Per il trattamento dell’incontinenza da urgenza e/o aumentata frequenza urinaria associata con sintomi di urgenza come ad esempio può manifestarsi in pazienti con instabilità vescicale.
- [Vedi Indice]
Adulti (compresi i pazienti anziani):
La dose raccomandata è di 2 mg due volte al giorno, tranne che in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e grave alterazione della funzionalità renale [GFR (clearance inulina) < 30 ml/min] per i quali la dose raccomandata è di 1 mg due volte al giorno (Vedi sezione 4.4). In caso di effetti indesiderati fastidiosi la dose può essere ridotta da 2 mg a 1 mg due volte al giorno.
Dopo 6 mesi di trattamento la necessità di prolungare il trattamento dovrebbe essere riconsiderata.
Bambini:
Non sono state ancora stabilite la sicurezza di impiego e l'efficacia nei bambini. Pertanto DETRUSITOL non è raccomandato nei bambini, sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Tolterodina è controindicata in pazienti con:
- Ritenzione urinaria
- Glaucoma ad angolo stretto non controllato
- Miastenia grave
- Nota ipersensibilità alla tolterodina o agli eccipienti
- Colite ulcerativa grave
- Megacolon tossico
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Tolterodina deve essere usata con cautela in pazienti con:
- Significativa ostruzione al deflusso vescicale con rischio di ritenzione urinaria
- Disturbi gastrointestinali ostruttivi, es. stenosi pilorica
- Alterazione della funzione renale (Vedi Sez. 4.2)
- Malattia epatica (Vedi Sez. 4.2 e 5.2)
- Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo
- Ernia iatale.
- Rischio di diminuita motilità gastrointestinale.
Avvertenza: come per tutti gli altri trattamenti in corso di instabilità vescicale prima del trattamento, devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l'urgenza e la frequenza.
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (Vedi Paragrafo 4.5 Interazioni) non è raccomandato.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione del CYP2D6, il trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (es: eritromicina e claritromicina), agenti antimicotici (es: chetoconazolo e itraconazolo) e inibitori delle proteasi non è raccomandato a causa di aumenti delle concentrazioni sieriche della tolterodina, con (conseguente) rischio di sovradosaggio (Vedi Sez. 4.4.).
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono proprietà antimuscariniche, può determinare effetto terapeutico e reazioni avverse più pronunciati. Al contrario, l'effetto terapeutico della tolterodina può essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L'effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride può essere diminuito dalla tolterodina.
Il trattamento concomitante con fluossetina, (un potente inibitore del CYP2D6), non determina un’interazione clinicamente significativa poiché la tolterodina e il suo metabolita CYP2D6-dipendente, 5-idrossimetil tolterodina, sono equivalenti.
Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Uno studio clinico ha dimostrato che la tolterodina non è un inibitore metabolico di CYP2D6, 2C19, 3A4 o 1A2. Pertanto non è prevedibile un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso il sistema isoenzimatico quando somministrati in combinazione con la tolterodina.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull'uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza.
Studi condotti nell'animale hanno dimostrato effetti di tossicità sulla riproduzione (Vedi Sez. 5.3). Il potenziale rischio nell'uomo non è noto.
Pertanto DETRUSITOL non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati relativi all'escrezione della tolterodina nel latte materno. L'uso di tolterodina deve essere evitato durante l'allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Poichè questo farmaco può causare disturbi di accomodazione o influenzare il tempo di reazione, la capacità di guidare e di usare macchinari può essere modificata negativamente.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
In considerazione delle sue caratteristiche farmacologiche, la tolterodina può causare effetti antimuscarinici da lievi a moderati, come secchezza delle fauci, dispepsia e occhi asciutti.
La tabella che segue riporta i dai ottenuti dagli studi clinici condotti con DETRUSITOL e quelli provenienti dalla farmacovigilanza. La reazione avversa riportata più comunemente è stata la secchezza delle fauci, che si è manifestata nel 35% dei pazienti trattati con DETRUSITOL compresse e nel 10% dei pazienti trattati con placebo.
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Comuni >1/100, <1/10 |
Non comuni >1/1000, <1/100 |
Rari >1/10000, <1/1000 |
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Disordini del sistema immunitario |
Ipersensibilità non� altrimenti specificata |
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Disturbi psichiatrici |
Nervosismo |
Confusione |
Allucinazioni |
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Disturbi del sistema nervoso |
Capogiri, sonnolenza,� parestesia |
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Disturbi visivi |
Occhi asciutti, visione anormale inclusa accomodazione anormale |
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Disturbi cardiaci |
Tachicardia |
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Disturbi gastrointestinali |
Dispepsia, stitichezza, dolore addominale, flatulenza, vomito |
||
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Disturbi della cute e degli annessi cutanei |
Cute secca |
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Disturbi renali e urinari |
Ritenzione urinaria |
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Disturbi generali |
Affaticamento, cefalea, dolore toracico |
Edema periferico |
Un’altra reazione avversa riportata a seguito dell’uso di tolterodina è la reazione di tipo anafilattoide (molto rara).
