di 6 mesi.
- Epatite cronica attiva B : il miglior schema di trattamento non è stato tuttora stabilito. Il dosaggio è usualmente compreso tra 2,5 e 5 milioni U.I./m2 di superficie corporea somministrati per via sottocutanea o intramuscolare 3 volte la settimana per un periodo da quattro a sei mesi.
Se i markers di replicazione virale o HBeAg non dovessero diminuire dopo un mese di terapia, la dose può essere aumentata. Il dosaggio può essere ulteriormente modificato in rapporto alla tollerabilità individuale.
Se non sarà osservato alcun miglioramento dopo tre o quattro mesi di trattamento, dovrà essere presa in considerazione l'interruzione della terapia.
Lo schema terapeutico soprariportato è applicabile anche nei casi di Epatite B cronica Delta positiva.
- Epatite cronica non-A non-B: la dose ottimale e la durata della terapia non sono tuttora stabilite. La dose indicata è di 3 milioni U.I. somministrata per via sottocutanea o intramuscolare 3 volte la settimana per un periodo massimo di sei mesi.
La maggior parte dei pazienti che rispondono alla terapia mostrano un miglioramento dei livelli di transaminasi entro 16 settimane. Nei pazienti che non rispondono dopo 16 settimane di trattamento, dovrà essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con Biaferone.
L'esperienza relativa in materia di ripetizione del trattamento è limitata.
- Condilomatosi acuminata: il trattamento può essere effettuato sia per via generale (sottocutanea o intramuscolare) che intralesionale.
In determinati casi, soprattutto per lesioni numerose ed estese, può essere opportuno associare le due modalità di somministrazione.
Per il trattamento intralesionale si introduce con un ago sottile una dose compresa, a seconda delle dimensioni della lesione, tra 0,1 e 1 milione di U.I. alla base di ciascuna lesione, valutando il numero di lesioni da trattare in modo che la dose totale somministrata in una singola seduta non sia superiore a 3 milioni U.I.
Ciascun ciclo di trattamento richiede 3 somministrazioni alla settimana per almeno 3 settimane.
Il miglioramento si verifica generalmente a distanza di 4-6 settimane dall'inizio del primo ciclo di trattamento.
In alcuni casi può essere utile praticare un secondo ciclo di trattamento utilizzando gli stessi dosaggi.
Variazione degli schemi posologici proposti.
Nel caso insorgano gravi effetti collaterali gli schemi posologici devono essere modificati o il trattamento deve essere temporaneamente sospeso.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità accertata all'interferon alfa o a qualsiasi componente la specialità.Preesistenza di grave malattia cardiaca.
Grave disfunzione renale o epatica.
Epilessia e/o compromissione della funzionalità del sistema nervoso centrale (S.N.C.).
Epatite cronica con cirrosi avanzata e scompenso epatico.
Epatite cronica in pazienti in trattamento o che sono stati trattati recentemente con agenti immunosoppressori, con l'esclusione di una recente interruzione di un trattamento a breve termine con corticosteroidi.
Epatite autoimmune.
Malattia tiroidea preesistente non controllabile con terapia convenzionale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Deve essere raccomandato ai pazienti di non cambiare il tipo di interferon senza il parere del medico, poiché la posologia potrebbe essere diversa.La sintomatologia similinfluenzale, che rappresenta la più comune reazione collaterale osservata durante il trattamento con interferon alfa, può essere parzialmente controllata con il paracetamolo.
È stato notato inoltre che la somministrazione del farmaco prima di coricarsi riduce l'insorgenza degli effetti indesiderati.
È opportuno che i pazienti siano ben idratati, specialmente durante la prima fase del trattamento.
Pazienti trattati con interferone alfa per epatite cronica non-A non-B possono raramente sviluppare disfunzioni tiroidee, con ipotiroidismo o ipertiroidismo. Negli studi clinici meno dell'1% (4/426) dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee. Queste alterazioni sono risultate controllabili dalle terapie convenzionali per le disfunzioni tiroidee. Il meccanismo con cui l'interferone alfa può alterare l'equilibrio tiroideo è sconosciuto.
Prima di iniziare la terapia con Biaferone per il trattamento dell'epatite cronica non-A non-B, devono essere valutati i livelli serici dell'ormone tireotropo (TSH). Ogni anormalità tiroidea riscontrata deve essere trattata con terapia convenzionale.
