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DESFERAL 500 mg/5 ml

DESFERAL 2 g/20 ml

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DESFERAL 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Un flacone a tappo perforabile contiene: deferoxamina mesilato 500 mg.

Una fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili 5 ml.

DESFERAL 2 g/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Un flacone a tappo perforabile contiene: deferoxamina mesilato 2 g.

Una fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili 20 ml.

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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Uso terapeutico

Trattamento dell'accumulo cronico di ferro, come:

emosiderosi trasfusionale, specialmente nella talassemia maggiore, anemia sideroblastica, anemia emolitica autoimmune ed altre anemie croniche

emocromatosi idiopatica in pazienti nei quali malattie concomitanti (per es. grave anemia, ipoproteinemia) impediscono la flebotomia

accumulo di ferro associato con porfiria cutanea tardiva.

Trattamento dell'intossicazione marziale acuta.

Trattamento dell'accumulo cronico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale (in dialisi di mantenimento) con:

malattie ossee correlate ad alluminio e/o

encefalopatia dialitica e/o

anemia riferita ad alluminio.

Uso diagnostico

Per la diagnosi di accumulo di ferro o alluminio.

Test al Desferal.Si basa sul principio che, nel soggetto sano la DFO non induce un aumento dell'escrezione del ferro e dell'alluminio superiore a determinati valori.

Test al Desferal in pazienti con normale funzionalità renale.

Si iniettano 500 mg di Desferal intramuscolo e si raccolgono le urine delle successive 6 ore, determinandone il contenuto in ferro. Se il valore ottenuto oscilla tra 1-1,5 mg (18-27 mol) si può sospettare un accumulo patologico di ferro; valori superiori a 1,5 (27 mol) sono senz'altro patologici. Il test è affidabile solo se la funzionalità renale è normale.

Test al Desferal in pazienti con insufficienza renale terminale.

Nei pazienti con insufficienza renale terminale, sottoposti ad emodialisi, i valori di ferro ed alluminio serici dovrebbero essere determinati prima e dopo la somministrazione di Desferal (500 mg i.m. o per infusione lenta endovenosa per diagnosi di accumulo di ferro e 1 g per infusione lenta endovenosa per la diagnosi di accumulo di alluminio). Un continuo aumento del ferro e/o dell'alluminio serico nelle ore successive indica l'accumulo di metallo.

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Trattamento dell'accumulo cronico di ferro

Lo scopo principale della terapia chelante nei giovani è raggiungere un equilibrio del ferro e prevenire l'emosiderosi mentre nei pazienti più anziani è preferibile un bilancio negativo del ferro per ridurre lentamente gli aumentati depositi di ferro e prevenirne gli effetti tossici. Lo schema posologico per bambini e adulti deve essere adattato individualmente a seconda dell'entità del carico personale di ferro.

Per valutare la risposta alla terapia chelante si dovrebbe controllare giornalmente l'escrezione urinaria del ferro nelle 24 ore e stabilire la risposta a dosi crescenti di raggiungimento di un'escrezione costante di ferro. Una volta stabilita la giusta dose è necessario valutare l'escrezione urinaria del ferro ad intervalli di qualche settimana. Per stabilire l'entità dei depositi di ferro di un paziente il metodo migliore consiste nel registrare accuratamente la quantità di ferro ricevuta mediante trasfusione nella determinazione della ferritina serica. Sulla base della quantità di ferro escreta con l'urina si può calcolare il bilancio del ferro individuale: si considera un bilancio del ferro negativo quando la quantità totale di ferro escreta con l'urina più un ulteriore 30-50% (che corrisponde approssimativamente all'escrezione media di ferro nelle feci) supera la quantità totale di ferro ricevuta mediante trasfusione sanguigna. La terapia chelante è giudicata efficace quando i livelli di ferritina serica sono vicini ai valori normali (< 300 g/l).

