TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
Caelyx consiste in una formulazione liposomiale in cui la doxorubicina cloridrato è incapsulata in liposomi sulla cui superficie è legato il metossipolietilen glicole (MPEG). Questo processo noto come pegilazione, protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del sistema fagocitario mononucleare (MPS), ciò ne incrementa il tempo di circolazione nel sangue.
Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".
La sospensione è sterile, traslucida e rossa.
- [Vedi Indice]Caelyx è indicato per il trattamento del:
Tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino.
Sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS, in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3 ) e malattia diffusa a livello mucocutaneo o viscerale.
Caelyx può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato, od in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un'altra antraciclina).
Caelyx possiede proprietà farmacocinetiche uniche pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Tumore ovarico:
Caelyx è somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m2 una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.
Per dosi < 90 mg: diluire Caelyx in 250 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa.
Per dosi ³ 90 mg: diluire Caelyx in 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa.
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all'infusione, la prima dose viene somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Caelyx possono essere somministrate in 60 minuti.
Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS:
Caelyx è somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due - tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.
La dose di Caelyx è diluita in 250 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa in 30 minuti.
Per tutti i pazienti:
Se il paziente manifesta sintomi iniziali o segni di reazione all'infusione (vedere "Effetti indesiderati"), sospendere immediatamente l'infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antiistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d'azione) e riprendere l'infusione ad una minore velocità.
Non somministrare Caelyx come bolo o soluzione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5% (50 mg/ml), onde diluire ulteriormente la sostanza e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L'infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere "Istruzioni per l'uso").
Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione rimandata. Le linee guida per l'aggiustamento posologico di Caelyx dovuto a questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC).
Le tabelle per la PPE e la stomatite forniscono lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti sul trattamento del tumore ovarico (modifica del ciclo di trattamento raccomadato di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS correlato all'AIDS, il ciclo di trattamento raccomandato di 2, 3 settimane può essere modificato in modo analogo.
La tabella per la tossicità ematologica fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo sul trattamento del tumore ovarico. Per la modifica della dose in pazienti con AIDS-KS si rimanda al punto "Effetti indesiderati".
Linee guida per l'aggiustamento posologico di Caelyx
| Eritrodisestesia Palmo-plantare | |||
| Settimane Dopo la Dose Precedente di Caelyx | |||
| Grado di Tossicità dopo la dose precedente di Caelyx | 4 settimane | 5 settimane | 6 Settimane |
| 1- (eritema lieve, gonfiore o desquamazione che non interferiscono con le attività giornaliere) | Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un'altra settimana | Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un'altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all'intervallo di 4 settimane |
| 2 - (eritema, desquamazione o gonfiore che interferisce, ma non preclude le normali attività fisiche; piccole vesciche o ulcerazioni di diametro inferiore a 2 cm) | Attendere un'altra settimana | Attendere un'altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all'intervallo di 4 settimane |
| 3 - (vescicazione, ulcerazione o gonfiore che interferisce con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abiti normali) | Attendere un'altra settimana | Attendere un'altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| 4 - (processo diffuso o locale che causa complicanze infettive o uno stato che richieda di stare a letto o ospedalizzazione) | Attendere un'altra settimana | Attendere un'altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| Stomatite | |||
| Settimane dopo la dose precedente | |||
| Grado di tossicità | 4 settimane | 5 settimane | 6 settimane |
| 1 - (ulcere indolori, eritema o lieve dolore) | Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una stomatite di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un'altra settimana | Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una stomatite di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un'altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all'intervallo di 4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico |
| 2 - (eritema doloroso, edema o ulcere, ma possibilità di alimentarsi) | Attendere un'altra settimana | Attendere un'altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all'intervallo di 4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico |
| 3 - (eritema doloroso, edema o ulcere, ma impossibilità a alimentarsi) | Attendere un'altra settimana | Attendere un'altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| 4 - (è necessario un supporto parenterale o enterale) | Attendere un'altra settimana | Attendere un'altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| Tossicità ematologica - gestione dei pazienti con tumore ovarico | |||
| Grado | ANC | Piastrine | Modifica |
| 1 | 1.500 - 1.900 | 75.000 - 150.000 | Riprendere il trattamento senza riduzione della dose. |
| 2 | 1.000 - < 1.500 | 50.000 - < 75.000 | Attendere fino a che ANC ³ 1.500 e le piastrine ³ 75.000; ritrattare senza riduzione della dose. |
| 3 | 500 - < 1.000 | 25.000 - < 50.000 | Attendere fino a che ANC ³ 1.500 e le piastrine ³ 75.000; ritrattare senza riduzione della dose. |
| 4 | < 500 | < 25.000 | Attendere fino a che ANC ³ 1.500 e le piastrine ³ 75.000; ridurre la dose del 25 % o continuare la dose completa con supporto di citochine. |
Pazienti con insufficienza epatica: La farmacocinetica di Caelyx determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Caelyx in pazienti con insufficienza epatica deve essere ridotto sulla base dell'esperienza derivante dagli studi clinici sul tumore ovarico, come segue: all'inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/ml, la prima dose è ridotta del 25%. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 50%. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25%, portare al dosaggio pieno quella del secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50%, portare al 75% del dosaggio pieno quella del secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno per i cicli successivi. Caelyx può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Caelyx valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.
