Ipertensione essenziale nel caso in cui la monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide non fosse sufficiente.
- [Vedi Indice]
Dosaggio
La dose raccomandata di Blopresid 16/12.5 è di una compressa una volta al giorno.
La dose di candesartan cilexetil deve essere incrementata progressivamente prima di passare a Blopresid 16/12.5. Se opportuno da un punto di vista medico, si può considerare di passare direttamente dal trattamento con la monoterapia a quello con Blopresid 16/12.5.
Il massimo effetto antipertensivo si ottiene di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.
Somministrazione
Blopresid 16/12.5 deve essere somministrato una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Uso negli anzianiE’ raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti anziani prima di passare al trattamento con Blopresid 16/12.5 (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 4 mg nei pazienti anziani).
Uso in pazienti con insufficienza renale
In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici.
E’ raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza renale, la cui clearance renale sia ³ 30 ml/min/1.73 m2 di superficie corporea prima di passare al trattamento con Blopresid 16/12.5 (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 4 mg nei pazienti con insufficienza renale lieve e 2 mg nei pazienti con insufficienza renale moderata).
Blopresid 16/12.5 non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 � di superficie corporea).
Uso in pazienti con insufficienza epatica
E’ raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata prima di passare al trattamento con Blopresid 16/12.5 (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 2 mg in questi pazienti).
Blopresid 16/12.5 non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave e/o colestasi.
Uso nei bambini
La sicurezza e l’efficacia di Blopresid 16/12.5 non sono state accertate nei bambini.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità ai principi attivi di Blopresid 16/12.5 o ai derivati sulfonamidici (Idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza e Allattamento (vedi paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”)
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 � di superficie corporea).
Grave insufficienza epatica e/o colestasi.
Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.
Gotta.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Insufficienza renale/Trapianto renale
In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Quando Blopresid 16/12.5 è somministrato in pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico.
Non ci sono esperienze circa l’uso di Blopresid16/12.5 in pazienti che hanno subito un recente trapianto renale.
Stenosi�dell’arteria renale
Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come per esempio gli ACE-inibitori, possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Un effetto simile può verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
Deplezione di volume intravascolare
In pazienti con deplezione di sodio e/o di volume intravascolare può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, questa condizione va corretta prima di somministrare Blopresid 16/12.5.
Insufficienza epaticaI tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza epatica o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Blopresid 16/12.5 in pazienti con insufficienza epatica.
Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)
Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela in pazienti con stenosi valvolare aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Quindi l’uso di Blopresid 16/12.5 non è raccomandato.
Squilibrio elettroliticoCome per qualsiasi paziente in trattamento diuretico, si consiglia di effettuare, ad intervalli appropriati, una determinazione periodica degli elettroliti sierici. I tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare squilibrio liquido o elettrolitico (ipercalcemia, ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica).
I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e possono causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio.
Ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea.
Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre ipopotassiemia. Questo effetto di idroclorotiazide sembra meno evidente quando associato a candesartan cilexetil. Il rischio di ipopotassiemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).
Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’uso concomitante di Blopresid 16/12.5 e� diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per esempio�: eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia.
Sebbene non documentato con Blopresid 16/12.5, il trattamento con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell’angiotensina II può causare iperpotassiemia specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o insufficienza renale.
I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio che può indurre ipomagnesiemia.
Effetti metabolici ed endocrini
Il trattamento con un diuretico tiazidico può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.
Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici�; sebbene alla dose di 12.5 mg contenuta in Blopresid 16/12.5 siano stati riportati effetti minimi o non ne siano stati riportati affatto. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti.
�
Aspetti Generali
In pazienti il cui tono vasale e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza� cardiaca congestizia o con nefropatia di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, aumento dell’azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l’uso degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina I. Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare su base aterosclerotica potrebbe comportare l’insorgenza di� infarto miocardico o ictus.
Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide possono manifestarsi indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’ anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questi pazienti.
Esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico è stata riportata con l’uso di diuretici tiazidici.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono state identificate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali per Candesartan Cilexetil.
I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica sull’uomo includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina.
La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.
L’effetto antipertensivo di Blopresid 16/12.5 può essere potenziato da altri antipertensivi.
L’effetto potassio depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (per esempio�: altri diuretici kaliuretici, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico).
Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone l’uso concomitante di Blopresid 16/12.5 e� diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per esempio�: eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia.
Ipopotassiemia e ipomagnesiemia indotte da diuretici predispongono a potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente� i livelli di potassiemia quando Blopresid 16/12.5 viene somministrato con tali farmaci.
Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori o idroclorotiazide. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II ed è pertanto raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante.
L’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci anti-infiammatori non steroidei.
L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo e colestiramina.
L’effetto sui rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per esempio�: tubocurarina) può essere potenziato da idroclorotiazide.
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa di diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o vitamina D, i livelli sierici di calcio dovrebbero essere controllati ed adeguato di conseguenza il dosaggio.
L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici. Agenti anticolinergici (per esempio�: atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.
I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina.
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per esempio�: ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.
