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La posologia usuale è di una compressa di Delapride Mite al giorno da somministrarsi preferibilmente al mattino.La maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa lieve-moderata ottiene un adeguato controllo pressorio con tale posologia.
Qualora dopo 2-4 settimane l'effetto antiipertensivo fosse insufficiente, è consigliabile incrementare la posologia somministrando una compressa di Delapride al giorno.
Tale dose può essere indicata anche all'inizio della terapia nei pazienti con ipertensione moderata (PAD>105 mmHg).
Una volta stabilizzati i valori pressori, un soddisfacente controllo pressorio può essere mantenuto con la posologia standard.
In pazienti con ipertensione "borderline" (PAD=90-95 mmHg) può essere proposta l'assunzione di mezza compressa di Delapride.
In pazienti già in trattamento con diuretici, è importante sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare Delapride.
Insufficienza renale: poiché in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezione di delapril, sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con livelli sierici di creatinina> 3 mg/dl; si consiglia di raggiungere il dosaggio appropriato partendo da dosi adeguatamente ridotte, ad es. mezza compressa di Delapride.
Pazienti anziani: nei pazienti anziani, in considerazione della fisiologica compromissione della funzionalità renale, è consigliabile non superare la posologia standard di 1 compressa di Delapride Mite.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità nota al delapril, all'indapamide, ad altri ACE-inibitori o ad altri derivati sulfamidici. Grave insufficienza epatica e renale, anuria. Stenosi uni o bilaterale dell'arteria renale. Accidenti cerebro-vascolari recenti. Feocromocitoma e sindrome di Conn. Gravidanza e allattamento. Precedenti di edema angioneurotico, ipopotassiemia e iposodiemia refrattaria.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Angioedema: con l'impiego di ACE-inibitori sono stati riportati casi di angioedema, specie dopo le prime somministrazioni.In tali casi la terapia deve essere immediatamente sospesa ed il paziente deve essere trattato appropriatamente e tenuto sotto stretto controllo finché l'edema non è sparito.
Quando l'edema è limitato al viso ed alle labbra la condizione si risolve generalmente senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano utili nel sollievo dei sintomi.
L'angioedema con interessamento della laringe può essere fatale e richiede pertanto la pronta adozione di idonee terapie come l'iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000 di adrenalina (0,3-0,5 ml).
I pazienti devono pertanto essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi segno o sintomo che suggerisca l'angioedema (gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra, della lingua, stridore laringeo, difficoltà a respirare) e di non assumere più il farmaco prima di aver consultato il Medico.
Tosse: durante il trattamento con ACE-inibitori può comparire tosse secca, non produttiva, che scompare con la sospensione della terapia.
Ipotensione: come per gli altri ACE-inibitori, una risposta ipotensiva marcata si può a volte verificare nel trattamento con delapril specialmente in alcune categorie di pazienti a rischio, quali quelli con scompenso cardiaco congestizio, ipertensione renovascolare, dialisi renale, intensa deplezione salina e/o idrica di qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia diuretica). In caso di ipotensione è opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare per infusione endovenosa una normale soluzione salina. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con il prodotto, è prudente sospendere la terapia diuretica oppure provvedere ad un adeguato trattamento di reidratazione.
Alterata funzione renale: nel trattamento con ACE-inibitori, pazienti con preesistente scompenso cardiaco congestizio, ipertensione renovascolare e intensa deplezione idrica o salina, hanno un rischio aumentato di sviluppare segni di disfunzione renale (aumento di creatinina, azoto ureico e potassio sierici; proteinuria; alterazioni del volume urinario) e, raramente, insufficienza renale acuta. In particolare Delapride è controindicato nei casi di stenosi uni o bilaterale dell'arteria renale.
Lievi aumenti dell'azoto ureico e della creatininemia sono possibili occasionalmente anche in pazienti con funzionalità renale integra.
Pur non essendo descritta tale evenienza con delapril, se tali casi dovessero verificarsi è consigliabile la riduzione di dosaggio o la sospensione della somministrazione.
Funzionalità epatica: poiché in parte il delapril viene trasformato nelle forme attive a livello epatico, nei soggetti con insufficienza epatica severa tale conversione può essere rallentata. In tali occasioni è consigliabile osservare la risposta del paziente in funzione della dose adottata. Comunque Delapride deve essere usato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità epatica in quanto eventuali alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico.