Pazienti con insufficienza renale: Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30-156 ml/min), dimostrano che l'eliminazione di Caelyx non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.
Pazienti con AIDS-SK splenectomizzati: Poiché non si ha alcuna esperienza sull'uso di Caelyx in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l'uso.
Pazienti pediatrici: La sicurezza e l'efficacia del prodotto in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Pazienti anziani: Un'analisi della popolazione dimostra che l'età, nell'intervallo testato (21-75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Caelyx.
Allattamento.
Caelyx non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS, che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.
Metodi più specifici dell'elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzione cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell'ecocardiografia o preferibilmente per mezzo dell'arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell'inizio della terapia con Caelyx e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx che superi un dosaggio cumulativo di 450 mg/m2 .
Ogniqualvolta si sospetti una cardiomiopatia, per esempio quando la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è diminuita rispetto ai valori precedenti al trattamento e/o (allo stesso tempo) la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è più bassa di un valore prognosticamente significativo (ad es. < 45%), si raccomanda di effettuare una biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di produrre un danno cardiaco irreversibile.
L'insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all'improvviso, senza essere preceduta da variazioni dell'elettrocardiogramma, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento.
I test di valutazione ed i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio cardiaco durante la terapia con antracicline, devono essere impiegati nel seguente ordine: elettrocardiogramma, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se i risultati di un test indicano una possibile lesione cardiaca associata alla terapia con Caelyx, il beneficio della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.
Trattare con Caelyx i pazienti con anamnesi positiva di malattie cardiovascolari solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.
Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx.
Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.
A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata per il tumore ovarico (50 mg/m2 ) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m2 (vedere "Effetti indesiderati")
Mielosoppressione: Molti pazienti trattati con Caelyx presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la pre-esistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale condotto in pazienti con tumore ovarico trattate con 50 mg/m2 , la mielosoppressione era generalmente da lieve a moderata, reversibile e non era associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di Caelyx verso topotecan, l'incidenza della sepsi correlata al trattamento era sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con tumore ovarico trattate con Caelyx rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. In contrasto con l'esperienza nelle pazienti con tumore ovarico, la mielosoppressione sembra essere l'evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con AIDS-KS (vedere "Effetti indesiderati"). A causa della potenziale mieloablazione, gli esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con Caelyx, e per lo meno prima di ogni dose di Caelyx.
La mielosoppressione grave e persistente, sebbene non riscontrata in pazienti con tumore ovarico, può determinare una superinfezione o una emorragia.
In studi clinici controllati condotti in pazienti con AIDS-KS in confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche erano apparentemente più frequenti in corso di trattamento con Caelyx. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza, ed agire di conseguenza.
Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
A causa della differenza nelle proprietà farmacocinetiche e nelle posologie, Caelyx non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Una terapia di associazione chemioterapica con Caelyx è stata ampiamente studiata in pazienti con tumori solidi (vedere "Interazioni"), tuttavia l'efficacia di tale combinazione nel tumore ovarico non è stata ancora stabilita.
Reazioni associate all'infusione: Vedere "Effetti indesiderati".
Pazienti diabetici: Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa.
Allattamento: Non è noto se Caelyx venga escreto nel latte umano, pertanto a causa del rischio potenziale di gravi effetti collaterali per il bambino, la madre deve interrompere l'allattamento prima di iniziare l'assunzione di Caelyx. Gli esperti raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire ogni trasmissione di HIV.