La dose esatta ed il modo di somministrazione devono essere determinati individualmente ed il dosaggio adattato nel corso della terapia; si dovrà impiegare la dose minima capace di negativizzare il bilancio del ferro. Nella maggior parte dei pazienti sono sufficienti dosi giornaliere di 20-40 mg/kg di peso. Dosi superiori potranno essere somministrate solo nel caso in cui i benefici per il paziente compensino il rischio di effetti collaterali associati alla ripetizione di alte dosi giornaliere. L'infusione endovenosa è generalmente un po' più efficace di quella sottocutanea, ma la somministrazione sottocutanea lenta, effettuata mediante una pompa portatile leggera per 8-12 ore, è ritenuta efficace e specialmente adatta ai pazienti ambulatoriali. In alcuni casi è possibile ottenere un ulteriore aumento dell'escrezione del ferro perfondendo la stessa dose giornaliera in un periodo di 24 ore. I pazienti con imponente accumulo di ferro dovrebbero utilizzare la pompa 5-7 volte per settimana a protezione dalla tossicità da ferro.

Se il carico di ferro è minimo, l'infusione può avvenire 3-5 volte per settimana.

Desferal può essere anche somministrato per via intramuscolare, anche se l'infusione sottocutanea è molto più efficace.

Qualunque sia la via di somministrazione, la dose di mantenimento individuale dipende dall'escrezione del ferro.

Nota

Come coadiuvante della terapia chelante, si può somministrare vitamina C (200 mg/die ca) a pazienti già in trattamento con Desferal. Dosi di 150-250 mg/die di vitamina C aumentano l'escrezione urinaria di ferro, ma dosi molto alte possono comportare complicanze cardiache.

Intossicazione marziale acuta

Desferal viene somministrato come terapia aggiuntiva alle misure standard generalmente impiegate per il trattamento dell'intossicazione marziale acuta, che possono comprendere lavanda gastrica, induzione di vomito, controllo dello shock e correzione dell'acidosi. Dopo aspirazione gastrica e lavaggio possono essere lasciati nello stomaco 5-10 g di Desferal per legare il ferro non assorbito dal tratto gastrointestinale. Non è chiaramente stabilita l'efficacia di Desferal somministrato oralmente a questo scopo.

Per eliminare il ferro già assorbito si dovrebbe somministrare Desferal per via i.m. o e.v. La dose e la via di somministrazione dipendono dalla gravità dell'avvelenamento, preferibilmente dai livelli serici di ferro e dalla capacità totale di legarlo, che devono essere controllati regolarmente. Occorre anche tener presente la quantità totale di ferro ingerita e rimasta nel tratto gastrointestinale.

Se il paziente è normoteso Desferal viene generalmente somministrato in dose intramuscolare singola (2 g per l'adulto e 1g per il bambino).

Se il paziente è in stato di collasso cardiovascolare si raccomanda la somministrazione e.v. nella quantità massima di 15 mg/kg/ora, riducendo poi la dose dopo 4-6 ore, in modo che la quantità totale non superi gli 80 mg/kg/24 ore (dose media 1,5-4 g/die).

In un adulto con grave intossicazione marziale è stata comunque tollerata anche un'infusione di 37,1 g di Desferal in 52 ore senza apparenti effetti collaterali.

La terapia deve essere proseguita finchè i livelli serici di ferro siano minori della capacità totale di legare ferro.

L'efficacia del trattamento dipende da un'adeguata escrezione urinaria che assicura l'eliminazione del complesso FO. In caso di oliguria per la rimozione della FO può essere necessaria una dialisi peritoneale o una emodialisi.

Trattamento dell'accumulo di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale

I complessi Desferal-Fe e Desferal-Al sono dializzabili e la loro eliminazione può essere aumentata con la dialisi, in pazienti con insufficienza renale.

Dosi comprese tra 1 e 4 g di Desferal per settimana si sono rivelate efficaci in pazienti in emodialisi o emofiltrazione di mantenimento.

In pazienti con moderato accumulo di alluminio (senza contemporaneo accumulo di ferro) la somministrazione di 1 g di Desferal e.v. durante le ultime 2 ore di ogni terza dialisi provoca generalmente un adeguato aumento dei livelli serici di alluminio (non significativamente diverso da quello osservato dopo dosi superiori) ed una maggiore eliminazione del dialisato. Nel caso di impiego di dosaggi più elevati in pazienti con grave accumulo di alluminio occorre determinare i livelli di alluminio plasmatico prima e dopo la somministrazione di diverse dosi di Desferal e scegliere la minima dose efficace.

In pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o in dialisi peritoneale ciclica continua (CCPD) Desferal può essere somministrato per via intramuscolare, per infusione endovenosa o sottocutanea lenta o per via intraperitoneale. Per quanto riguarda l'eliminazione dell'alluminio, l'effetto terapeutico delle diverse vie di somministrazione è simile. Poichè nei pazienti in CAPD o CCPD i livelli serici di alluminio diminuiscono solo lentamente, è necessario somministrare 1-1,5 g di Desferal una o due volte la settimana.

L'esatta dose e la via di somministrazione devono essere stabilite individualmente, adattando il dosaggio nel corso del trattamento.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità già nota verso il farmaco, tranne quando sia possibile una desensibilizzazione. Grave insufficienza renale o anuria, nei casi in cui non si possa ricorrere alla dialisi.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Si è notato che, in pazienti con accumulo patologico di ferro, Desferal può favorire le infezioni (compresa la setticemia), specialmente conYersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis. Se un paziente in terapia con Desferal ha febbre e enterite/enterocolite acuta, dolore addominale diffuso o faringite, occorre sospendere temporaneamente il trattamento, effettuare idonei test batteriologici ed istituire subito un'adatta terapia antibiotica. Dopo la scomparsa dell'infezione si può riprendere il trattamento con Desferal.

In pazienti sottoposti a emodialisi e a terapia con Desferal sono state raramente segnalate gravi infezioni micotiche (per es. casi di mucormicosi). Non è stata comunque stabilita una relazione causale con il farmaco. Durante un trattamento prolungato con Desferal, particolarmente con dosi superiori a quelle raccomandate e/o quando le dosi non siano state adattate a bassi livelli di ferritina o alluminio serici, sono stati osservati disturbi della visione e dell'udito. Prima di iniziare una terapia con Desferal, ed in seguito ad intervalli di circa 3 mesi, dovrebbero perciò essere eseguiti test oftalmolgici ed audiologici. Se si verificano disturbi della visione e dell'udito occorre sospendere il trattamento con Desferal per favorirne la reversibilità. Se si riprende la terapia con Desferal a dosi ridotte è necessario uno stretto controllo oftalmologico e/o audiologico ed una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Desferal può esacerbare la disfunzione neurologica (attacchi epilettici) in pazienti con encefalopatia alluminio-correlata, probabilmente a causa di un aumento violento dell'alluminio in circolo. Per prevenire questo peggioramento neurologico si è rivelato utile un pretrattamento con clonazepam.

Nei pazienti con insufficienza renale occorre procedere con prudenza in quanto il complesso Desferal-metallo è eliminato soprattutto per via renale. I complessi con ferro ed alluminio sono dializzabili per cui, in pazienti con insufficienza renale, la loro eliminazione può essere aumentata con la dialisi.

Desferal per via endovenosa deve essere somministrato solo mediante infusione lenta.

Un'iniezione endovenosa rapida (per es. nel caso di una iniezione i.m. somministrata incidentalmente in vena) può provocare collasso.

L'escrezione del complesso col ferro può conferire all'urina una tinta rossastra.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

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Interazioni - [Vedi Indice]

Un trattamento concomitante con Desferal e proclorperazina, un derivato fenotiazinico, può causare una temporanea alterazione della coscienza: tale associazione va pertanto sconsigliata.

In pazienti con accumulo di ferro una contemporanea terapia orale con vitamina C (150-250 mg/die) e Desferal può aumentare l'escrezione del complesso di ferro. Tale effetto non viene però aumentato con dosi maggiori di vitamina C. L'associazione con vitamina C va effettuata solo dopo 1-2 settimane di trattamento con Desferal. Nei casi gravi e cronici di accumulo di ferro, quando Desferal venga associato ad un trattamento ad alte dosi di vitamina C (più di 500 mg/die), è stata osservata una alterazione della funzione cardiaca, per altro reversibile dopo sospensione della vitamina C. Nel caso di tale associazione è quindi opportuno sorvegliare la funzione cardiaca.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Poichè nella sperimentazione sull'animale Desferal si è dimostrato teratogeno, esso non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, tranne nei casi in cui, a giudizio del medico, il suo impiego sia di vitale necessità. Non è noto se Desferal passa nel latte materno. Comunque i benefici per la madre devono essere soppesati con eventuali rischi per il bambino.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Nessuno noto

