- [Vedi Indice]
Le compresse di Davedax sono per somministrazione orale.Adulti
La dose terapeutica consigliata è di 4 mg b.i.d. (8 mg/die) somministrati per via orale. Il trattamento può essere iniziato con la dose consigliata. Se dopo 3-4 settimane la risposta clinica non è completa, la dose somministrata può essere aumentata a 10 mg/die.
La massima dose giornaliera non deve superare 12 mg. La minima dose efficace non è stata ancora stabilita.
Pazienti anziani
Negli studi clinici condotti negli anziani, la reboxetina è stata somministrata alla dose di 2 mg b.i.d. Tuttavia la sicurezza e l'efficacia non sono state valutate verso placebo. Perciò, come per tutti gli antidepressivi non valutati in studi controllati verso placebo, la reboxetina non può essere consigliata.
Bambini
La somministrazione nei bambini non è raccomandata in quanto in questa popolazione non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia.
Pazienti con insufficienza renale o epatica
La dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale o epatica dovrebbe essere di 2 mg b.i.d. Tale dose potrà essere aumentata sulla base della tollerabilità del paziente.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità verso uno o più componenti la formulazione.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Negli studi clinici, la reboxetina non è stata sperimentata in pazienti con disturbi convulsivi e, poiché sono stati segnalati rari casi di convulsioni durante tali studi, deve essere somministrata sotto stretto controllo nei soggetti con anamnesi di disturbi convulsivi e si deve interrompere il trattamento in presenza di convulsioni.L'uso concomitante degli inibitori delle monoaminossidasi deve essere evitato in considerazione del rischio potenziale (effetto "tiraminico") dovuto al loro meccanismo di azione.
L'uso concomitante della reboxetina con altri antidepressivi (triciclici, MAO-inibitori, SSRI e litio) non è stato valutato negli studi clinici.
Come con tutti gli antidepressivi, si sono manifestati durante gli studi clinici alcuni casi di spostamento da disturbo depressivo a fase maniacale/ipomaniacale.
Si raccomanda pertanto un attento controllo dei pazienti bipolari.
Il rischio di un tentativo di suicidio è proprio della depressione e potrebbe persistere fino a significativa remissione della malattia: si raccomanda quindi una stretta sorveglianza dei pazienti all'inizio del trattamento con il farmaco.
L'esperienza clinica con reboxetina in pazienti con gravi malattie sistemiche concomitanti è limitata. Pazienti che presentano ritenzione urinaria, ipertrofiaprostatica, glaucoma e anamnesi di affezioni cardiache devono essere seguiti attentamente.
È stata osservata ipotensione ortostatica con particolare frequenza dopo somministrazione di reboxetina a dosi superiori di quelle massime raccomandate. Si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione concomitante di reboxetina con altri farmaci aventi nota azione ipotensiva.
L'esperienza clinica con la reboxetina nel trattamento a lungo termine di pazienti anziani è attualmente limitata. In questa popolazione, è stata riscontrata una diminuzione dei livelli medi di potassio a partire dalla 14a settimana; l'entità di questa riduzione non supera 0,8 mmoli/l e i livelli di potassio non sono mai scesi al di sotto dei limiti normali.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Il pattern metabolico della reboxetina è sconosciuto ed è pertanto difficile predire interazioni tra reboxetina ed altri medicinali. Il citocromo P450 enzima CYP2D6 non sembra coinvolto nel metabolismo della reboxetina.A causa dello stretto margine terapeutico della reboxetina, l'eventuale inibizione della sua metabolizzazione e conseguente eliminazione può costituire un punto critico importante. Poiché questo effetto non è stato valutato, Davedax non deve essere somministrato in associazione con farmaci che, oltre al CYP2D6, inibiscono altri enzimi epatici, tra i quali ricordiamo gli antimicotici azolici, gli antibiotici macrolidi come l'eritromicina e la fluvoxamina.
Le informazioni relative alle potenziali influenze della reboxetina sulla farmacocinetica di altri farmaci è limitata.
