Ipertensione essenziale
- [Vedi Indice]
Dosaggio
Si consiglia una dose iniziale di Blopress da 4 mg una volta al giorno. La dose usuale di mantenimento è 8 mg una volta al giorno. La dose massima è 16 mg una volta al giorno.
La terapia dovrebbe essere adattata in base alla risposta pressoria. Il massimo effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.
Somministrazione
Blopress deve essere somministrato una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Uso negli anziani
La dose iniziale è 4 mg nei pazienti anziani con normale funzione renale ed epatica. In presenza di insufficienza renale o epatica si raccomanda una dose iniziale di 2 mg.� La dose può essere adattata in base alla� risposta.
Uso in pazienti con insufficienza renale
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale lieve. In pazienti con insufficienza renale di grado� moderato e severo si� raccomanda una dose iniziale di 2 mg una volta al giorno. La dose può essere adattata in base alla risposta. Data la limitata esperienza, Blopress non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave o allo stadio terminale (Clcreatinina < 15ml/min).
Uso in pazienti con insufficienza epatica
Si raccomanda una dose iniziale di 2 mg una volta al giorno in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve e moderato. La dose può essere adattata in base alla risposta. Non esistono dati in merito a� pazienti con insufficienza epatica di grado severo.
Terapia concomitante
L’aggiunta di un diuretico di tipo tiazidico come l’idroclorotiazide ha mostrato un effetto antipertensivo additivo con Blopress.
Uso nei bambini
La sicurezza e l’efficacia di Blopress non sono state accertate nei bambini.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti di� Blopress
Gravidanza e Allattamento (vedi paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”)
Grave insufficienza epatica e/o colestasi.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Insufficienza renale
Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina,� quando Blopress viene usato in pazienti con insufficienza renale,�� L’esperienza è limitata in pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina < 15ml/min).
Stenosi� dell’arteria renale
Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come per esempio gli ACE-inibitori, possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi dell’arteria renale bilaterale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Un effetto simile� può verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
Trapianto renaleNon ci sono esperienze circa l’uso di Blopress in pazienti che hanno subito un recente trapianto renale.
Deplezione di volume intravascolare
In pazienti con deplezione di volume intravascolare (come coloro che ricevono alte dosi di diuretici) può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questa condizione va corretta prima di somministrare Blopress.
Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)
Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
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Iperaldosteronismo primario
Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso del Blopress non è raccomandato.
Iperpotassiemia
Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare la potassiemia (come l’eparina) può causare l’aumento sierico di potassio.
Aspetti Generali
In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza� cardiaca congestizia o con malattia renale di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere escluso con l’uso degli antagonisti recettori dell’angiotensina II. Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare potrebbe comportare l’insorgenza di� infarto miocardico o di� ictus.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono state identificate interazioni medicamentose clinicamente rilevanti.
I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica sull’uomo includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina.
Candesartan viene eliminato solo in misura minore dal metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4 ma l’effetto su altri isoenzimi del citrocromo P450 non è attualmente noto.
L’effetto antipertensivo del Blopress può essere potenziato da altri antipertensivi.
Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare la potassiemia (come l’eparina) può causare l’aumento sierico di potassio.
Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti recettori dell’angiotensina II ed è pertanto raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante.
Come con altri antipertensivi, l’effetto antipertensivo di candesartan può essere attenuato dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’indometacina.
La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Uso in gravidanza
I dati sull’uso di Blopress in gravidanza sono molto limitati. Questi dati sono insufficienti per permettere conclusioni sul rischio potenziale per il feto quando il farmaco è usato durante il primo trimestre. Nell’uomo, la perfusione renale fetale, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel secondo trimestre. Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Blopress viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. Quando utilizzati in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danno fetale e neonatale (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardata crescita intrauterina) e decesso. Sono stati anche descritti casi di ipoplasia polmonare, alterazioni facciali e contratture a livello degli arti.
Gli studi sugli animali condotti con candesartan cilexetil hanno dimostrato un danno renale tardivo nei� feti e nei neonati.
Si pensa che il meccanismo sia farmacologicamente mediato dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Sulla base delle suddette informazioni, Blopress non deve essere utilizzato in gravidanza. Se la gravidanza è accertata durante il trattamento, Blopress deve essere sospeso (vedi Paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Uso� durante l’ allattamento
Non è noto se candesartan venga escreto nel latte materno. Tuttavia, candesartan è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento. A causa del rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti, Blopress non deve essere somministrato durante l’allattamento (vedi paragrafo 4.3 Controindicazioni).
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
L’effetto di Blopress sulla capacità di guidare ed usare macchinari non è stato studiato, ma sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Blopress influenzi questa capacità.� Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari si dovrebbe tenere in considerazione che occasionalmente con l’uso di farmaci antipertensivi si potrebbero verificare� vertigini o affaticamento.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Negli studi clinici controllati gli eventi avversi sono stati lievi e transitori e confrontabili al placebo. L’incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato alcuna correlazione con la dose o l’età.� La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con� candesartan cilexetil (2.4%) e� placebo (2.6%).
