BEROMUN 1 mg polvere e solvente per soluzione per infusione
Un flaconcino contiene 1 mg di tasonermina (Fattore di Necrosi Tumorale alfa-1a; TNFa-1a) con attività compresa tra 3,0 e 6,0 x 107 UI. Dopo ricostituzione la concentrazione è di 0,2 mg/ml.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Polvere e solvente per soluzione per infusione (per perfusione locoregionale dell'arto; ILP) contenente una quantità di 1 mg di tasonermina.
La soluzione ricostituita può essere utilizzata solo per uso singolo in terapie perfusive locoregionali degli arti (ILP).
Terapia aggiuntiva alla terapia chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, al fine di prevenire o ritardare l'amputazione dell'arto, o come terapia palliativa in presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti, somministrata in associazione al melfalan per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto (ILP).
BEROMUN:
Arti superiori: dose totale 3 mg per perfusione locoregionale.
Arti inferiori: dose totale 4 mg per perfusione locoregionale.
Melfalan:
La dose di melfalan deve essere calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink1) fino ad una dose massima di 150 mg.
13 mg/l per volume perfuso dell'arto superiore.
10 mg/l per volume perfuso dell'arto inferiore.
Questo trattamento deve essere eseguito in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli degli arti e nelle tecniche di perfusione locoregionale degli arti con un' unità di terapia intensiva sempre a disposizione e con attrezzature per monitorare in modo continuo l'immissione del medicinale a livello sistemico per una perdita dalla perfusione locoregionale.
BEROMUN deve essere somministrato per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto. Il circuito di perfusione (pompa a cilindro, ossigenatore con serbatoio, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell'intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 ml di perfusato, con ematocrito da 0,25 a 0,30.
Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per comprendere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre i cateteri. La dispersione di calore a livello dell'arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamente la temperatura dell'arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo. Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione). Deve essere applicato un tourniquet all'arto prossimale.
Dopo la connessione dell'arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocità di flusso a 35 - 40 ml/l di volume dell'arto / minuto e controllare la perdita di liquidi (leakage) dall'arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva (vedere paragrafo 4.4). Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. BEROMUN deve essere somministrato solo se la perdita è inferiore al 10%.
Una volta che la temperatura nel tessuto distale subcutaneo dell'arto ha raggiunto un valore > 38°C (ma non deve superare i 39°C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, BEROMUN deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito. Dopo 30 minuti di perfusione del solo BEROMUN, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito. La temperatura deve quindi essere aumentata a > 39°C (ma non deve superare i 40°C) in due diversi punti di misura nell'area tumorale. La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti. In questo modo, la durata totale della perfusione sarà di 90 minuti.
Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio è aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocità di flusso di 35 - 40 ml/l di volume dell'arto / minuto. Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato è chiaro (rosa, trasparente; vedere paragrafo 4.4).
Non si hanno dati sulla tollerabilità ed efficacia in bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni.
Quando è possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6 - 8 settimane dopo il primo trattamento.
Le controindicazioni all'impiego di BEROMUN per perfusione locoregionale dell'arto (ILP), suddivise per componenti della procedura, sono:
Controindicazioni a BEROMUN:
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco (New York Heart Association, Classe II, III, o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico verificatosi nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie periferiche occlusive, embolia polmonare recente.
Forme gravi di patologia polmonare.
Storia recente di ulcera peptica� o ulcera peptica in fase attiva.
Forme gravi di ascite.
Alterazioni ematologiche clinicamente significative: es. leucociti < 2,5 x 109/l, emoglobina < 9 g/dl, piastrine < 60 x 109/l, diatesi emorragica o sanguinamenti.
Alterazioni della funzionalità renale clinicamente significative: es. sindrome nefrotica, creatinina sierica > 150 moli/l o clearance della creatinina < 50 ml/minuto.
Alterazioni della funzionalità epatica clinicamente significative: es. livelli di aspartato-aminotransferasi, di alanina-aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalità; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalità.
Ipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmoli/l).
Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori.
Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti.
Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es. antracicline).
Uso durante la gravidanza e l'allattamento. (Vedere paragrafo 4.6).
Controindicazioni a melfalan:
Per cortesia prendere come riferimento il riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan.
Controindicazioni alla procedura ILP:
Gravi forme di ascite.
Grave forma di linfoedema dell'arto.
Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di agenti vasopressori.
Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti.
Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo.
Pazienti per i quali sia controindicata l'ipertermia dell'arto.
Pazienti in cui si sospetti che l'irrorazione di distretti dell'arto distali rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore. Questa possibilità può essere verificata con un arteriogramma.
Uso in gravidanza e allattamento.
La perfusione locoregionale dell'arto deve essere effettuata in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nelle tecniche di trattamento dei sarcomi dell'arto e della perfusione locoregionale, con un'unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed inoltre devono essere disponibili attrezzature ed organizzazioni tali che permettano di monitorare in modo continuo la perdita del medicinale nella circolazione sistemica. BEROMUN non deve essere somministrato sistemicamente.
Per cortesia fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale.
E' necessario indurre l'anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard. E' importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che può influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione.
Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto, si deve monitorare la pressione venosa e arteriosa centrale. Inoltre, è opportuno monitorare costantemente nelle prime 24 - 48 ore, ed anche più a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalità cardiaca attraverso l'elettrocardiogramma. Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione occludente, durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nel periodo post-operatorio, può essere usato un catetere di Swan-Ganz.
Per la prevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzali associati alla somministrazione di BEROMUN, si può utilizzare del paracetamolo (per via orale o rettale) o un altro farmaco analgesico/antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell'arto.
Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione. In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione, per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di BEROMUN. Ulteriori liquidi di rianimazione (cristalloidi e soluzioni di colloidi) devono essere disponibili per determinare un'espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna. Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poichè è meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare. Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto sia nel periodo post-operatorio, si può somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina. Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell'arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia.
Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocità del flusso di perfusione non deve superare i 40 ml/l di volume dell'arto / minuto. Il potenziale passaggio deve essere misurato con albumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica2,3,4. Possono essere necessari aggiustamenti della velocità di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. La perfusione deve essere interrotta se la quantità totale di leakage è superiore al 10%. In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di un fluido simile.
Dopo la procedura di perfusione locoregionale dell'arto, deve essere sempre eseguita una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione intravenosa o un fluido simile. Dopo una perfusione dell'arto inferiore, devono essere usati 3-6 litri e dopo una perfusione dell'arto superiore 1-2 litri. In casi di perfusione poplitea o brachiale, può essere necessario non più di un litro. Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito (rosa, trasparente).
E' necessario controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all'arto siano i più brevi possibili (20 minuti al massimo).
Se è necessaria una seconda procedura di perfusione loregionale dell'arto, il medico deve tenere in considerazione la velocità di leakage della precedente procedura di perfusione.
La dose massima tollerata (MTD) di BEROMUN per perfusione locoregionle dell'arto (ILP) è 4 mg, che è 10 volte la dose massima sistemica tollerata. Quindi, ogni volta che c'è una perdita sistemica significativa di BEROMUN, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi. Dosi superiori a 6 mg di altre preparazioni di TNFasono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose è risultata inaccettabile in termini di tossicità locoregionale.
Se appaiono segni di tossicità, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un'unità di terapia intensiva per il controllo. Si consigliano espansori di volume e vasopressori. Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) può essere richiesto il supporto di respirazione artificiale. Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale. Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni della coagulazione.
Casi di sindrome compartimentale caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare che colpisce l’arto perfuso sono stati osservati come evento isolato nei pazienti trattati con Beromun. Pertanto i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni dopo ILP. Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale si devono considerare i seguenti trattamenti:
fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell’arto coinvolto
nel caso si verifichi un danno muscolare con aumentati livelli di mioglobina nel plasma e nell’urina, si raccomanda una diuresi forzata e alcalinizzazione dell’urina.
