- [Vedi Indice]
Adulti: 4-6 compresse da 200 mg; 2-3 compresse da 500 mg; 8-12 ml di soluzione al giorno (in due-tre somministrazioni). Bambini: 20-30 mg per kg di peso al giorno in due-tre somministrazioni.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Epatite acuta;Epatite cronica;
Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico;
Porfiria;
Emorragie in atto;
Allattamento;
Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età.
Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere `04.3 Controindicazioni') che, periodicamente, devono essere ripetuti durante i primi sei mesi, soprattutto nei pazienti a rischio.
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti degli enzimi epatici particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al di sotto dei tre anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio della terapia in confronto all'elevato rischio di danno epatico in questi pazienti. L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei tre anni per il rischio di epatotossicità.
Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere `Effetti Indesiderati').
Nei pazienti con insufficienza renale è necessario tenere conto dell'aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia.
Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.
Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l'amilasemia.
Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l'iperammoniemia, poiché con valproato è possibile un peggioramento.
Durante il trattamento terapeutico è opportuno che venga controllata periodicamente la magnesiemia.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini .
Il farmaco è controindicato durante l'allattamento (vedere `04.3 Controindicazioni').
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
- EpatopatieÈ stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio, soprattutto in caso di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i tre anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi sei mesi di terapia.
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio, devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se questi sono bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati. Oltre ai controlli clinici, dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.
La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l'interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Effetti del valproato su altri farmaci:- Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi.
Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.
- Fenobarbital
Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Si raccomanda, quindi, un monitoraggio clinico per i primi quindici giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione e l'eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital.
- Primidone.
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
- Fenitoina
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda, pertanto, il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina, si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
- Lamotrigina
Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di quest'ultima.
- Etosuccimide
Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
Effetti di altri farmaci sul valproato.
Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha per di più effetto convulsivante, quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso comcomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (aspirina), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare.
I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina.
- Altre interazioni
Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Gravidanza- Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici.
Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapia con più farmaci, non è stato realmente stabilito quanto l'insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari.
L'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica può determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale situazione può essere dannosa per il feto.
- Rischio associato all'acido valproico.
Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni.
Nell'uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a somministrazione di valproato durante il primo trimestre di gravidanza non è superiore al rischio descritto per altri antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti non è ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia, l'acido valproico determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti è stimata nell'ordine dell'1-2%.
In considerazione dei dati soprariportati:
una gravidanza programmata può offrire l'opportunità di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica è indicata; può essere preso in considerazione un supplemento di folato;
durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se è risultato efficace. In questi casi si raccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un'altra malformazione.
Allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza.Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche.
Di ciò devono essere avvertiti questi soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Rari casi di epatite (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').Rischio teratogeno (vedere `Gravidanza ed allattamento').
Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso è stato descritto durante la terapia con l'acido valproico; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.
Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale.
Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica).
Comparsa frequente di: trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia.
Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale.
È stata riportata la comparsa di vasculiti.
Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento.
Può verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.
Raramente è stata riportata perdita dell'udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa-effetto.
Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali), ipoplasia dei glubuli rossi, riduzione del fibrinogeno.
Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Il quadro clinico di intossicazione acuta massima comporta generalmente un coma più o meno profondo con ipossia muscolare, iporiflessia, miosi, diminuzione dell'autonomia respiratoria. Le misure da intraprendere in ambito ospedaliero sono: lavanda gastrica, instaurazione di una diuresi osmotica, sorveglianza delle funzioni cardiorespiratorie.Nei casi molto gravi, si potrà praticare una dialisi o una trasfusione di sangue.
Può essere tentato l'impiego del naloxone. La prognosi di tali intossicazioni è in genere benigna.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
- [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Il Depamag è un farmaco antiepilettico caratterizzato strutturalmente da due molecole di acido valproico salificate con un atomo di magnesio.La salificazione con questo ione esalta la già nota attività antiepilettica dell'acido valproico per la capacità del magnesio di modulare l'attività sinaptica in alcune particolari condizioni, quale quella comiziale.
Lo ione magnesio, oltre a rappresentare un importante fattore di bilanciamento dell'equilibrio elettrolitico intra-extracellulare, sia in maniera diretta che indiretta tramite l'attività di alcune ATPasi, svolge un'azione di inibizione specifica dei recettori glutaminergici, che tanto pesantemente entrano nei meccanismi epilettogeni, tale azione può manifestarsi purché la membrana cellulare si trovi nella condizione di iperpolarizzazione, quale quella indotta dall'acido valproico.