I dati in vivo indicano che la glucuronidazione non è influenzata né il CYP3A4 è indotto dalla reboxetina. I dati in vitro mostrano che la reboxetina ad alte concentrazioni inibisce CYP3A4 e CYP2D6. Fino a quando non saranno disponibili altri dati in vitro, la reboxetina deve essere usata con cautela quando prescritta in concomitanza con farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6, che hanno uno stretto margine terapeutico, quali gli antiaritmici, gli antipsicotici, gli antidepressivi triciclici o la ciclosporina. Non sono state evidenziate significative interazioni farmacocinetiche reciproche tra reboxetina e lorazepam. Durante la co-somministrazione in volontari sani, si è osservato sonnolenza, da lieve a moderata, ed un aumento della frequenza cardiaca, di breve durata, in posizione ortostatica.
La reboxetina nel volontario sano non sembra potenziare l'effetto dell'alcool sulle funzioni cognitive. L'uso concomitante dei MAO-inibitori deve essere evitato a causa del potenziale rischio (effetto tiraminico) dovuto al loro meccanismo di azione.
L'uso concomitante con altri antidepressivi (triciclici, MAO-inibitori SSRI e litio) non è stato valutato durante gli studi clinici.
L'uso concomitante dei derivati ergotinici potrebbe causare un aumento della pressione sanguigna.
L'assunzione di cibo ritarda l'assorbimento della reboxetina, tuttavia senza influenzarne significativamente l'entità.
Sebbene non siano disponibili dati dagli studi clinici, dovrebbe essere considerata la possibilità di ipopotassiemia con l'assunzione contemporanea di diuretici che provocano perdita di potassio.
04.6 Gravidanza ed allattamento.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Gli studi condotti nell'animale non hanno dimostrato alcun effetto teratogeno o qualche effetto della reboxetina sulle capacità riproduttive in generale. I dosaggi che consentono concentrazioni plasmatiche entro il range terapeutico nell'uomo, alterano la crescita e lo sviluppo ed inducono cambiamenti comportamentali a lungo termine nella prole del ratto.Nella specie umana l'esperienza è limitata. Pertanto la somministrazione in gravidanza deve essere evitata. Se si dovesse verificare concepimento durante la terapia, si deve interrompere il trattamento non appena la gravidanza venga confermata così da limitare l'esposizione fetale al farmaco.
Nel ratto la reboxetina viene escreta nel latte. Perciò, non avendo informazioni sull'escrezione del farmaco nel latte materno umano, la reboxetina non deve essere somministrata alle donne che allattano.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Di per sé la reboxetina non ha attività sedativa.Non sono stati segnalati disturbi cognitivi o psicomotori durante gli studi clinici effettuati quando il farmaco è stato somministrato contemporaneamente ad alcool. Comunque come con tutti i farmaci psicoattivi, i pazienti devono usare cautela nell'uso di macchinari e nella guida di veicoli.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Negli studi clinici la reboxetina è stata somministrata a circa 1500 pazienti, di cui 200 hanno ricevuto il farmaco per almeno 1 anno.Durante gli studi a breve termine, controllati vs. placebo, sono stati segnalati eventi avversi nel 69% dei pazienti trattati con reboxetina (373) e nel 57% dei pazienti trattati con placebo (373). L'insorgenza di effetti collaterali ha causato la sospensione del trattamento nell'8% dei pazienti trattati con reboxetina e nel 7,5% dei pazienti trattati con placebo.
Gli eventi avversi, causa di interruzione del trattamento con reboxetina con una frequenza almeno doppia rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati: insonnia (1,3% vs. 0,5%), aumentata sudorazione (1,1% vs. 0,3%), vertigini o ipotensione (0,8% vs. 0%), parestesia (0,8% vs. 0,3%), impotenza, infezioni delle vie urinarie o disuria (0,5% vs. 0%).