Effetti avversi correlati al trattamento frequentemente riportati includevano eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (46,1%) e stomatite (38,9%). Questi effetti erano soprattutto lievi, i casi gravi (Grado III) sono stati riportati rispettivamente nel 19,5% e 8,0% dei casi e i casi in cui è stata posta in pericolo la vita delle pazienti (Grado IV) sono stati rispettivamente lo 0,6% e 0,8%. Ciò ha determinato raramente una sospensione permanente del trattamento (rispettivamente < 5% e < 1%).
Altri effetti correlati al farmaco riportati frequentemente (³ 5%) includevano nausea (38,1%), astenia (34,0%), rash cutaneo (25,0%), vomito (24,4%), alopecia (17,4%), stipsi (12,9%), anoressia (12,1%), mucositi (14,5%), diarrea (11,7%), dolore addominale (8,2%), febbre (9,4%), parestesia (7,6%), dolore (7,4%), depigmentazione cutanea (6,1%), faringite (6,4%), secchezza cutanea (5,9%), dispepsia (5,5%) e sonnolenza (5,1%).
Altri effetti indesiderati riportati meno frequentemente (da 1 fino a < 5%), includevano, edema periferico, moniliasi orale, vasodilatazione, ulcerazione della bocca, prurito, reazione allergica, disidratazione, dispnea, rash vescicolobolloso, brividi, infezione, calo ponderale, esofagite, alterazioni cutanee, dermatite esfoliativa, disordini cardiovascolari, dolore toracico, senso di instabilità, rash maculopapulare, gastrite, mialgia, dolore alla schiena, depressione, insonnia, disfagia, aumento delle reazioni tussive, sudorazione, nausea e vomito, sensazione di malessere, alterazione del gusto, infezione delle vie urinarie, congiuntivite, acne, gengivite, herpes zoster, anemia ipocromica, ansietà, vaginite, leggera cefalea, flatulenza, secchezza della bocca, cachessia, neuropatia, ipertonia, ulcere cutanee e disuria.
Pazienti con tumori solidi: in una vasta coorte di 876 pazienti con tumori solidi (incluso il sottoinsieme di 512 pazienti con tumore ovarico) trattati al dosaggio di 50 mg/m2 , il profilo di sicurezza e l'incidenza di effetti avversi erano confrontabili con quelli del sottoinsieme di 512 pazienti con tumore ovarico.
In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx includevano aumento della bilirubina totale (5%) (solitamente in pazienti con metastasi epatiche) e dei livelli sierici di creatinina (5%). I valori clinicamente significativi, misurati come Grado III e IV di neutropenia (11,4%), anemia (5,7%) e trombocitopenia (1,2%) erano bassi. Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1%). Sepsi correlata alla leucopenia è stata osservata poco frequentemente (< 1%). I risultati nella coorte di pazienti con tumori solidi erano confrontabili.
Pazienti con AIDS-KS: Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx al dosaggio di 20 mg/m2 indicano che l'effetto indesiderato più frequente associato alla somministrazione di Caelyx è la mielosoppressione che si verifica in circa la metà dei pazienti.
La leucopenia è l'effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx in questa popolazione; sono state riscontrate neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possono verificarsi all'inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose, la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm3 e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm3 . G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm3 . La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nel sottogruppo di pazienti con AIDS-KS (vedere più sopra la sezione dedicata alle pazienti con tumore ovarico).
Altri effetti indesiderati osservati frequentemente (³ 5%) sono nausea, astenia, alopecia, febbre, diarrea, reazioni acute correlate all'infusione e stomatite.
04.8 Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati frequentemente (³ 5%) negli studi clinici di Caelyx e possono essere collegati a infezioni opportunistiche nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono quelle indotte da Candida, Cytomegalovirus, Herpes simplex,Mycobacterium avium complex e polmonite daPneumocistis carinii .
Altri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5%) includevano eritrodisestesia palmo-plantare, moniliasi orale, nausea e vomito, vomito, perdita di peso, rash cutaneo, ulcerazioni orali, dispnea, dolore addominale, reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche, vasodilatazione, vertigini, anoressia, glossite, stipsi, parestesia, retinite e stato confusionale.