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Sono stati osservati: reazioni cutanee allergiche, reazioni anafilattiche; segni di irritazione locale nella sede di iniezione, specialmente nel caso di infusione sottocutanea o di somministrazione di concentrazioni e/o dosi superiori a quelle raccomandate; disturbi della visione e dell'udito, intorbidamento del cristallino; turbe gastro-enteriche (dolori addominali, diarrea); alterazioni della funzionalità epatica e renale; modificazioni della formula sanguigna (per es. trombocitopenia); turbe cardiovascolari (ipotensione, shock, aritmie cardiache); turbe neurologiche (vertigini, convulsioni); crampi muscolari; febbre.

Alcune manifestazioni citate possono essere segni o sintomi dell'accumulo di ferro o alluminio.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Segni e sintomi

Poichè Desferal è disponibile solo per somministrazioni parenterali, è improbabile che si verifichi un avvelenamento acuto. Tuttavia, in pazienti trattati con dosi molto elevate di Desferal, si sono occasionalmente verificati tachicardia, ipotensione e disturbi gastrointestinali.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico. Segni e sintomi del sovradosaggio possono essere eliminati riducendo la posologia. Desferal è dializzabile.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Desferal è un chelante che forma complessi prevalentemente con gli ioni di Fe e Al trivalenti: le costanti di formazione dei complessi sono rispettivamente 10³¹ e 10²⁵.

L'affinità di Desferal per gli ioni bivalenti come Fe⁺⁺, Cu⁺⁺, Zn⁺⁺, Ca⁺⁺ è sostanzialmente minore (costante di formazione del complesso 10¹⁴ o inferiore). Una mole di Desferal lega una mole di Fe⁺⁺⁺, vale a dire che 1 g di Desferal può teoricamente legare 85 mg di ferro trivalente o 41 mg di alluminio trivalente.

Grazie alle sue proprietà chelanti, Desferal può formare un complesso ferriossamina sia col ferro libero sia con quello contenuto nella ferritina e nell'emosiderina.

Desferal può anche mobilizzare e legare l'alluminio legato ai tessuti, formando un complesso alluminossamina. Poichè entrambi i complessi (ferriossamina e alluminossamina) sono escreti completamente, Desferal favorisce l'escrezione del ferro e dell'alluminio per via urinaria e fecale, riducendo così i depositi patologici di ferro o alluminio.

Desferal non mobilizza però il ferro contenuto nella transferrina, nell'emoglobina od in altre sostanze contenenti emina e in alcuni enzimi (citocromi, catalasi, perossidasi).

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La deferoxamina è rapidamente assorbita dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea. In soggetti sani si sono registrati picchi di concentrazione plasmatica di 15,5 mol/l (8,7 g/ml) 30 minuti dopo un'iniezione intramuscolare di 10 mg/kg di DFO. Un'ora dopo l'iniezione il picco di concentrazione della ferriossamina (FO) era 3,7 mol/l (2,3 g/ml). In vitro meno del 10% di DFO è legato alle proteine seriche.

Nei soggetti sani la DFO e la FO hanno un'eliminazione bifasica; nella prima fase rapida la DFO ha un'emivita di 1 ora, mentre la FO di 2,4 ore. Nella seconda fase lenta l'emivita è di 6 ore per entrambe.

Il 22% della dose iniettata compare nelle urine 6 ore dopo l'iniezione come DFO e 1% come FO.

Inpazienti con emocromatosi si sono riscontrati livelli di picco plasmatici per la DFO di 7,0 mol/l (3,9 g/ml) e per la FO di 15,7 mol/l (9,6 g/ml) un'ora dopo l'iniezione intramuscolare di 10 mg/kg di DFO; l'emivita di DFO e FO era rispettivamente di 5,6 e 4,6 ore. Dopo 6 ore dall'iniezione, 17% della dose era escreta con l'urina come DFO e il 12% come FO.

Inpazienti dializzati per insufficienza renale infusi con 40 mg/kg di DFO e.v. per un'ora, la concentrazione plasmatica alla fine dell'infusione era di 152 mol/l
(85,2 g/ml), se l'infusione avveniva nel periodo interdialitico. La concentrazione plasmatica di DFO era del 13-27% inferiore se l'infusione� avveniva durante la dialisi.