Eventi avversi con un rischio significativamente superiore di comparsa con reboxetina rispetto al placebo sono stati: secchezza delle fauci (27% vs. 16%), stipsi (17% vs. 8%), insonnia (14% vs. 5%), aumentata sudorazione (14% vs. 7%), tachicardia (5% vs. 2%), vertigini (2% vs. 1%), difficoltà /ritenzione urinaria (5% vs. 2%, di cui ritenzione 2% vs. 1%,), impotenza (5% vs. 0%).
Per valutare la tollerabilità a lungo termine del farmaco, nell'ambito di uno studio controllato sono stati trattati 143 pazienti adulti con reboxetina e 140 con placebo. Sono stati segnalati eventi avversi nel 28% dei pazienti trattati con reboxetina e nel 23% di quelli trattati con placebo e nel 4% e nel 1% dei casi rispettivamente hanno provocato la sospensione del trattamento. Ciascun evento si è presentato con una frequenza analoga con reboxetina e con placebo.
Tra gli eventi avversi rari, rilevati nel trattamento a lungo termine, non è stato segnalato alcun evento diverso da quelli osservati nel trattamento a breve termine. La differenza più rilevante tra i due sessi nella frequenza di eventi avversi è stata la percentuale di difficoltà /ritenzione urinaria, lamentata principalmente da pazienti maschi (10% vs. 2% nelle donne nel trattamento a breve termine; 14% vs. 1% in quello a lungo termine).
Negli anziani la frequenza assoluta di eventi avversi come pure dei singoli eventi non è mai stata superiore a quella riportata sopra.
Dopo interruzione brusca del trattamento i segni e sintomi riportati sono risultati rari e comunque meno frequenti nei pazienti trattati con reboxetina (4%) rispetto a quelli trattati con placebo (6%).
Durante i controlli medici sui pazienti inclusi negli studi è stato osservato un aumento significativo della frequenza cardiaca, rispetto al valore basale (> 20% con valori
³100 battiti/min.). Tale aumento era prevalente nei pazienti adulti (20% dei pazienti in trattamento a breve termine con reboxetina vs. il 6% dei pazienti trattati con placebo e 23% dei pazienti in trattamento a lungo termine con reboxetina vs. il 17% dei pazienti trattati con placebo).
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Gli studi di tossicità acuta condotti nell'animale mostrano una tossicità molto bassa caratterizzata da un ampio margine di tollerabilità rispetto alle dosi farmacologicamente attive.I segni clinici e le cause di morte erano correlati a stimolazione del Sistema Nervoso Centrale (soprattutto sintomi convulsivi).
In rari casi durante gli studi clinici, sono state somministrate dosi superiori a quella raccomandata (da 12 a 20 mg/die) per periodi variabili da pochi giorni ad alcune settimane: i disturbi segnalati comprendevano ipotensione posturale, ansia e ipertensione.
Gli anziani potrebbero essere particolarmente sensibili al sovradosaggio.
Durante gli studi clinici sono stati riportati due casi di sovradosaggio volontario e nessun evento avverso grave.
In caso di sovradosaggio si raccomanda di controllare la funzione cardiaca e i segni vitali. Potrebbero essere richiesti interventi generali di supporto sintomatico e/o emetici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
- [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
La reboxetina è un inibitore altamente selettivo e potente del reuptake della noradrenalina.Ha soltanto un debole effetto sul reuptake della serotonina e non influenza l'uptake della dopamina.
L'inibizione del reuptake della noradrenalina con conseguente aumento della sua disponibilità a livello della giunzione sinaptica è tra i meccanismi d'azione più rilevanti dei farmaci antidepressivi conosciuti.
Studi in vitro hanno mostrato una modesta affinità della molecola nei confronti dei recettori adrenergici (a1 , a2 , b) e muscarinici; è stato descritto che l'effetto antagonista su tali recettori è associato a effetti collaterali cardiovascolari, anticolinergici e sedativi causati da altri farmaci antidepressivi.