Anomalie di laboratorio clinicamente significative sono occorse frequentemente (³ 5%) durante gli studi clinici con Caelyx. Questi includono aumento della fosfatasi alcalina; aumento delle AST e della bilirubinemia che si ritiene siano dovuti alla malattia e non a Caelyx. Riduzione della emoglobina e delle piastrine è stata riscontrata meno frequentemente (< 5%). È stata osservata raramente (< 1%) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie possono essere dovute all'infezione da virus HIV e non a Caelyx.
Tutti i pazienti: In 107 su 876 pazienti (12,2%) con tumori solidi (inclusi 512 pazienti con tumore ovarico) sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx definite dai seguenti termini Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolore alla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, vertigini, dispnea, faringite, rash cutaneo, prurito, sudorazione, reazioni al sito d'iniezione e interazioni farmacologiche. In pazienti con AIDS-KS, le reazioni associate all'infusione erano caratterizzate da arrossamento cutaneo, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un'incidenza del 5% - 10%. In tutti i pazienti questa reazione si è verificata principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell'infusione risolve questi sintomi senza ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all'infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx (vedere "Posologia e modo di somministrazione").
La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non interferiva con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non richiedeva aggiustamenti di dosaggio, a meno che non influenzasse la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal caso l'intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere "Posologia e modo di somministrazione").
La eritrodisestesia palmo-plantare è caratterizzata da eruzioni maculari, iperemiche e dolorose. Nei pazienti in cui si verifica, tale evento generalmente si manifesta dopo due o tre cicli di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti il fenomeno si risolve in una o due settimane, con o senza trattamento con corticosteroidi. Per la profilassi e il trattamento della PPE è stata utilizzata la piridossina al dosaggio di 50-150 mg al giorno. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE, che possono essere iniziate da 4 a 7 giorni dopo il trattamento con Caelyx includono il mantenere gli arti superiori ed inferiori a basse temperature, esponendoli all'acqua fredda (calze, bagni o nuoto), evitare acqua eccessivamente calda e non costringere mani e piedi (niente calze, guanti o scarpe strette). Tale fenomeno pare principalmente correlato allo schema del trattamento e può essere ridotto aumentando l'intervallo tra le dosi di 1-2 settimane o riducendo la dose (vedere "Posologia e modo di somministrazione"). Tuttavia, la reazione può essere grave e debilitante in alcuni pazienti, e può richiedere la sospensione del trattamento.
La terapia con doxorubicina a dosi cumulative > 450 mg/m2 è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con AIDS-KS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori a 460 mg/m2 , non hanno evidenziato cardiomiopatia indotta da antracicline. Tuttavia, fino a quando non saranno disponibili maggiori dati clinici, il pericolo di sviluppare cardiomiopatie con Caelyx dovrà essere considerato simile a quello della doxorubicina standard. La dose raccomandata di Caelyx per pazienti con AIDS-KS è di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità diventa un rischio per questi pazienti (> 400 mg/m2 ) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.
Sono stati arruolati altri 4 pazienti trattati con la dose più alta di Caelyx pari a 50 mg/m2 come estensione dello studio sulla biopsia cardiaca in pazienti con AIDS-KS. Questi 4 pazienti con tumori solidi (2 con tumore alla mammella, 2 con tumore ovarico) trattati con dosi cumulative di antracicline (Caelyx 730 mg/m2 - 1.680 mg/m2 ) sono stati sottoposti a biopsia endomioardica. Il punteggio di cardiotossicità di Billingham era pari a 1,5 per entrambe le pazienti con tumore alla mammella che erano state trattate con 850 mg/m2 e 1.680 mg/m2 di terapia antraciclinica cumulativa. Questo punteggio corrisponde ad una lieve tossicità cardiaca. Entrambe le pazienti con tumore ovarico avevano un punteggio pari a 0 indicativo di una morfologia miocardica ultrastrutturale normale.
In pazienti con tumori solidi, inclusa la sottopopolazione di pazienti con tumore ovarico, trattate con una dose di 50 mg/m2 /ciclo con dosi cumulative fino a 944 mg/m2 , l'incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative era bassa. In 312 dei 774 pazienti trattati con 50 mg/m2 /ciclo di Caelyx e valutati per mezzo del MUGA scan è stata misurata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up. Di questi 312 pazienti, 66 hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline > 400 mg/m2 , livello di esposizione associato con un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con la formulazione convenzionale di doxorubicina. Solo 8 (12 %) di questi 66 pazienti hanno riportato almeno un'alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45% o un calo pari ad almeno il 20 % del valore basale. Inoltre 1 paziente (trattato con una dose cumulativa pari a 944 mg/m2 ) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.
Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
Caelyx è considerato un irritante, sebbene fino ad oggi necrosi locale in seguito a stravaso ematico sia stata osservata molto raramente. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il rischio di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l'infusione e riprenderla in una vena diversa. L'applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.
Raramente con la somministrazione di Caelyx si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.
Il principio attivo di Caelyx è la doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dalloStreptomyces peucetius var.caesius . L'esatto meccanismo dell'attività antitumorale della doxorubicina non è noto. Si ritiene generalmente che l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dell'effetto citotossico, dovuto probabilmente alla interposizione dell'antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo svolgimento per la replicazione.
È stato completato uno studio comparativo di fase III di Caelyx verso topotecan in 474 pazienti con tumore ovarico epiteliale nei quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino. I risultati dello studio nelle pazienti valutabili hanno dimostrato la non inferiorità di Caelyx rispetto a topotecan, in modo comunque meno evidente in pazienti non responsive a platino.
La farmacocinetica plasmatica di Caelyx nell'uomo differisce significativamente da quanto riportato in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi più basse (10 mg/m2 - 20 mg/m2 ) Caelyx è caratterizzato da una farmacocinetica lineare. Nell'intervallo compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 Caelyx è caratterizzato da una farmacocinetica non lineare. La doxorubicina cloridrato standard mostra una notevole distribuzione tissutale (volume di distribuzione da 700 a 1.100 l/m2 ) e una clearance di eliminazione rapida (da 24 a 73 l/h/m2 ). Il profilo farmacocinetico di Caelyx indica invece che tale prodotto rimane confinato principalmente all'interno del volume plasmatico, e che la clearance della doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale. La disponibilità della doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale.
Per dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di AUC di Caelyx che rappresentano principalmente la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati (contenente il 90% - 95% della doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato.
Caelyx non deve essere utilizzato in maniera interscambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Farmacocinetica di popolazione
La farmacocinetica di Caelyx è stata valutata in 120 pazienti provenienti da 10 differenti studi clinici utilizzando l'approccio della farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di Caelyx nell'intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 è descritta al meglio da un modello a due compartimenti, non lineare con input di ordine zero ed eliminazione di Michealis-Menten. La clearance intrinseca media di Caelyx era di 0,030 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,008 e 0,152 l/h/m2 ) e il volume medio centrale di distribuzione era 1,93 l/m2 (intervallo compreso tra 0,96 e 3,85 l/m2 ) approssimando il volume plasmatico. L'emivita apparente era compresa tra 24 e 231 ore, con una media di 73,9 ore.
Pazienti con tumore ovarico
La farmacocinetica di Caelyx valutata in 11 pazienti con tumore ovarico era simile a quella determinata nella popolazione più vasta di 120 pazienti con diversi tumori. La clearance intrinseca media era di 0,021 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,009 e 0,041 l/h/m2 ) e il volume medio centrale di distribuzione era 1,95 l/m2 (intervallo compreso tra 1,67 e 2,40 l/m2 ). L'emivita apparente media era di 75,0 ore (intervallo compreso tra 36,1 e 125 ore).
Pazienti con AIDS-KS
La farmacocinetica plasmatica di Caelyx è stata valutata su 23 pazienti affetti da KS, a cui venivano somministrate dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione in 30 minuti. I parametri farmacocinetici di Caelyx (primariamente rappresentanti la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati e bassi livelli di doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la somministrazione di 20 mg/m2 e sono presentati nella seguente tabella.
Parametri farmacocinetici in pazienti con AIDS-KS trattati con Caelyx
| Media ± Errore Standard | |
| Parametro | 20 mg/m 2(n=23) |
| Massima Concentrazione Plasmatica* (mg/ml) | 8,34 ± 0,49 |
| Clearance Plasmatica (l/h/m2 ) | 0,041 ± 0,004 |
| Volume di Distribuzione (l/m2 ) | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (mg/ml h) | 590,00 ± 58,7 |
| f1 emivita (ore) | 5,2 ± 1,4 |
| f2 emivita (ore) | 55,0 ± 4,8 |
| *Misurata al termine di una infusione di 30 minuti | |
Cardiotossicità: Studi condotti nel coniglio hanno dimostrato che la cardiotossicità di Caelyx è ridotta rispetto a quella indotta da formulazioni convenzionali di doxorubicina.