Il trattamento con Biaferone può essere iniziato se i livelli di TSH possono essere mantenuti normali dalla terapia. Se durante il ciclo di terapia con Biaferone un paziente sviluppa sintomi indicativi di disfunzione tiroidea, devono essere valutati i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea il trattamento con Biaferone può essere continuato se i livelli di TSH possono essere mantenuti normali con la terapia. La disfunzione tiroidea comparsa durante il trattamento non è reversibile con l'interruzione della terapia con Biaferone.
Sicurezza ed efficacia dell'interferon alfa non sono stati stabiliti nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
I pazienti dovrebbero essere informati oltre che dei benefici anche degli effetti collaterali legati alla terapia.
Le iniezioni intramuscolari vanno praticate nella regione glutea o deltoidea, alternando successivamente le sedi di inoculazione. Durante il trattamento è necessario eseguire periodici controlli della funzionalità emopoietica, epatica e dell'equilibrio elettrolitico. Tali controlli vanno eseguiti prima di iniziare il trattamento e ad intervalli regolari durante la terapia (vedere esami di laboratorio).
I pazienti cardiopatici, in particolare se con anamnesi di infarto miocardico recente e/o aritmia pregressa o comunque in atto, devono essere accuratamente seguiti e sottoposti a controlli elettrocardiografici prima e durante la terapia.
In presenza di alterazioni emocoagulatorie e mielodepressione il prodotto va usato con cautela. Se è presente trombocitopenia con valori di piastrine inferiori a 50.000/mm3 è da preferire la somministrazione sottocutanea.
Le manifestazioni a carico del S.N.C. possono assumere un carattere di maggiore significatività nei pazienti anziani trattati a dosi elevate.
Questa sintomatologia è in genere rapidamente reversibile; solo in pochi casi la completa risoluzione dei sintomi può richiedere tempi più lunghi (sino a 3 settimane). Per tutto il periodo in cui persistono le manifestazioni a carico del S.N.C. i pazienti vanno attentamente controllati e, se ritenuto necessario, il trattamento con interferon alfa va interrotto. La contemporanea somministrazione di farmaci sintomatici (ipnotici, sedativi, narcotici) va attuata con cautela.
Benché non siano stati osservati fenomeni gravi di ipersensibilità acuta all'interferon alfa (orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) nell'eventualità di una loro comparsa può essere necessario interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'adeguata terapia medica.
In alcuni pazienti sono stati rilevati rash cutanei transitori, che peraltro non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.
In pazienti con epatite cronica B casi di aumento delle transaminasi seguiti da sieroconversione sono descritti fino a 3 mesi dalla fine del trattamento. In alcuni pazienti con condilomatosi acuminata la risposta clinica si può osservare entro un mese dalla fine del trattamento.
- Avvertenze speciali: l'efficacia in pazienti con epatite cronica attiva B e coinfezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non è stata dimostrata.
- Esami di laboratorio: vengono raccomandati i seguenti esami per tutti i pazienti in terapia con interferon alfa per via parenterale prima di iniziare il trattamento e quindi ad intervalli regolari :
Test ematologici standard, compreso esame emocromocitometrico completo e differenziato e conteggio delle piastrine
esami ematochimici degli elettroliti e della funzionalità epatica renale.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Il trattamento determina una ridotta clearance ed un allungamento dell'emivita plasmatica della teofillina.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Biaferone deve essere somministrato durante la gravidanza solo se i benefici attesi possono giustificare i potenziali rischi per il feto.In studi con interferone nei primati non umani sono state osservate anomalie del ciclo mestruale. Sono stati riportati, in donne trattate con interferone da leucociti umani, diminuzioni delle concentrazioni sieriche di estradiolo e progesterone.
Le donne fertili debbono mettere in atto misure contraccettive durante il trattamento con Biaferone.
Biaferone deve essere usato con prudenza negli uomini fertili.
Non è noto se il farmaco venga escreto con il latte materno. Comunque studi nei topi hanno dimostrato che gli interferoni del topo vengono escreti nel latte.