In vitro la reboxetina non presenta affinità di legame con gli adrenocettori a1 e a2 , tuttavia un'interferenza funzionale con gli a-adrenocettori ad alte dosi non può essere esclusa in vivo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Dopo somministrazione orale in volontari sani di una dose unica pari a 4 mg di reboxetina, il picco plasmatico era di circa 130 ng/ml ed è stato raggiunto dopo 2 ore. I dati ottenuti indicano una biodisponibilità assoluta almeno del 60%.I livelli plasmatici di reboxetina decadono con andamento monoesponenziale con un'emivita di circa 13 ore. Lo steady state è stato raggiunto entro 5 giorni.
Nel range delle dosi singole orali raccomandate nell'impiego clinico, la farmacocinetica è risultata lineare.
Il farmaco si distribuisce in tutti i tessuti contenenti acqua. Il suo legame con le proteine plasmatiche è del 97% nei giovani e 92% negli anziani (con affinità marcatamente superiori per le glicoproteine acide a1 rispetto all'albumina) e non è significativamente correlato alla concentrazione del farmaco.
Le vie metaboliche della reboxetina non sono state sufficientemente caratterizzate e gli studi sulle interazioni in vivo sono limitati. Perciò le eventuali interazioni sono difficilmente prevedibili e la reboxetina deve essere prescritta con cautela insieme a farmaci che notoriamente hanno un'influenza sugli enzimi CYP450 piuttosto che CYP2D6 o farmaci con uno stretto margine terapeutico, che vengono metabolizzati da CYP2D6 o CYP3A4.
La quantità di radioattività escreta con le urine è risultata circa il 78% della dose somministrata.
Anche se il farmaco immodificato è risultato predominante nella circolazione sistemica (70% della radioattività totale, espressa come AUC), solo il 10% della dose viene eliminato come farmaco inalterato nelle urine.
Ciò fa supporre che un processo di biotrasformazione regoli l'eliminazione totale della reboxetina e che l'escrezione dei metaboliti sia limitata dalla loro stessa formazione. I principali processi metabolici identificati sono la 2-O-dealchilazione, l'idrossilazione dell'anello etossifenossi e l'ossidazione dell'anello morfolinico, seguiti da parziale o completa glucuro o sulfoconiugazione.
Il farmaco è un composto racemico (con entrambi gli enantiomeri attivi nei modelli sperimentali): non sono state osservate inversioni della chiralità né interferenze farmacocinetiche tra i due enantiomeri.
I livelli plasmatici dell'enantiomero più potente SS sono circa 2 volte inferiori e l'escrezione urinaria 2 volte superiore di quella dell'altro enantiomero.
Non sono state osservate significative differenze nell'emivita terminale dei due enantiomeri.
Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica si osserva un aumento dell'esposizione sistemica e dell'emivita plasmatica fino a due volte; aumenti analoghi o un poco superiori (3 volte) dell'esposizione sistemica si sono verificati nei pazienti anziani rispetto ai volontari sani giovani.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Gli studi preclinici sulla sicurezza non hanno evidenziato nessun potenziale teratogeno, genotossico e carcinogenico della reboxetina.Negli studi di tossicità è stata osservata emosiderosi solo nei ratti.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato diidrato, crospovidone, biossido di silicio, magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non note.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
36 mesi.
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Non sono richieste (conservare a temperatura inferiore ai 25 °C).
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Blister di alluminio-PVDC/PVC-PVDC opacizzato.Astuccio da 20 compresse da 4 mg
Astuccio da 60 compresse da 4 mg
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Nessuna particolare.
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Bracco S.p.A.Via E. Folli, 50 - 20134 Milano (MI)
Su licenza : Pharmacia & Upjohn S.p.A.
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
20 compresse da 2 mg AIC n. 033203011(*)60 compresse da 2 mg AIC n. 033203023
20 compresse da 4 mg AIC n. 033203035
60 compresse da 4 mg AIC n. 033203047
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
21 maggio 1998.
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non soggetto al DPR 309/90.
- [Vedi Indice]
Novembre 1999.