Squilibri elettrolitici: nel trattamento con ACE-inibitori, la presenza delle seguenti condizioni può determinare maggior rischio di iperpotassiemia: insufficienza renale, supplementi di potassio e/o sostituti salini contenenti potassio.
D'altra parte, il trattamento con indapamide può determinare riduzione della potassiemia negli anziani, nei pazienti sottoposti a restrizione dietetica, in caso di vomito e diarrea persistenti, nei portatori di affezioni epato-renali. Pertanto periodici controlli del quadro elettrolitico devono essere effettuati durante la terapia con indapamide, anche in considerazione di possibili lievi aumenti della calcemia.
Chirurgia-anestesia: gli ACE-inibitori possono aumentare gli effetti ipotensivi di farmaci anestetici. L'ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia, reidratando il paziente per via parenterale.
Neutropenia/agranulocitosi: il trattamento con altri ACE-inibitori è stato, in rari casi, associato ad agranulocitosi e depressione midollare, in particolare in pazienti con associata insufficienza renale e/o collagenopatia. Pur non essendosi mai verificata tale evenienza con delapril, è consigliabile eseguire controlli periodici dei globuli bianchi in pazienti con insufficienza renale e/o collagenopatia o in trattamento con farmaci quali corticosteroidi.
Pediatria: il prodotto non va usato in età pediatrica, poiché finora non vi sono sufficienti esperienze in merito.
Parametri ematochimici: nonostante l'indapamide non modifichi significativamente uricemia e glicemia, si consiglia di monitorare periodicamente tali dati nel corso della terapia.
Pazienti in emodialisi: in pazienti trattati con ACE-inibitori sono state osservate reazioni anafilattoidi in corso di emodialisi con membrane in poliacrilonitrile ad alto flusso (AN69). Si consiglia pertanto di non impiegare queste membrane in tali pazienti.
Ipersensibilità: reazioni di ipersensibilità possono verificarsi in pazienti con anamnesi positiva per allergia o asma bronchiale.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Antiacidi: la somministrazione contemporanea di antiacidi può ridurre leggermente l'assorbimento intestinale di delapril.Potassio e diuretici risparmiatori di potassio: il trattamento con delapril può ridurre la perdita di potassio causata dall'indapamide. L'effetto ipopotassiemico dell'indapamide può essere aumentato da corticosteroidi, ACTH, amfotericina e carbenoxolone. L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia, che possono verificarsi come effetti collaterali, favoriscono l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene ed altri) o la somministrazione dei sali di potassio può far aumentare il rischio di iperpotassiemia. Pertanto, l'impiego di tali farmaci, se richiesto, deve essere praticato con cautela ed i livelli di potassiemia controllati frequentemente.
Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di indapamide può accrescere la tossicità del litio, dal momento che ne viene ridotta la clearance renale.
Ipoglicemizzanti: la somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di qesti ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Altri farmaci: è opportuno somministrare con cautela indapamide in pazienti in terapia digitalica, cortisonica e in quelli che assumono cronicamente lassativi. Alcool, barbiturici, narcotici: può verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo.
L'effetto ipotensivo dell'indapamide può risultare aumentato nei simpatectomizzati, ed inoltre la reattività ad agenti pressori come la noradrenalina può essere diminuita.
Come con altri ACE-inibitori, in alcuni pazienti i farmaci antiinfiammatori non steroidei potrebbero ridurre l'effetto antiipertensivo del prodotto.
Quando il prodotto viene impiegato insieme ad un'altra terapia antiipertensiva potrebbero manifestarsi effetti additivi.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Il prodotto è controindicato in gravidanza ed allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Poiché possono verificarsi capogiri attribuibili all'effetto antiipertensivo del prodotto, i pazienti dovrebbero essere avvertiti di prestare attenzione nell'uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Gli effetti collaterali comprendono più frequentemente capogiri o vertigini, cefalea, astenia, tosse, epigastralgia, vomito, eruzioni cutanee, prurito. Sono stati osservati sporadicamente aumento di CPK e LDH.Con l'impiego dei soli ACE-inibitori o di indapamide sono state segnalate altre reazioni a carico di:
Sistema cardiovascolare: all'inizio del trattamento ed in occasione di incremento posologico, si può riscontrare ipotensione. Raramente può verificarsi ipotensione sintomatica accompagnata da senso di vertigini, debolezza e nausea nei soggetti con grave ipovolemia e deplezione salina, in quelli sottoposti a dialisi od in quelli affetti da grave insufficienza cardiaca congestizia (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Raramente si possono verificare sincopi.