Una decisione circa l'eventuale sospensione dell'allattamento o del farmaco deve essere presa in base all'importanza della terapia per la madre.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Ai dosaggi di 3 milioni U.I. al giorno non sono stati segnalati effetti sul Sistema Nervoso Centrale tali da influenzare la capacità di guidare l'auto e nell'uso di macchine. Tuttavia si ritiene opportuno valutare questo aspetto caso per caso e a seconda delle reattività soggettive al farmaco.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
L'interferon alfa è una sostanza biologicamente molto attiva e può causare effetti collaterali che sono comunque dose correlati e reversibili, poiché si attenuano non appena viene ridotta la dose o interrotto il trattamento.Una sintomatologia similinfluenzale con febbre, brividi, cefalea, mialgie e astenia è quasi costante durante i primi giorni di terapia e solitamente si attenua nei giorni successivi. Talvolta si può avere perdita dell'appetito e nausea, meno frequentemente vomito e diarrea.
Alcuni pazienti presentano un'astenia persistente che in alcuni casi può richiedere l'interruzione del trattamento.
L'interferon alfa ha un effetto mielodepressivo, particolarmente sulla serie granulocitaria, ma con terapie a dosi relativamente ridotte (3-6 milioni U.I. al giorno) tale effetto raramente richiede l'interruzione del trattamento.
In alcuni soggetti con malattie cardiovascolari sono state segnalate ipotensione ed aritmie in seguito alla terapia con interferon; si richiede quindi cautela nel trattamento di questi pazienti.
In pochi pazienti trattati con alte dosi di interferon alfa sono stati descritti disturbi del S.N.C. (sonnolenza, confusione, atassia), talvolta associati ad alterazioni elettroencefalografiche, completamente reversibili con la sospensione del trattamento. Ulteriori effetti indesiderati sono rappresentati da modificazioni della funzionalità epatica, lieve alopecia, secchezza della pelle, eritema e rash cutaneo.
Sono state segnalate anche reazioni della pelle nel punto di iniezione.
Contrariamente a quanto osservato nei pazienti trattati con interferon ricombinanti, non è mai stata segnalata la comparsa di anticorpi neutralizzanti nei pazienti trattati con interferon alfa da leucociti normali.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
(sintomi, procedura di emergenza, antidoti).Non sono mai stati riportati casi di sovradosaggio con interferon alfa.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Gli interferoni costituiscono una complessa famiglia di proteine, alcune delle quali glicosilate, che fanno parte del sistema di difesa dell'organismo contro le infezioni e contro l'insorgenza di cloni cellulari neoplastici.Gli interferoni proteggono le cellule dall'effetto citopatico di molti virus, controllano la proliferazione cellulare, inducono i macrofagi a fagocitare e ad uccidere i microrganismi e favoriscono l'immunità umorale e cellulare. Nell'uomo sono state individuate tre classi di interferon: interferon alfa, prodotto in prevalenza dai leucociti; interferon beta di provenienza fibroblastica e interferon gamma, prodotto dai T-linfociti.
Attualmente si conoscono almeno 18 sottotipi di alfa interferon geneticamente distinti e ciascuno di essi possiede probabilmente una diversa efficacia clinica nelle diverse condizioni. È verosimile che in natura si realizzi una forma di collaborazione e di interazione reciproca e per queste ragioni nella preparazione di Biaferone viene pienamente rispettata la fisiologica mescolanza dei sottotipi, così come vengono prodotti dall'organismo umano.
L'attività antivirale dell'interferon alfa è molto elevata e risulta evidente anche a concentrazioni infinitamente basse nei confronti di un ampio spettro di virus patogeni per l'uomo.
L'interferon alfa non agisce direttamente sui virus, bensì sulle cellule non ancora infettate, producendo in esse una serie di modificazioni che le preparano a respingere l'attacco virale.
In particolare l'interferon alfa, dopo essersi legato ad uno specifico recettore situato sulla superficie cellulare, è in grado di indurre:
1) la modificazione delle proprietà della membrana cellulare, che risulta più resistente alla penetrazione dei virus.
2) La sintesi di alcuni enzimi specifici:
una oligoadenilato-sintetasi che a sua volta attiva una endoribonucleasi che demolisce l'RNA virale e ne blocca la replicazione.Una protein-chinasi che, attraverso una fosforilazione, inattiva il peptide IF-2, considerato l'iniziatore della sintesi proteica virale.Una fosfodiesterasi capace di inibire l'inserimento ribosomiale degli aminoacidi e quindi la sintesi di nuove proteine virali.
L'attività antiproliferativa di Biaferone sembra essere dovuta a meccanismi diretti quali le modificazioni del citoscheletro e delle membrane cellulari, la regolazione della differenziazione e le azioni sul metabolismo cellulare che nel loro insieme contribuiscono a rallentare la proliferazione delle cellule in generale e dei tumori in particolare.
