Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:
-���� assenza
-���� mioclonico
-���� tonico-clonico
-���� atonico
-���� misto
e nell'epilessia parziale:
-���� semplice o complessa
-���� secondariamente generalizzata
-���� sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut)
- [Vedi Indice]
Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN CHRONO tenere presente che:
-���� In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.
-���� In pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.
-���� L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").
La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.
La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mmol/litro) di acido valproico.
Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere 4.4.2. "Precauzioni per l’uso") in particolare:
-���� Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/Kg/die
-���� Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die
-���� Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).
L'uso della formulazione a rilascio prolungato - DEPAKIN CHRONO - permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1-2 volte al giorno. Inoltre la possibilità di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilità posologica.
DEPAKIN CHRONO può essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
-���� Epatite acuta
-���� Epatite cronica
-���� Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
-���� Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
-���� Porfiria.
-���� Emorragie in atto.
-���� Allattamento.
-���� Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
EPATOPATIE
-���� Condizioni di insorgenza
È stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.
-���� Sintomatologia
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero:
-���� ricomparsa degli attacchi epilettici
-���� sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.
-���� Rilevazione
La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poichè metabolizzati per la stessa via.
Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro, tuttavia questo effetto è modesto e dipende dai modelli sperimentali utilizzati e/o dalle risposte cellulari individuali al valproato in vitro. La conseguenza clinica di queste osservazioni non è nota. Ciò nondimeno questo aspetto dovrebbe essere tenuto in debita considerazione nell’interpretare i risultati del monitoraggio regolare della carica virale in pazienti HIV positivi in trattamento con valproato di sodio.
Precauzioni per l’uso
-���� Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere 4.3 "Controindicazioni"), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere 4.4.1. "Speciali avvertenze").
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
-���� La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al di sotto dei 3 anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio della terapia, in confronto all’elevato rischio di danno epatico in questi pazienti (vedere 4.4.1. "Speciali avvertenze").
L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.
-���� Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere 4.8 "Effetti indesiderati").
-���� Nei pazienti con insufficienza renale è necessario tenere conto dell'aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia.
-���� Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.
-���� Poichè sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l'amilasiemia.
-���� Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poichè con valproato è possibile un peggioramento.
Tenere fuori della portata dei bambini.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Effetti del valproato su altri farmaci
-���� Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi
Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.
-���� Fenobarbital
Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
-���� Primidone
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
-���� Fenitoina
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
-���� Lamotrigina
Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di quest’ultima.
-���� Etosuccimide
Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
Effetti di altri farmaci sul valproato
Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha per di più effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare.
I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina.
Altre interazioni
Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Gravidanza
Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici:
Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di� bambini con malformazioni nel caso di terapie con più farmaci, non è stato realmente stabilito quanto nell'insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari.
L'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica può determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale situazione può essere dannosa per il feto.
Rischio associato al sodio valproato
Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni.
Nell'uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a somministrazione di valproato durante il primo trimestre di gravidanza non è superiore al rischio descritto per altri antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti non è ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti è stimata nell'ordine dell'1-2%.
In considerazione dei dati soprariportati
-���� Una gravidanza programmata può offrire l'opportunità di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica è indicata; può essere preso in considerazione un supplemento di folato.
-���� Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se è risultato efficace. In questi casi si raccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un’altra malformazione.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
- Rari casi di epatite (vedere 4.4. "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso")
-���� Rischio teratogeno (vedere 4.6 "Gravidanza ed allattamento")
-���� Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso è stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
-���� Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.
- Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale.
-���� Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica).
-���� Comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia.
-���� Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale.
-���� È stata riportata la comparsa di vasculiti.
-���� Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia In corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.
-���� Può verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.
-���� Raramente è stata riportata perdita dell’udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa - effetto.
-���� Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno.
-���� Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un’incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di Depakin. Infatti DEPAKIN CHRONO ha un profilo plasmatico più regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di “cavo” immodificati.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
I segni clinici di massivo sovradosaggio acuto comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria. I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati.
Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono includere: lavanda gastrica, che è utile fino a 10-12 ore dopo l'ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiaco e respiratorio. In casi molto gravi si può effettuare una dialisi o una exsanguino-trasfusione. Il naloxone è stato utilizzato con successo in un caso.
In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.
Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. L’acido valproico passa attraverso la placenta. Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).
Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3-4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v..
Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile.
La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).
Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, nè quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.
L'emivita è di circa 8 - 20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.
Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione
Caratteristiche di DEPAKIN CHRONO
Rispetto alla forma gastroresistente (DEPAKIN) la forma CHRONO, presenta, a dosi equivalenti:
-���� scomparsa del tempo di latenza di assorbimento dopo la somministrazione
-���� assorbimento prolungato
-���� biodisponibilità identica
-���� concentrazioni plasmatiche totali e libere massime (Cmax) meno elevate con diminuzione della Cmax del 25% circa, ma con un plateau relativamente stabile da 4 a 14 ore dopo somministrazione: tale livellamento dei picchi consente di ottenere concentrazioni di acido valproico più regolari ed una distribuzione nictemerale più omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce della metà.
-���� correlazione più lineare tra le dosi e le concentrazioni plasmatiche (totali e libere).
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Tossicità acuta: La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824�mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.
Tossicità cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
DEPAKIN CHRONO 300 mg
etilcellulosa 20 mPa.s (7,2 mg), ipromellosa 4000 mPa.s (105,6 mg), silice colloidale idrata (32,4�mg), saccarina sodica (6 mg), ipromellosa 6 mPa.s (4,8 mg), poliacrilato dispersione 30% (4,8�mg), macrogol�6000 (4,8 mg), talco (4,8 mg), titanio diossido (0,8 mg).
DEPAKIN CHRONO 500 mg
etilcellulosa 20 mPa.s (12 mg), ipromellosa 4000 mPa.s (176 mg), silice colloidale anidra (4 mg), silice colloidale idrata (50 mg), saccarina sodica (10 mg), ipromellosa 6 mPa.s (7,2 mg), poliacrilato dispersione 30% (7,2�mg), macrogol�6000 (7,2 mg), talco (7,2 mg), titanio diossido (1,2 mg).
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non sono note incompatibilità assolute con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni.
- [Vedi Indice]
Non vi sono particolari precauzioni per la conservazione.
- [Vedi Indice]
Scatola di cartone contenente 1 flacone di 30 compresse a rilascio prolungato di 300 mg.
Scatola di cartone contenente 1 flacone di 30 compresse a rilascio prolungato di 500 mg.
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SANOFI-SYNTHELABO FRANCE - Paris (F)
Rappresentante per l’Italia:
SANOFI-SYNTHELABO S.p.A. - Via Messina, 38 - Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
30 compresse 300 mg��������������������������� AIC n. 022483059
30 compresse 500 mg��������������������������� AIC n. 022483046
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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Rinnovo: 1 giugno 2000
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Novembre 2002