Tossicità cutanea: In studi condotti per somministrazione ripetuta di Caelyx su ratti e cani, sono stati osservati, a dosaggi clinicamente rilevanti, gravi infiammazioni a livello del derma e formazioni ulcerose. Nello studio sul cane l'incidenza e la gravità di queste lesioni sono state ridotte abbassando la dose o prolungando gli intervalli tra le dosi. Simili lesioni dermiche, che sono descritte come eritrodisestesia palmo-plantare, sono state osservate anche in pazienti dopo infusione endovenosa a lungo termine (vedere "Effetti indesiderati").
Risposta anafilattoide: Durante gli studi di tossicità per dosi ripetute condotti sul cane, è stata osservata dopo la somministrazione di liposomi pegilati (placebo) una risposta acuta caratterizzata da ipotensione, mucose pallide, salivazione, emesi e periodi di iperattività seguiti da ipoattività e letargia. Una risposta simile, ma meno grave è stata riscontrata in cani trattati con Caelyx e doxorubicina standard.
La risposta ipotensiva è stata ridotta di intensità con un pre-trattamento a base di antistaminici. Tuttavia la risposta non ha posto in pericolo di vita i cani che hanno recuperato rapidamente dopo sospensione del trattamento.
Tossicità locale: Studi di tollerabilità sottocutanea dimostrano che Caelyx, rispetto alla doxorubicina cloridrato standard, causa irritazioni locali o danni tissutali più lievi dopo un eventuale stravaso.
Mutagenicità e carcinogenicità: Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di Caelyx è mutagena e carcinogenica. I liposomi placebo pegilati non sono né mutageni né genotossici.
Tossicità riproduttiva: Caelyx dopo una dose singola di 36 mg/kg nel topo determina atrofia ovarica e testicolare di grado lieve-moderato. Calo del peso testicolare ed ipospermia erano presenti nei ratti trattati con dosi ripetute ³ 0,25 mg/kg/die e nei cani è stata osservata, dopo somministrazione di dosi ripetute di 1 mg/kg/die, una diffusa degenerazione dei tubuli seminiferi ed un marcato calo della spermatogenesi (vedere "Gravidanza e allattamento").
Si raccomanda di somministrare Caelyx immediatamente dopo la diluizione con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Qualora ciò non fosse possibile, la soluzione diluita deve essere conservata a 2 °C - 8 °C ed utilizzata entro 24 ore. I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.
- [Vedi Indice]
Caelyx è fornito in confezioni singole o da dieci flaconcini.
- 1 flacone 2 mg/ml
La soluzione di Caelyx deve essere maneggiata con cautela. È necessario l'uso di guanti. Se Caelyx viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone. Caelyx deve essere maneggiato ed eliminato nel rispetto delle normali precauzioni utilizzate per altri farmaci antitumorali in accordo alle normative locali.
Determinare la dose di Caelyx da somministrare (a seconda della dose consigliata e della superficie corporea del paziente). Prelevare il volume corretto di Caelyx mediante siringa sterile. Occorre operare in condizioni rigorosamente asettiche, in quanto Caelyx non contiene né conservanti né agenti batteriostatici. Prima della somministrazione, la dose corretta di Caelyx deve essere diluita in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Per dosi < 90 mg, diluire Caelyx in 250 ml e per dosi ³ 90 mg diluire Caelyx in 500 ml. Questo volume può essere somministrato in 60 minuti come specificato in "Posologia e modo di somministrazione".
L'uso di diluenti diversi della soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa o la presenza di qualsiasi agente batteriostatico, come per esempio alcool benzilico, può causare la precipitazione di Caelyx.
Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5% (50 mg/ml). L'infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea.
Rue de Stalle, 73 B - 1180 Bruxelles (Belgio)
EU/1/96/011/002
EU/1/96/011/003
EU/1/96/011/004
(AIC n. 033308014; AIC n. 033308038; AIC n. 033308026; AIC n. 033308040)
- [Vedi Indice]