Apparato renale: in determinati pazienti il trattamento con ACE-inibitore può compromettere la funzione renale (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Apparato gastrointestinale e fegato: in rarissimi casi possono verificarsi alterazioni del gusto; aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
Reazioni allergiche: reazioni di ipersensibilità accompagnate da prurito, eruzioni cutanee ed a volte da febbre, comunque reversibili con la sospensione della terapia. In rari casi durante il trattamento con ACE-inibitori può verificarsi edema angioneurotico (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Reazioni neurologiche: insonnia, nervosismo, sonnolenza e parestesia.
Altri effetti indesiderati possibili sono dispnea, iperidrosi, crampi muscolari.
Si possono inoltre riscontrare alterazioni dei parametri clinici di laboratorio, quali aumento dell'azoto ureico e della creatininemia, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale od in quelli precedentemente trattati con diuretici (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Durante il trattamento con ACE-inibitori, a seguito della diminuzione della secrezione di aldosterone può verificarsi un aumento della potassiemia. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia devono essere considerati insufficienza renale, diabete mellito e uso contemporaneo di diuretici a risparmio di potassio e/o l'integrazione di potassio.
Dopo somministrazione di indapamide sono state segnalate modificazioni dell'equilibrio idro-salino, in particolare ipopotassiemia.
D'altra parte la perdita di potassio che si può verificare nel trattamento con indapamide tende ad essere controbilanciata dalla contemporanea somministrazione di delapril.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
In caso di sovradosaggio è opportuno sorvegliare le condizioni emodinamiche (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) del paziente.A dosi superiori a quelle massime consigliate l'indapamide svolge una sostenuta azione diuretica con riduzione della volemia e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e acido-base che possono progredire fino all'ipotensione ed alla depressione respiratoria.
In tali casi è necessario adottare adeguate misure sintomatiche di assistenza alla funzione respiratoria e cardiocircolatoria.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Delapride è una nuova associazione di delapril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), e di indapamide, un antiipertensivo a lunga durata dotato anche di attività diuretica.L'effetto antiipertensivo di delapril avviene per inibizione dell'enzima di conversione da angiotensina I ad angiotensina II; per effetto della lipofilia del composto l'inibizione avviene principalmente a livello della parete vasale.
Delapril diminuisce le resistenze periferiche ed aumenta l'eliminazione di sodio e acqua per blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La diminuzione della pressione arteriosa non è associata ad incremento compensatorio della frequenza cardiaca.
L'indapamide svolge la propria attività antiipertensiva attraverso un duplice meccanismo d'azione: riduzione delle resistenze periferiche per azione diretta sulla parete vasale ed effetto diuretico per inibizione del riassorbimento del sodio a livello dell'epitelio tubulare periferico. Rispetto ai diuretici tiazidici il rischio di deplezione potassica è ridotto, né si sono osservati effetti negativi sul metabolismo lipidico e glucidico, anche nelle terapie a lungo termine. L'indapamide riduce l'iperreattività vasale dei pazienti ipertesi agendo direttamente sulle fibrocellule muscolari lisce mediante modificazione degli scambi ionici di transmembrana; riduce anche l'iperreattività vasale alla noradrenalina e all'angiotensina II.
Il sinergismo d'azione osservato con l'associazione delapril-indapamide si basa sulla complementarietà degli effetti farmacologici.
L'effetto antiipertensivo dell'indapamide può essere contrastato dall'incremento dell'attività reninica plasmatica che aumenta la secrezione di angiotensina e aldosterone.
L'azione antiipertensiva dell'ACE-inibitore è invece strettamente correlata con l'attività reninica plasmatica. L'associazione di delapril con indapamide crea le condizioni ottimali perché l'ACE-inibitore possa inibire efficacemente il sistema renina-angiotensina-aldosterone e l'indapamide conservi interamente la propria attività antiipertensiva.
Un ulteriore sinergismo d'azione si riscontra nei confronti dell'angiotensina II, per inibizione della sintesi (delapril) e riduzione degli effetti vasocostrittori (indapamide).
Negli studi clinici con una sola somministrazione giornaliera dell'associazione a dosi dimezzate di ciascun componente si sono osservati effetti antiipertensivi rilevanti anche nei confronti di dosi standard dei singoli componenti, a riconferma del sinergismo delapril-indapamide.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che delapril, dopo rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale è metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido (MI), e 5-idrossi- delapril-diacido (MIII).Il principale metabolita sierico è MI, seguito da MIII, mentre i livelli sierici di MII, un metabolita ciclizzato inattivo, e di delapril immodificato sono ridotti. Il metabolita MI presenta, rispetto alle altre specie circolanti, i più elevati valori di concentrazione sanguigna con un tempo di picco pari a 1,3-1,6 ore.