Eventi clinici avversi, indipendentemente dalla somministrazione del farmaco, verificatesi con una incidenza ³ 1% in studi doppio cieco contrallati vs placebo sono presentati nella seguente tabella�:
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|
Placebo (n=573) % |
Candesartan Cilexetil (n=1388) % |
|
|
Cefalea |
10.3 |
10.4 |
|
Infezione� vie aeree� superiori |
3.8 |
5.1 |
|
Dolore alla schiena |
0.9 |
3.2 |
|
Vertigini |
2.3 |
2.5 |
|
Nausea |
1.3 |
1.9 |
|
Tosse |
1.1 |
1.6 |
|
Sintomi� simil-influenzali |
0.8 |
1.5 |
|
Astenia |
1.6 |
1.5 |
|
Dolore addominale |
1.3 |
1.5 |
|
Diarrea |
1.9 |
1.5 |
|
Faringite |
0.4 |
1.1 |
|
Edema periferico |
0.7 |
1.0 |
|
Vomito |
1.2 |
1.0 |
|
Bronchite |
2.2 |
1.0 |
|
Rinite |
0.4 |
1.0 |
Nell’esperienza post-marketing molto raramente sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati�:
Gastrointestinali: �������������������������� nausea,
Epato-biliari: �������������������������������� Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite
Muscolo-scheletrici: ��������������������� artralgia, mialgia,
Pelle: ������������������������������������������ angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito,
Sistema nervoso: ������������������������� vertigini, cefalea.
Con candesartan cilexetil sono stati riportati altri effetti collaterali che includono casi molto rari di neutropenia, leucopenia e agranulocitosi.
Parametri di laboratorio
In genere non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di Blopress sui parametri di laboratorio routinari. Aumenti della S-GPT (S-ALAT) sono stati riportati con una frequenza leggermente superiore con Blopress che con placebo (1.3% vs 0.5%). Di solito non si richiede alcun monitoraggio routinario degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con� Blopress. Comunque, in pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Sintomi
Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio dovrebbe essere� ipotensione sintomatica e vertigini. Nei rari casi�� di sovradosaggio (di fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente avviene senza conseguenze.
Modalità di intervento in caso di sovradosaggio
Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si dovrebbe istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. ll paziente dovrebbe essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico dovrebbe� essere incrementato tramite infusione, per esempio, di soluzione salina isotonica. Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.
E’ improbabile che candesartan venga rimosso tramite emodialisi.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Categoria farmaco-terapeutica�: Antagonista Angiotensina II
� ATC�: C09CA
L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo1 (AT1).
Blopress è un pro-farmaco per uso orale. E’ rapidamente convertito in� farmaco attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.
Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c’è alcun effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato Blopress con gli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con Blopress. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori (AT1) dell’angiotensina II si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e con un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nell’ipertensione, Blopress causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumenti riflessi nella frequenza� cardiaca. Non si sono osservati gravi o esagerati effetti� di ipotensione da prima dose o effetto “rebound” dopo la sospensione del trattamento.
Dopo somministrazione di una singola dose di Blopress, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge entro 2 ore. A seguito di� trattamento prolungato, la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Blopress somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore con una piccola differenza� nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra� dosi. Quando Blopress viene associato all’ idroclorotiazide, si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo.� La somministrazione concomitante di Blopress con idroclorotiazide o amlodipina� è ben tollerata. Blopress è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso.
Blopress incrementa il flusso renale e non ha alcun effetto né incrementa il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo II, il trattamento con Candesartan Cilexetil da 8 mg a 16 mg per 12 settimane non ha influenzato� negativamente il profilo glicolipidico.
Attualmente non esistono dati sugli effetti di Candesartan Cilexetil sulla morbilità e mortalità nei pazienti ipertesi.
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Assorbimento e distribuzione
A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene
convertito nel farmaco attivo candesartan. La� biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%.� I valori medi di concentrazione al picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzione. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.
Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione è 0.1 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico. L’emivita terminale è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute.
La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0.37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0.19 ml/min/kg.� L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di� candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose� si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, � in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di Blopress nei pazienti giovani e anziani (vedi Paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax� e la AUC� di Candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e 70%, ma il t½ non è stato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo sono stati invece di circa il 50% e 110%. Il t½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale di grado severo. La farmacocinetica nei pazienti in� emodialisi è stata simile a quella dei pazenti con insufficienza renale di grado severo.
In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato si è osservato un aumento pari al 23% nell’AUC di Candesartan (vedi paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Non è stata osservata alcuna tossicità sistemica anomala o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri� eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito).� Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare�; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo� che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. E’ stato considerato che queste modificazioni possano essere state causate dall’azione farmacologica dicandesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, la suddetta iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.
E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedi paragrafo 4.6 Gravidanza ed Allattamento).
I dati di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Calcio carbossimetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais,� macrogol, ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non pertinente
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni
- [Vedi Indice]
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
- [Vedi Indice]
Blister in polipropilene
Confezioni da 28 compresse in blister
. - [Vedi Indice]
Nessuna istruzione particolare.
- [Vedi Indice]
Takeda Italia Farmaceutici SpA
Via� Elio Vittorini 129 - 00144 Roma
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Blopress 16�mg compresse: 28 compresse ������������������� AIC N° 033451269/M
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
16 dicembre 1997/29 Aprile 2002
- [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
Giugno 2002