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La sospensione deve essere somministratasoltanto per via intramuscolare . Carcinoma mammario
500 mg al giorno per 28 giorni come terapia di attacco e poi 500 mg due volte alla settimana fino a progressione della malattia. La risposta alla terapia ormonale con Depo-Provera può non essere evidente fino a che non siano trascorse almeno 8-10 settimane di terapia. Interrompere il trattamento con Depo-Provera se si verifica una progressione della malattia in un momento qualsiasi della terapia.
Carcinoma dell'endometrio
400-1000 mg alla settimana inizialmente. Se si nota un miglioramento entro poche settimane o qualche mese e la malattia sembra stabilizzarsi, si può attuare una terapia di mantenimento con dosi inferiori (400 mg al mese).
Il medrossiprogesterone acetato non è raccomandato come terapia primaria, ma come terapia aggiuntiva e palliativa dei casi avanzati inoperabili e metastatizzati.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Tromboflebiti, manifestazioni tromboemboliche, trombosi cerebrale in atto o risultante dall'anamnesi. Grave insufficienza epatica. Perdite ematiche di origine non chiaramente accertata. Aborto ritenuto. Ipersensibilità nota al medrossiprogesterone acetato o a qualcuno degli eccipienti. Carcinoma mammario sospetto in fase iniziale. Il prodotto è controindicato come test di gravidanza.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Il Medico deve fare attenzione alle prime manifestazioni di disordini trombotici (tromboflebiti, disordini cerebrovascolari, embolia polmonare e trombosi dell'arteria retinica) e sospendere la terapia con Depo-Provera se dovessero verificarsi episodi di questo tipo o al semplice sospetto.Se si dovesse verificare un'improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, interrompere il trattamento e, prima di continuarlo, effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.
Attività simil-corticoide è stata riportata a seguito di somministrazione di dosi molto elevate (500 mg/die o superiori) impiegate nel trattamento di alcune forme tumorali.
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà carcinogeniche negli animali in particolari condizioni sperimentali. Cani di razza Beagle, trattati con medrossiprogesterone acetato, hanno sviluppato noduli mammari, alcuni dei quali di natura maligna. Sebbene siano stati notati, talvolta, noduli in animali di controllo, in genere essi erano a carattere intermittente, mentre i noduli riscontrati negli animali trattati col farmaco presentavano dimensioni maggiori, erano più numerosi, a carattere persistente, a volte di tipo maligno metastatizzato.
Non è stato ancora accertato se questi fenomeni si possano verificare anche nell'uomo.
L'esame fisico precedente il trattamento deve dedicare particolare attenzione al seno ed agli organi pelvici, come pure allo striscio secondo Papanicolau.
Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, quali: l'epilessia, l'emicrania, l'asma, le disfunzioni cardiache e renali.
Pazienti con anamnesi positiva per depressione psichica richiedono un'attenta osservazione ed il trattamento deve essere interrotto se la depressione si ripresenta in maniera seria.
È stata notata una ridotta tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Il meccanismo di questa diminuzione è tuttora oscuro. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.
Il trattamento progestinico nelle pazienti in pre-menopausa può mascherare l'insorgenza del climaterio.
Un aumento ponderale può essere associato all'uso del medrossiprogesterone acetato.
Nel caso si dovessero eseguire esami anatomo-patologici, informare il Medico responsabile che la paziente è in trattamento con Depo-Provera.
Nei casi di emorragia vaginale non diagnosticata, si consigliano adeguate misure diagnostiche.
A causa delle segnalazioni di disordini trombotici (tromboflebiti, embolia polmonare, trombosi retinica e disordini cerebrovascolari) riferite a pazienti in terapia estro-progestinica e, dal momento che il meccanismo di questi disordini è oscuro, è bene prestare particolare attenzione ai sintomi premonitori di queste manifestazioni.
Eventuali possibili influenze di una prolungata terapia progestinica sulle funzioni ipofisarie, ovariche, surrenali, epatiche o uterine, meriterebbero ulteriori studi.
