Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci
psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli
antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio
clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.
Poiché il valproato aumenta le concentrazioni
plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo
epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei
bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi
15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione
delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo
eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con
potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa
interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si
raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della
terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone
quando necessario.
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione
plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la
frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio
(l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di
legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di
dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in
considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le
concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
Il valproato può ridurre il metabolismo della
lamotrigina, quindi quando necessario è opportuno
diminuire il dosaggio di quest’ultima.
Il valproato può causare aumento
delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in
particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono
le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia
combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli
ematici.
La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed
ha per di più effetto convulsivante; quindi nei casi di
terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si
legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i
livelli sierici liberi di valproato possono aumentare.
I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto
di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di
cimetidina o eritromicina.
Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione
enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli
estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di
uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere
effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici
durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta
2-3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene
sia stato riportato un aumento del numero di� bambini con
malformazioni nel caso di terapie con più farmaci, non
è stato realmente stabilito quanto nell'insorgenza delle
malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le
malformazioni riscontrate più frequentemente sono
cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari.
L'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica
può determinare un peggioramento della malattia nella
madre, tale situazione può essere dannosa per il feto.
Rischio associato al sodio valproato
Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati
dimostrati effetti teratogeni.
Nell'uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a
somministrazione di valproato durante il primo trimestre di
gravidanza non è superiore al rischio descritto per altri
antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale.
Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in
particolare agli arti. La frequenza di questi effetti non
è ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio
valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo
neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi
effetti è stimata nell'ordine dell'1-2%.
In considerazione dei dati soprariportati
-���� Una gravidanza programmata può offrire
l'opportunità di valutare di nuovo se la terapia
antiepilettica è indicata; può essere preso in
considerazione un supplemento di folato.
-���� Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con
valproato non deve essere interrotto se è risultato
efficace. In questi casi si raccomanda la monoterapia e il
dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in
varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere
istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare
l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale
o di un’altra malformazione.
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In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici e
farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso
centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti,
manifestazioni di astenia e sonnolenza. Le stesse manifestazioni
si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche. Di
ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il
trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni
richiedenti integrità del grado di vigilanza.
�
-���� Rari casi di epatite (vedere 4.4. "Speciali avvertenze e
precauzioni per l’uso")
-���� Rischio teratogeno (vedere 4.6 "Gravidanza ed
allattamento")
-���� Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato
stuporoso è stato descritto durante la terapia con sodio
valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento
dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono
regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione
del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto
durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o
dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
-���� Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano
frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma
generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il
trattamento.
-���� Spesso sono stati riportati effetti
indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli,
fine tremore posturale.
-���� Sono stati riportati casi isolati di riduzione del
fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento,
generalmente senza segni clinici associati e in particolare con
alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda
fase dell'aggregazione piastrinica).
-���� Comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di
anemia, leucopenia o pancitopenia.
-���� Sono stati occasionalmente riportati casi di
pancreatite, talvolta letale.
-���� È stata riportata la comparsa di vasculiti.
-���� Può frequentemente presentarsi una moderata
iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di
funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di
interruzione del trattamento. Tuttavia In corso di monoterapia o
di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina,
topiramato) si può avere una sindrome acuta di
encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed
assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica
indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è
caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici
focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi
epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune
settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la
sospensione del valproato. L’encefalopatia non è
dose‑correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono
caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle
scariche epilettiche.
-���� Può verificarsi aumento di peso; sono state anche
riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.
-���� Raramente è stata riportata perdita
dell’udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non
è stato stabilito un rapporto causa - effetto.
-���� Rash, irritabilità (occasionalmente
aggressività, iperattività e disturbi
comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del
fibrinogeno.
-���� Sono stati riportati anche casi di sindrome di
Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.
�
Il quadro clinico di intossicazione acuta massiva comporta
generalmente un coma più o meno profondo con ipossia
muscolare, iporiflessia, miosi, diminuzione dell'autonomia
respiratoria. Le misure da intraprendere in ambito ospedaliero
sono lavanda gastrica, instaurazione di un diuresi osmotica,
sorveglianza funzioni cardiorespiratorie. Nei casi molto gravi,
si potrà praticare una dialisi o una trasfusione di
sangue. Può essere tentato l'impiego del naxolone. La prognosi di intossicazioni
è in genere benigna.
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Il Depakin rappresenta un approccio originale alla terapia
dell'epilessia. Infatti dal punto di vista strutturale Depakin ha
una composizione chimica semplice, che a differenza della maggior
parte degli altri anticonvulsivanti non contiene azoto. Gli studi
farmacologici hanno dimostrato che la sostanza ha un originale
meccanismo d'azione in quanto produce un aumento del contenuto in
GABA del cervello per una inibizione del GABAT, enzima deputato
alla trasformazione dell'acido gamma-aminobutirrico in acido
alfachetoglutarico. Il Depakin inoltre determina un risparmio ed
una migliore utilizzazione dell'ossigeno da parte delle cellule
nervose. Clinicamente Depakin è efficace nel trattamento
del piccolo male, del grande male, delle epilessie miste e di
quelle con componente temporale o psicomotoria. Ancora, il
farmaco ha modificato favorevolmente i disturbi del carattere e
del comportamento che si associano spesso all'epilessia o
costituiscono l'unica manifestazione clinica della malattia
(accanto al quadro EEG).
�
Il valproato di sodio viene ben assorbito per via orale e si
distribuisce nei vari tessuti. Il picco ematico si raggiunge alla
4a ora per le forme gastroresistenti, alla 1a ora per le altre
forme. L'eliminazione avviene in parte per via biliare e in parte
nelle urine sotto forma di corpi chetonici.
�
Tossicità acuta: La DL50 per via orale nel topo
è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg, nella cavia di
840 mg/kg, nel coniglio di 1200 mg/kg.
Tossicità cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per
via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo
trattamento per 325 giorni consecutivi.
�
Compresse
Eccipienti per la compressa:
polividone, calcio silicato, talco, magnesio
stearato
Eccipienti per il
rivestimento:
polividone, polietilenglicole 400, amido di
mais, talco, titanio biossido, cellulosa acetoftalato, dietile
ftalato. Inoltre solo per le compresse di 500 mg : ferro ossido
giallo.
Soluzione
urea, sodio idrossido, acqua depurata
�
Non sono note incompatibilità assolute con altri
farmaci.
�
Le compresse gastroresistenti e la soluzione hanno una
validità di 3 anni.
�
Non sono richieste.
�
Scatola di 40 compresse di 200 mg.
Scatola di 40 compresse di 500 mg.
Flacone di 40 ml di soluzione 200 mg/ml con dosatore.
�
DEPAKIN soluzione: da assumere con acqua non gasata.
�
SANOFI-SYNTHELABO FRANCE - Paris (F)
Rappresentante per l'Italia: SANOFI-SYNTHELABO S.p.A. - Via Messina, 38 - Milano
�
Compresse gastroresistenti di 200 mg AIC n. 022483010
Compresse gastroresistenti di 500 mg AIC n. 022483022
Soluzione orale AIC n. 022483034
�
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
�
Rinnovo: 1 giugno 2000
�
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non soggetto.
�
Novembre 2002
�
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