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DEPAKIN 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
1 flaconcino contiene:
Principio attivo
Sodio valproato����������������������������������������������������� 400���� mg
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:
-���� assenza
-���� mioclonico
-���� tonico-clonico
-���� atonico
-���� misto
e nell'epilessia parziale:
-���� semplice o complessa
-���� secondariamente generalizzata
-���� sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut)
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La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.
Non è stata stabilita una buona correlazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico e la posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mmol/litro) di acido valproico.
Somministrazione di Depakin 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
I pazienti già in trattamento con una forma orale alla posologia ottimale, possono ricevere la stessa dose in perfusione continua o ripetuta; a titolo d’esempio un paziente stabilizzato ad una posologia quotidiana di 25 mg/kg riceverà DEPAKIN in perfusione alla dose di 1 mg/kg/ora.
Gli altri pazienti riceveranno una dose iniziale di 15 mg/kg somministrata in iniezione e.v. lenta (3 minuti); questa iniezione sarà seguita da una perfusione generalmente di 1-2 mg/kg/ora e sarà adattata alla risposta clinica.
Il trattamento per via orale deve essere ripristinato appena possibile, alle dosi raccomandate.
-���� Epatite acuta
-���� Epatite cronica
-���� Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
-���� Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
-���� Porfiria.
-���� Emorragie in atto.
-���� Allattamento.
Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età.
EPATOPATIE
-���� Condizioni di insorgenza
E' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.
-���� Sintomatologia
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero:
-���� ricomparsa degli attacchi epilettici
-���� sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.
-���� Rilevazione
La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poichè metabolizzati per la stessa via.
Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro, tuttavia questo effetto è modesto e dipende dai modelli sperimentali utilizzati e/o dalle risposte cellulari individuali al valproato in vitro. La conseguenza clinica di queste osservazioni non è nota. Ciò nondimeno questo aspetto dovrebbe essere tenuto in debita considerazione nell’interpretare i risultati del monitoraggio regolare della carica virale in pazienti HIV positivi in trattamento con valproato di sodio.
Precauzioni per l’uso
-���� Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere 4.3 "Controindicazioni"), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere 4.4.1. "Speciali avvertenze").
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
-���� La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al di sotto dei 3 anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio della terapia, in confronto all’elevato rischio di danno epatico in questi pazienti (vedere 4.4.1. "Speciali avvertenze").
L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.
-���� Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere 4.8 "Effetti indesiderati").
-���� Nei pazienti con insufficienza renale è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”)
-���� Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.
-���� Poichè sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l'amilasiemia prima di eventuali interventi chirurgici.
-���� Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poichè con valproato è possibile un peggioramento.
Tenere fuori della portata dei bambini.
Effetti del valproato su altri farmaci
-���� Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi
Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.
-���� Fenobarbital
Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
-���� Primidone
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
-���� Fenitoina
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
-���� Carbamazepina
E’ stata riportata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. E’ quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.
-���� Lamotrigina
Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina, e aumentare la sua emivita media, quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di quest’ultima.
Ci sono indizi ancora da verificare che il rischio di rash può essere aumentato se si somministra contemporaneamente lamotrigina e acido valproico.
-���� Etosuccimide
Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
-���� Zidovudina
Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ ultima.
Effetti di altri farmaci sul valproatoGli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
In caso di associazione di felbamato e valproato, si può osservare un aumento della concentrazione sierica di valproato. E’ necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.
La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare.
Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.
I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina.
Altre interazioniIl valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.
Gravidanza
L’esperienza nel trattamento di madri epilettiche permette di descrivere i rischi dell’utilizzo di valproato durante la gravidanza come di seguito riportato:
Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici
Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di� bambini con malformazioni nel caso di terapie con più farmaci, non è stato realmente stabilito quanto nell'insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari.
L'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica può determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale situazione può essere dannosa per il feto.
Rischio associato al sodio valproato
Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni.
Nell'uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a somministrazione di valproato durante il primo trimestre di gravidanza non è superiore al rischio descritto per altri antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti non è ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti è stimata nell'ordine dell'1-2%.
In considerazione dei dati soprariportati
-���� Una gravidanza programmata può offrire l'opportunità di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica è indicata; può essere preso in considerazione un supplemento di folato.
-���� Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se è risultato efficace. In questi casi si raccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un’altra malformazione.
Rischio nel neonato: casi eccezionali di sindrome emorragica sono stati riportati in neonati nati da madri trattate con valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è in relazione con una ipofibrinogenemia. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia, talvolta fatali. Questi casi di ipofibrinogenemia sono probabilmente associati ad una diminuzione dei fattori della coagulazione.
Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici.
Di conseguenza si dovrà controllare nel neonato la conta delle piastrine, i livelli plasmatici di fibrinogeno e i test di coagulazione con il dosaggio dei fattori della coagulazione.
In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
-���� Rari casi di epatite (vedere 4.4. "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso")
-���� Rischio teratogeno (vedere 4.6 "Gravidanza ed allattamento")
-���� Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso o letargia è stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di sodio valproato.
����� Rarissimi casi di demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, sono stati riportati.
-���� Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.
-���� Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale e sonnolenza.
-���� Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica). (Vedere anche 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
-���� Effetti indesiderati ematologici: comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia.
-���� Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale.
-���� E’ stata riportata la comparsa di vasculiti.
-���� Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. È stata riportata iperammoniemia associata a sintomi neurologici. In questi casi si devono prendere in considerazione ulteriori indagini (vedere 4.4.2 “Precauzioni per l’uso”). Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose‑correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.
-���� Può verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.
-���� Raramente è stata riportata perdita dell’udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa-effetto.
-���� Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno.
-���� Casi eccezionali di sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema polimorfo sono stati riportati.
-���� Casi isolati reversibili di sindrome di Fanconi, sono stati riportati durante il trattamento con valproato, ma il meccanismo fisiopatologico non è chiaro.
I segni clinici di massivo sovradosaggio acuto comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria. I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati.
Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono includere: lavanda gastrica, che è utile fino a 10-12 ore dopo l'ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiaco e respiratorio. In casi molto gravi si può effettuare una dialisi o una exsanguino-trasfusione. Il naloxone è stato utilizzato con successo in un caso.
In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.
Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell'uomo ha dimostrato un'attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.
La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.
Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. L’acido valproico passa attraverso la placenta. Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).
Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3-4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v..
Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile.
La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).
Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, nè quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.
L'emivita è di circa 8-20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.
Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione
Tossicità acuta: La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg, nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è� di 1200 mg/kg.
La DL50 per via endovenosa è compresa tra 700 e 1500 mg/kg nel topo, tra 700 e 1000 mg/kg nel ratto e tra 500 e 1350 mg/kg nel coniglio.
Tossicità cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.
Considerata la durata del trattamento per via iniettiva sono stati condotti solo studi di tossicità subacuta (4 settimane) nel ratto e nel cane: non sono stati rilevati fenomeni tossici alle dosi di 90 mg/kg e di 50 mg/kg rispettivamente nel ratto e nel cane.
1 fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili 4 ml.
Vedere paragrafo 6.6 “Istruzioni per l’uso”.
5 anni.
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DEPAKIN 400mg/4ml polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa deve essere conservato a temperatura inferiore a 30° C. La soluzione per perfusione (dopo ricostituzione) deve essere conservata tra +2° e +8°C e per un limite massimo di 24 ore.
Scatola contenente 4 flaconcini da 400 mg + 4 fiale solvente da 4 ml.
La preparazione va ricostituita iniettando nel flacone il solvente fornito, attendere la dissoluzione, quindi prelevare la quantità desiderata.
La preparazione deve essere ricostituita immediatamente prima dell’impiego e le soluzioni per perfusione devono essere utilizzate nelle 24 ore. Se la preparazione iniziale non viene utilizzata completamente, la frazione del prodotto che rimane non deve essere utilizzata.
Depakin deve essere somministrato in iniezione endovenosa lenta (3 minuti) o in perfusione; qualora altre sostanze dovessero essere perfuse, si deve utilizzare una via d’accesso separata.
E’ stata studiata la compatibilità chimico-fisica di 400 mg di Depakinâ 400 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa in 500 ml di ciascuna delle soluzioni seguenti (in 250 ml nel caso del trometamolo):
-���� sodio cloruro 0,9 g in 100 ml
-���� glucosio 5 g in 100 ml
-���� glucosio 10 g in 100 ml
-���� glucosio 20 g in 100 ml
-���� glucosio 30 g in 100 ml
-���� glucosio 2,55 g� + sodio cloruro 0,45 g in 100 ml
-���� sodio bicarbonato 0,14 g in 100 ml
-���� trometamolo (THAM) 3,66 g + NaCl 0,172 g in 100 ml
La soluzione endovenosa può essere usata con materiali in PVC, polietilene e vetro.
SANOFI-SYNTHELABO FRANCE - Paris (F)
Rappresentante per l'Italia:
SANOFI-SYNTHELABO S.p.A. - Via Messina, 38 - Milano
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27/03/2000
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Novembre 2002