Il rischio di ipopotassiemia può essere aumentata con l’uso concomitante di steroidi o di ormone adrenocorticotropo (ACTH).
Ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici.
Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tollerenza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.
Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per esempio�: adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l’ effetto pressorio.
Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.
Non c’è alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e� cibo.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Uso in gravidanza
Quando utilizzati in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danno fetale e neonatale e morte. Gli studi sugli animali condotti con candesartan cilexetil hanno dimostrato un danno renale tardivo nei� feti e nei neonati.
Si pensa che il meccanismo sia farmacologicamente mediato dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Nell’uomo, la perfusione renale fetale, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel secondo trimestre. Quindi il rischio per il feto aumenta se Blopresid 16/12.5 è somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza.
Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico come pure il flusso sanguigno uteroplacentare. Può anche causare trombocitopenia neonatale.
Sulla base delle suddette informazioni, Blopresid 16/12.5 non deve essere utilizzato in gravidanza. Se la gravidanza è accertata durante il trattamento, Blopresid 16/12.5 deve essere sospeso (vedi Paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Uso� durante l’ allattamento
Non è noto se candesartan venga escreto nel latte materno. Tuttavia, candesartan è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento. Idroclorotiazide passa attraverso il latte materno. A causa del rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti, Blopresid 16/12.5 non deve essere somministrato durante l’allattamento (vedi paragrafo 4.3 Controindicazioni).
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
L’effetto di Blopresid 16/12.5 sulla capacità di guidare ed usare macchinari non è stato studiato, ma sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Blopresid 16/12.5 influenzi questa capacità.� Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari si dovrebbe tenere in considerazione che occasionalmente con l’uso di farmaci antipertensivi si potrebbero verificare� vertigini o affaticamento.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Negli studi clinici controllati gli eventi avversi sono stati lievi e transitori e confrontabili al placebo. L’incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato alcuna correlazione con l’età o il sesso.� La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (3.3%) e� placebo (2.7%).
Eventi clinici avversi, indipendentemente dalla relazione causale con il� farmaco, verificatesi con una incidenza ³1%� per un periodo di trattamento cumulativo di 8 settimane, in studi in doppio cieco controllati vs placebo sono presentati nella seguente tabella�:
|
Placebo (n=526) % |
Cand. Cil./Idroclorotiazide (n=1025) % |
|
|
Cefalea |
5.5 |
3.2 |
|
Dolore alla schiena |
2.4 |
3.0 |
|
Vertigini |
1.2 |
2.6 |
|
Infezioni� vie aeree� superiori |
1.4 |
2.5 |
|
Sintomi� simil-influenzali |
1.6 |
2.1 |
|
Sinusite |
1.6 |
1.7 |
|
Bronchite |
1.4 |
1.7 |
|
Infezioni� delle vie urinarie |
0.4 |
1.4 |
|
Nausea |
0.6 |
1.3 |
|
Lesioni accidentali |
1.2 |
1.2 |
|
Tachicardia |
0.8 |
1.1 |
|
Astenia |
0.8 |
1.1 |
|
Dolore addominale |
0.8 |
1.0 |
|
Faringite |
1.0 |
1.0 |
Si sono verificati anche i seguenti eventi avversi clinici con una frequenza da 0.5% a < 1%, assenti nel gruppo placebo: blocco atrioventricolare, vomito.
In genere non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di Blopresid 16/12.5� sui parametri di laboratorio routinari. Aumenti sierici di uricemia, glicemia e ALT (SGPT) sono stati riportati come eventi avversi un po’ più spesso con candesartan/idroclorotiazide (1.1%, 1.0% e 0.9% rispettivamente) che con placebo (0.4%, 0.2% e 0% rispettivamente).
In alcuni pazienti che hanno ricevuto candesartan cilexetil/idroclorotiazide sono state osservate minime diminuzioni nei livelli di emoglobina e aumenti sierici di AST (SGOT).
In studi clinici controllati verso placebo con Candesartan Cilexetil in monoterapia sono stati inoltre riportati i seguenti eventi avversi clinici, indipendentemente dalla correlazione con il farmaco, con una frequenza cumulativa ³1%�in un periodo di 8 settimane: tosse, diarrea, edema periferico, rinite. Molto raramente sono stati riportati casi di angioedema, rash cutaneo, orticaria e prurito nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Sono stati anche riportati casi molto rari di aumento degli enzimi epatici, di funzionalità epatica anormale o epatite. Sono state riportate altre reazioni avverse con candesartan cilexetil che includono casi molto rari di neutropenia, leucopenia e agranulocitosi.
�����������������������
Con idroclorotiazide in monoterapia sono stati riportati i seguenti eventi avversi clinici: anoressia, perdita di appetito, irritazione gastrica, diarrea, costipazione, ittero (ittero intraepatico colestatico), pancreatite, leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo, reazioni di fotosensibilità, febbre, rash cutaneo, reazioni� tipo lupus eritematoso cutaneo, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, orticaria, angioite necrotizzante (vascolite, vascolite cutanea), reazioni anafilattiche, necrolisi tossica epidermica, difficoltà respiratoria (inclusa polmonite e edema polmonare), iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iposodiemia e ipopotassiemia), aumenti di colesterolo e trigliceridi, aumenti di azotemia e creatinina sierica, disfunzione renale, nefrite interstiziale, crampi muscolari, debolezza, irrequietezza, transitorio appannamento della vista, leggero senso di stordimento, ipotensione posturale, vertigini, parestesia, aritmie cardiache, disturbi del sonno, depressione.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Sintomi
Sulla base delle considerazioni farmacologiche, le manifestazioni principali da sovradosaggio dovrebbero essere� ipotensione sintomatica e vertigini. Nei rari casi di sovradosaggio�(fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.