Il Depamag pertanto risulta essere un farmaco antiepilettico in cui le attività anticomiziali dell'acido valproico si esaltano e si complementano con quelle possedute dallo ione magnesio, con il quale l'acido valproico stesso è salificato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Dopo somministrazione orale, l'acido valproico passa molto rapidamente in circolo e altrettanto rapidamente viene distribuito a livello dei vari organi e tessuti, ivi compreso il SNC, dove è presente già dopo i primi 5 minuti. Gli organi più interessati sono nell'ordine: fegato, tessuto muscolare, rene, testicolo, cervello, occhio e tiroide, dove le concentrazioni tessutali raggiungono il picco entro 30-60 minuti, riducendosi quindi gradualmente fino alla pressocché totale scomparsa alla 24a ora.Studi autoradiografici sul topo evidenziano che nel SNC l'acido valproico si concentra più nella sostanza bianca che nella corteccia, localizzandosi soprattutto nelle aree dove l'attività GABA-transaminasica è maggiore (nucleo caudato, putamen, n. accumbens, substantia nigra, nucleo rosso, formazione reticolare).
Nell'uomo, utilizzando dosi orali di 500 mg, la biodisponibilità del Depamag è risultata sovrapponibile a quella del valproato sodico. La somministrazione orale di 500 mg di Depamag, sotto forma di compresse, ha comportato un massimo della concentrazione ematica (Cmax ) pari a 61,67 mg/ml dopo 2,50 h (Tmax), l'emivita (T1/2) è di 7,20 h.
Nel sangue l'acido valproico è estesamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 90%).
L'entità del legame è comparabile tra le diverse specie animali esaminate (topi, ratti, cani) e l'uomo. Nell'uomo il legame è di circa il 90% (di cui il 60% con le albumine), ma subisce variazioni considerevoli in rapporto a fattori individuali e dietetici, essendo influenzato dal livello circolante di acidi grassi: questi, aumentando dopo i pasti, tendono a spiazzarlo dai siti di legame, con conseguente aumento della quota di valproato "libero" e della clearance plasmatica del composto.
Nell'animale in stato di gravidanza (ratto, scimmia) l'acido valproico supera la barriera placentare, raggiungendo nel feto concentrazioni plasmatiche comparabili a quelle materne e distribuendosi estesamente in tutti i tessuti.
Il metabolismo avviene, in tutte le specie animali, molto rapidamente per beta ossidazione, con formazione di metaboliti idrofili (tra i quali principalmente 5-idrossi-2-propilvalerato e 2-propilglutarato) che vengono escreti come tali o glicuronati, in parte per via biliare e, in maggior misura, con le urine, mentre solo minime quantità di acido valproico sono eliminate in forma inalterata.
Studi comparativi dimostrano nell'uomo un comportamento metabolico del tutto simile a quello rilevato nelle diverse specie animali esaminate.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
- Tossicità acutaPer via orale.
La DL50 determinata nel topo e nel ratto è risultata essere, rispettivamente di 932 mg/kg e 885 mg/kg.
Per via intraperitoneale.
La DL50 determinata nel topo e nel ratto è risultata essere rispettivamente di 592 mg/kg e 537 mg/kg.
- Tossicità per somministrazioni ripetute
È stata studiata per via orale fino a dosi di 300 mg/kg nel ratto in accrescimento (tossicità subacuta) e 200 mg/kg nel ratto e nel minipig (tossicità cronica) somministrate rispettivamente per 30 e 180 giorni. Una modesta e transitoria sedazione si è riscontrata nelle due ore successive al trattamento con dosi uguali o superiori a 200 mg/kg, ma è stata interpretata come attività farmacologica del Depamag e non come manifestazione di tossicità a carico del SNC.
- Tossicità fetale ed esame della funzione riproduttiva
Negli studi di embriotossicità (nel ratto e nel coniglio) e negli studi di fertilità peri- e post-natale (nel ratto) la dose di 25 mg/kg di Depamag non influenza la funzione riproduttiva e non esplica alcun effetto embriotossico o teratogeno. A dosi più alte (75-200 mg/kg) il farmaco determina la comparsa di effetti negativi dose-dipendenti, anche se di lieve entità, e più precisamente un modesto aumento dell'incidenza di riassorbimenti uterini e di malformazioni fetali.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Compresse gastroresistenti da 200 mg e 500 mgidrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica, silice precipitata, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, dimeticone 350, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000.
Soluzione orale al 10%
acqua depurata F.U.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non sono note incompatibilità assolute con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Sia le compresse che la soluzione orale hanno una validità di 2 anni.
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Non sono richieste.
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Le compresse sono contenute in flaconi di vetro.Scatola da 40 compresse gastroresistenti da 200 mg
Scatola da 40 compresse gastroresistenti da 500 mg
La soluzione è contenuta in un flacone di vetro giallo.
100 ml di soluzione al 10%
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Il Depamag sia in compresse che in soluzione orale deve essere ingerito con acqua naturale non gassata.
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SIGMA-TAU, Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma
Via Pontina, km 30,400 - 00040 Pomezia (Roma)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Compresse gastroresistenti da 200 mg AIC n. 027107010Compresse gastroresistenti da 500 mg AIC n. 027107022
Soluzione orale al 10% AIC n. 027107034
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Autorizzazione: Giugno 1989Rinnovo: Giugno 2000
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Marzo 2000.