Comunque, in entrambi i casi, le concentrazioni erano di 7,0 mol/l (4,3 g/ml) per la FO, e di 2-3 mol/l (1,2-1,8 g/ml) per l'alluminossamina. Al termine dell'infusione la concentrazione plasmatica di DFO scendeva rapidamente, con un'emivita di 20 minuti.

Una piccola frazione era eliminata con un'emivita di 14 ore. Le concentrazioni plasmatiche di alluminossamina continuavano ad aumentare fino alla 48ª ora dopo l'infusione, raggiungendo valori di circa 7 mol/l (4 g/ml). In seguito alla dialisi la concentrazione plasmatica di alluminossamina scendeva a 2,2 mol/l (1,3 g/ml). Nel corso di dialisi peritoneale la DFO viene assorbita quando somministrata con la soluzione dialitica.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La deferoxamina (DFO) ha scarsa tossicità acuta.

Nel topo la dose letale media dopo somministrazione endovenosa è:

DL₅₀ e.v. =� 271 mg/kg. Per via orale anche 6 g/kg sono tollerati senza sintomi.

Nel ratto la dose letale media per via endovenosa è:

DL₅₀ e.v. =� 560 mg/kg. Per via orale anche 6 g/kg sono tollerati senza sintomi.

Mutagenesi, carcinogenesi e tossicità fetale

Non è stato osservato potenziale mutageno in vitro. Non sono stati eseguiti studi di carcinogenesi a lungo termine.

Nel coniglio la DFO ha provocato malformazioni scheletriche. Comunque questi effetti teratogeni nel feto sono stati osservati con dosi già tossiche per la madre. Nel topo e nel ratto la DFO sembra non avere attività teratogena.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Soluzione di eparina iniettabile.

Non si deve usare come solvente per la polvere una soluzione fisiologica salina (0,9%); essa può essere impiegata, dopo la ricostituzione con acqua, per ulteriori diluizioni.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

4 anni.

Stabilità della soluzione ricostituita

Un flacone deve essere utilizzato per una sola somministrazione. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione (il trattamento deve iniziare entro 3 ore). Quando la ricostituzione è effettuata in condizioni convalidate di asetticità, il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente ( 23° C) per un massimo di 24 ore prima della somministrazione.

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Non conservare i flaconi di polvere per soluzione iniettabile al di sopra di 25°C.

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DESFERAL500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile- Flaconi in vetro chiaro da 7,5 ml con chiusura in gomma, contenenti 500 mg di polvere per soluzione iniettabile e fiale di vetro chiaro da 5 ml.

Scatola da 10 flaconi da 500 mg + 10 fiale di solvente da 5 ml

DESFERAL2 g/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile- Flaconi in vetro chiaro da 50 ml con chiusura in gomma, contenenti 2 g di polvere per soluzione iniettabile e fiale di vetro chiaro da 20 ml.

Scatola da 1 flacone da 2 g + 1 fiala di solvente da 20 ml

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Per via parenterale, il farmaco viene generalmente utilizzato sotto forma di una soluzione al 10% in acqua per preparazioni iniettabili. Si iniettano 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flacone contenente 500 mg di polvere di Desferal (o 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flacone contenente 2 g di polvere di Desferal), agitando bene il flacone. Si devono usare solo le soluzioni limpide e incolori o lievemente gialline. La soluzione di Desferal al 10% può essere ulteriormente diluita con i normali liquidi trasfusionali (NaCI, glucosio).

Desferal disciolto può essere anche aggiunto alla soluzione di dialisi e somministrato per via intraperitoneale a pazienti in CAPD e CCPD.

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Novartis Farma S.p.A.

S.S. 233 (Varesina) Km 20,5� -� 21040 Origgio (VA)

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

DESFERAL500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

A.I.C. 020417022

DESFERAL2 g/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

A.I.C. 020417034

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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DESFERAL500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Autorizzazione: 13.02.1965; rinnovo: 1.6.2000

DESFERAL2 g/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Autorizzazione: 13.02.2001

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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Febbraio 2001

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