A seguito della somministrazione di Depo-Provera si possono avere alterazioni dei seguenti esami di laboratorio: gonadotropinemia, progesterone plasmatico, pregnandiolo urinario, testosterone plasmatico (nell'uomo), estrogeni plasmatici (nella donna), cortisolemia, test di tolleranza al glucosio, test del metopirone.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
La somministrazione concomitante di Depo-Provera con l'amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di Depo-Provera.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
L'uso dei progestinici è sconsigliato durante la gravidanza ed in corso d'allattamento. L'impiego in gravidanza non è consigliabile in quanto i dati lasciano presumere una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici all'inizio della gravidanza e la presenza di malformazioni cardiache congenite nel neonato.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non sono noti dati al riguardo.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
In qualche caso sono stati segnalati, a livello del sito dell'iniezione, gonfiori, residui, alterazioni del colorito della cute e ascessi sterili.Occasionalmente si possono verificare mastodinia o galattorrea.
Malformazioni congenite: l'impiego in gravidanza non è consigliabile in quanto i dati lasciano presumere una possibile relazione tra somministrazione di progestinici all'inizio della gravidanza e la presenza di malformazioni congenite nel neonato.
Qualche paziente ha dato segni di nervosismo, insonnia, sonnolenza, affaticamento, vertigini.
Fenomeni tromboembolici: sono stati segnalati fenomeni tromboembolici quali tromboflebiti ed embolia polmonare.
Manifestazioni cutanee: prurito, orticaria, edema angioneurotico, esantema generalizzato, anafilassi, rari casi di acne, alopecia e irsutismo.
Manifestazioni gastrointestinali: rari casi di nausea, di ittero, compreso l'ittero neo-natale. Sono stati inoltre segnalati rari casi di cefalea e di iperpiressia. Inoltre, a seguito di somministrazione di progestinici (Depo-Provera incluso), sono stati osservati i seguenti effetti collaterali: perdite ematiche vaginali di quantità variabile (dallo spotting alla emorragia vera e propria). Alterazioni del flusso mestruale, amenorrea, edema.
Alterazioni ponderali (in aumento o diminuzione).
Alterazioni a livello di erosioni cervicali preesistenti e delle secrezioni cervicali e ittero colestatico.
Esantema (allergico) con e senza prurito. Melasma o cloasma. Depressione psichica.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono noti dati al riguardo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
- [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale.Depo-Provera, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso di estrogeni endogeni, trasforma l'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, è dovuta all'azione svolta a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
A causa della sua azione prolungata e della difficoltà di prevedere il momento dell'emorragia da sospensione dopo somministrazione, Depo-Provera non è consigliato nell'amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni è consigliata la terapia orale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione i.m., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione i.m.). L'emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione i.m. Il MPA si lega per il 90-95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è escreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:DL50 , somministrazione orale- Topo: superiore a 10.000 mg/kg.
DL50 , somministrazione intraperitoneale - Topo: 6.985 mg/kg.
A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.
Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3,10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L'indagine successiva effettuata per verificare le capacita riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:
Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni. Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall'esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica. Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Polietilen glicole 4000 mg; polisorbato 80 mg; sodio cloruro; metile p-idrossibenzoato; propile p-idrossibenzoato; acqua per p.p.i.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non sono noti dati al riguardo.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
5 anni.
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Non si applicano.
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Flacone in vetro, con tappo in gomma e ghiera in alluminio.Depo-Provera 50 mg/ml:
flacone da 1 ml, pari a mg 50 di medrossiprogesterone acetato
Depo-Provera 150 mg/ml:
flacone da 1 ml, pari a mg 150 di medrossiprogesterone acetato
flacone da 3,4 ml, pari a mg 500 di medrossiprogesterone acetato
flacone da 6,7 ml, pari a mg 1000 di medrossiprogesterone acetato
. - [Vedi Indice]
Somministrazione esclusivamente per via intramuscolare.
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PHARMACIA & UPJOHN N.V./S.A. - Puurs (Belgio)Rappresentante per l'Italia:
Pharmacia & Upjohn S.p.A. - Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Depo-Provera 50 mg/ml flacone da 1 ml AIC n. 020329013Depo-Provera 150 mg/ml
flacone da 1 ml, pari a mg 150 AIC n. 020329064
flacone da 3,4 ml, pari a mg 500 AIC n. 020329076
flacone da 6,7 ml, pari a mg 1000 AIC n. 020329088
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi soltanto dietro presentazione di ricetta medica, rinnovata volta per volta.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Giugno 2000.
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non si applica.
- [Vedi Indice]
Giugno 2000.