Si è osservata inoltre la capacità dell'interferon alfa di modulare l'espressione dei prodotti di alcuni oncogeni (myc, sys, ras), favorendo la "normalizzazione" delle cellule attivate in senso neoplastico.
Studi in vivo, compiuti con l'interferon alfa, hanno mostrato una inibizione della crescita tumorale.
L'azione immunomodulatrice di Biaferone si esprime in modo piuttosto complesso, coinvolgendo vari settori del sistema immunitario. Ben studiata è la stimolazione dell'attività macrofagica e dell'attività "Natural Killer" (NK) coinvolte la prima nella presentazione dell'antigene alle cellule immunocompetenti e la seconda nell'azione tumoricida del sistema immune.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Dopo iniezione endovenosa l'interferon alfa scompare rapidamente dal plasma e a distanza di 24 ore i livelli sono al di sotto della soglia minima dosabile.Diversamente la somministrazione intramuscolare e sottocutanea consentono livelli ematici più duraturi e per tale motivo sono state preferite per il trattamento sistemico nella maggior parte degli studi clinici. Infatti con l'iniezione intramuscolare l'assorbimento è pressoché completo e si ottiene un picco plasmatico dopo 1-6 ore, un livello stabile per 6-12 ore ed un decremento lento fino alla scomparsa in 18-36 ore. La via sottocutanea comporta un lento assorbimento attraverso le vie linfatiche, il che può rivelarsi utile in alcune condizioni cliniche.
L'eliminazione dell'interferon alfa circolante è dovuta sia al legame con i recettori ed al successivo passaggio nelle cellule, sia alla degradazione a livello renale.
Il fegato riveste invece un ruolo catabolico molto più limitato. Nei pazienti con una normale funzionalità epatica e renale non si verifica mai un accumulo significativo, anche dopo ripetute iniezioni intramuscolari.
L'interferon alfa attraversa in maniera molto limitata la barriera emato-encefalica e soltanto una minima parte della dose iniettata è dimostrabile nel liquido cerebro-spinale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Biaferone, somministrato per via endoperitoneale in topi (100.000 U.I.), cavie (1.500.000 U.I.) e conigli (100.000 U.I./kg di peso), si è dimostrato praticamente sprovvisto di tossicità.Biaferone non ha mostrato fino ad oggi alcun effetto mutageno.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Soluzione fisiologica tamponata a pH 7,2 con tampone fosfato 0.15 M q.b. a ml 1
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non note.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Fiala-siringa e fiala: 24 mesi in confezione integra e se conservato come prescritto.La fiala e la fiala-siringa, una volta aperte, devono essere usate immediatamente.
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Il prodotto deve essere conservato a temperatura fra +2 e +8 °C al riparo dalla luce.
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Scatola contenente 1 fiala-siringa da 1 ml da 3.000.000 U.I.Scatola contenente 1 fiala-siringa da 1 ml da 6.000.000 U.I.
Scatola contenente 1 fiala da 1 ml da 1.000.000 U.I.
Scatola contenente 1 fiala da 1 ml da 3.000.000 U.I.
Scatola contenente 1 fiala da 1 ml da 6.000.000 U.I.
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Portare Biaferone a temperatura ambiente prima di iniettarlo. Agitare prima dell'uso.Fiala : aprire la fiala, aspirare il contenuto con una siringa ed iniettare.
Fiala siringa pronto uso: avvitare lo stantuffo al pistone della siringa, rimuovere il copriago ed iniettare.
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FARMA-BIAGINI S.p.A.55020 Castelvecchio Pascoli (Lucca)
Concessione di vendita: Nuovo Istituto Sieroterapico Milanese S.r.l.
Località ai Conti, 55020 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Fiala-siringa da 1 ml da 3.000.000 U.I. AIC n. 027929025Fiala-siringa da 1 ml da 6.000.000 U.I. AIC n. 027929037
Fiala da 1 ml da 1.000.000 U.I. AIC n. 027929076
Fiala da 1 ml da 3.000.000 U.I. AIC n. 027929088
Fiala da 1 ml da 6.000.000 U.I. AIC n. 027929090
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Vendita su presentazione di ricetta medica su indicazione di un centro ospedaliero.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
1993
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non pertinente.
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Gennaio 2001