L'assorbimento di delapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Delapril e MI si legano alle proteine seriche umane in misura superiore al 95%.
Il prodotto è eliminato per circa il 60% nelle urine delle 24 ore, prevalentemente sotto forma dei metaboliti MI e MIII e in minime quantità come delapril immodificato e MII. L'escrezione fecale appare complementare a quella urinaria.
La somministrazione ripetuta non dà luogo a fenomeni di accumulo di delapril e dei metaboliti.
L'indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale: il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo entro la 2ª ora dopo somministrazione di una dose singola orale.
La percentuale di legame alle proteine plasmatiche è del 76%; l'indapamide risulta ampiamente legata agli eritrociti.
L'indapamide è estesamente metabolizzata; l'escrezione avviene prevalentemente per via urinaria (circa 70%) e in minor misura per via fecale.
La presenza di cibo non modifica la biodisponibilità dell'indapamide.
La somministrazione concomitante di delapril e indapamide non ha evidenziato interferenze reciproche per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche dei singoli componenti.
La somministrazione ripetuta dei due principi attivi in associazione non ha dato luogo a fenomeni di accumulo dei singoli componenti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Tossicità acutaDL50 (ratto e topo, os) > 2500 mg/kg
DL50 (ratto, i.p.): 919 mg/kg
DL50 (topo, i.p.): 172 mg/kg
Tossicità per somministrazioni ripetute
L'associazione delapril-indapamide ha dimostrato nelle prove di tossicità cronica fino a 6 mesi nel ratto con dosi superiori a 15 volte la massima dose terapeutica giornaliera fenomeni irritativi a carico delle mucose delle cavità nasali, alterazioni degli elettroliti, dell'urea e della creatinina con riduzione dose-dipendente del potassio, sodio e cloro plasmatici. Sempre nel ratto è stata evidenziata, limitatamente alle femmine trattate, aumentata incidenza di basofilia tubulare e nefrocalcinosi. In entrambi i sessi è stato evidenziato ispessimento della zona glomerulare delle ghiandole surrenali. Casi sporadici di infiammazione ed ulcerazione gastrica e cecale sono stati evidenziati nelle dosi più elevate. Nel cane a dosi superiori a 125 volte la massima dose terapeutica giornaliera sono stati riscontrati vomito e feci molli, emesi, con modificazioni gastriche con foci emorragici e congestione e, in due animali, stomatite ulcerativa.
I fenomeni osservati non sono apparsi differenti da quelli descritti per i singoli componenti.
Studi sulla funzione riproduttiva
Delapril e indapamide sono privi di effetti tossici diretti sul ciclo riproduttivo.
La somministrazione concomitante dei due componenti non ha evidenziato effetti embrio-fetotossici nel coniglio e nel ratto.
Con dosi elevate si sono osservati principalmente ritardi di sviluppo ed idronefrosi.
Mutagenesi e cancerogenesi
Non è stato osservato alcun effetto mutageno dell'associazione delapril-indapamide in un complesso di prove condotte in vitro e in vivo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l'associazione, comunque gli studi sui singoli componenti hanno fornito costantemente risultati negativi.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Lattosio, idrossipropilcellulosa basso sostituita, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni. Il periodo di validità indicato si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.Il prodotto deve essere utilizzato entro 2 mesi dalla prima apertura.
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Il prodotto va conservato alle normali condizioni ambientali.Richiudere accuratamente il flacone dopo l'uso.
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Contenitore primario: flacone di vetro giallo, chiuso con capsula per chiusura di difficile apertura. Nella capsula è incluso gel di silice come essiccante. Confezione finale: astuccio in cartoncino stampato.Astuccio di 28 compresse dosate a 30 mg di delapril e 2,5 mg di indapamide-
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Per evitare l'uso improprio da parte dei bambini che casualmente venissero a contatto con il prodotto, il confezionamento è stato munito di una capsula ad apertura razionale e non istintiva.È necessario quindi:
a) per aprire: premere e contemporaneamente girare; b) per chiudere: avvitare a fondo premendo.
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CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.Via Palermo, 26/A - 43100 Parma (PR)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
AIC n. 028969020.
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica ripetibile.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
25 Luglio 1994.
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non soggetto.
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Agosto 1998.