La manifestazione più frequente da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come vertigini, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.
Modalità di intervento in caso di sovradosaggio
Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento di sovradosaggio con Blopresid 16/12.5.� In caso di sovradosaggio si consiglia di intraprendere le seguenti misure:
quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si dovrebbe istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. ll paziente dovrebbe essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico dovrebbe� essere incrementato tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido/base devono essere monitorati e corretti se necessario. Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.
Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non si sa� quanto idroclorotiazide sia rimosso tramite emodialisi.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Categoria farmaco-terapeutica�: Antagonista Angiotensina II + diuretici� ATC�: C09DA
L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella patofisiologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo1 (AT1).
Candesartan Cilexetil� è un pro-farmaco, che è rapidamente convertito in� farmaco attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.
Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE-inibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine, o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra Candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con Candesartan Cilexetil. Candesartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali, e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. Idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.
Candesartan e Idroclorotiazide hanno effetti antipertensivi additivi. Nei� pazienti ipertesi, Blopresid 16/12.5 causa una riduzione efficace e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o eccessivi� effetti� di ipotensione da prima dose o effetto“rebound” dopo la sospensione del trattamento. Dopo somministrazione di una singola dose di Blopresid 16/12.5, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge entro 2 ore. Nel� trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine.
Blopresid 16/12.5 somministrato una volta al giorno determina una riduzione efficace e omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra� dosi.
In uno studio randomizzato, doppio-cieco, Blopresid 16/12.5 somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa e ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto ad una associazione fissa simile già autorizzata contenente un antagonista del recettore dell’angiotensina II e idroclorotiazide.
In studi in doppio-cieco, randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con candesartan cilexetil/idroclorotiazide che durante il trattamento con la combinazione di ACE-inibitori e idroclorotiazide.
Candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso.
Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di candesartan cilexetil e candesartan cilexetil/idroclorotiazide sulla morbilità e mortalità in pazienti ipertesi.
Studi clinici allargati hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.
Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/scompenso cardiaco congestizio e post-infarto miocardico.
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Assorbimento e distribuzione
Candesartan Cilexetil
A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel farmaco attivo candesartan. La� biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi di concentrazione sierica al picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’ area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.
Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione è 0.1 l/kg.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastro-intestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato.
Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente 0.8 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
Candesartan Cilexetil
Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non dovrebbero manifestarsi interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 come CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.
L’emivita terminale (t½)� di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute.
L’emivita di Candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Si verificano un aumento dell’AUC (15-18%) e della Cmax (23-24%) di candesartan quando associato a idroclorotiazide, aumento che non è� importante dal punto di vista clinico.
Comunque è raccomandato l’incremento progressivo dei monocomponenti prima di passare a Blopresid 16/12.5 (vedi paragrafo 4.2). Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.
La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0.37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0.19 ml/min/kg.� L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di� candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose� si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide non è metabolizzato ed è escreto quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
L’emivita terminale (t½) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamente il 70% di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore.
L’emivita di idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Candesartan cilexetil
Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente,� in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di Blopresid 16/12.5 nei pazienti giovani e anziani (vedi Paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax� e la AUC di Candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e 70%, ma il t½ terminale non è stato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo sono stati invece di circa il 50% e 110%. Il t½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale di grado severo. La farmacocinetica nei pazienti in� emodialisi è stata simile a quella dei pazenti con insufficienza renale di grado severo.
In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato si è osservato un aumento pari al 23% nell’AUC di Candesartan.
Idroclorotiazide
Il t½ terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con insufficienza renale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri� eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito).� Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo� che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere causate dall’azione farmacologica di candesartan e sono state di lieve rilevanza clinica.
E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi e conigli (vedi paragrafo 4.6 Gravidanza ed Allattamento).
Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte.
I dati di genotossicità in vitro ed in vivo indicano che candesartan ed idroclorotiazide� non esercitano attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Calcio carbossimetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, ossido di ferro rosso E172, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 8000.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non applicabile
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni
- [Vedi Indice]
Nessuna� specifica
- [Vedi Indice]
Blisters Alluminio/Alluminio da 28 compresse
. - [Vedi Indice]
Non applicabile
- [Vedi Indice]
Takeda Italia Farmaceutici SpA - Via E. Vittorini 129 - Roma
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Blopresid�16/12.5�: 28 compresse ����������� AIC N° 034187144/M�
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
-----
- [Vedi Indice]
Agosto 2000
- [Vedi Indice]
-----
- [Vedi Indice]
Maggio 2002