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
La dose più elevata di tolterodina L-tartrato somministrata come dose singola, a volontari sani, è stata di 12,8 mg. Gli effetti avversi più gravi osservati, furono disturbi dell'accomodazione e difficoltà di minzione.
In caso di sovradosaggio, praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo.
Trattare i sintomi come segue: gravi effetti anticolinergici centrali (es.allucinazioni, grave eccitazione): �������� somministrare�fisostigmina.
Convulsioni o eccitazione pronunciata: somministrare benzodiazepine.
Insufficienza respiratoria: praticare la respirazione artificiale.
Tachicardia: somministrare ß-bloccanti.
Ritenzione urinaria:� utilizzo del catetere.
Midriasi: somministrazione gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente al buio.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Gruppo farmacoterapeutico: antispastici urinari.
Codice ATC: G04BD07
La tolterodina è uno specifico antagonista competitivo dei recettori colinergici che in vivo
dimostra selettività per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari. Uno dei metaboliti della tolterodina (5-idrossimetile derivato),� mostra un profilo farmacologico simile a quello del composto progenitore. Nei pazienti con adeguata capacità di metabolizzazione questo metabolita contribuisce significativamente all'effetto terapeutico della tolterodina (vedi punto 5.2).
Gli effetti del trattamento possono essere attesi entro 4 settimane.
Effetti del trattamento con Detrusitol 2 mg, due volte al giorno, rispettivamente dopo 4 e 12 settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi). Variazioni assolute e percentuali rispetto al basale.
| Variabile | Studi a 4 settimane | Studi a 12 settimane | ||||
| Detrusitol 2 mg 2 volte die |
Placebo | Significatività statistica vs.�placebo |
Detrusitol 2 mg 2 volte die |
Placebo | Significatività statistica vs.�placebo |
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| Numero di minzioni nelle 24 ore� |
-1,6 (-14%) n=392 |
-0,9 (-8%) n=189 |
* | -2,3 (-20%) n=354 |
-1,4 (-12%) n=176 |
** |
| Numero di episodi di incontinenza nelle 24 ore |
-1,3 (-38) n=288 |
-1,0 (-26%) n=151 |
n.s. | -1,6 (-47%) n=299 |
-1,1 (-32%) n=145 |
* |
| Volume medio per minzione (ml)� |
+25 (+17%) n=385 |
+12 (+8%) n=185 |
*** | +35 (+22%) n=354 |
+10 (+6%) n=176 |
*** |
| Numero di pazienti con assenza di o con minimi problemi alla vescica, dopo il trattamento (%) |
26% n=394 |
7% n=190 |
** | 19% n=356 |
15% n=177 |
n.s. |
n.s. = non significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
La tolterodina è rapidamente assorbita. Sia la tolterodina che il 5-idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1-3 ore dopo la somministrazione. Il
picco medio delle concentrazioni sieriche della tolterodina e del metabolita aumentano proporzionalmente nell'intervallo della dose tra 1 e 4 mg.
La tolterodina è metabolizzata principalmente dall'enzima polimorfico CYP2D6 che porta
alla formazione del metabolita 5-idrossimetile, farmacologicamente attivo.
Nei pazienti con adeguata capacità di metabolizzazione la clearance sistemica sierica della tolterodina è di circa 30 l/ora e l'emivita terminale è di 2-3 ore. L'emivita del 5-
idrossimetile metabolita è di 3-4 ore.
Nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione (con deficit di CYP2D6),la tolterodina è dealchilata attraverso gli isoenzimi CYP3A, mentre si forma l'N-
tolterodina dealchilata. Questo metabolita non determina effetti clinici.
Nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione, la ridotta clearance e la prolungata emivita (circa 10 ore) del composto progenitore, determinano aumentate concentrazioni di tolterodina (circa 7 volte) associate a concentrazioni non determinabili del 5-idrossimetile metabolita.
Come risultato, l'esposizione (AUC) della tolterodina libera nei pazienti con scarsa
capacità di metabolizzazione è simile a quella combinata di tolterodina libera e 5-idrossimetile derivato nei pazienti con attività CYP2D6, quando somministrata allo stesso dosaggio. La sicurezza, la tollerabilità e la risposta clinica sono simili e indipendenti dai
due genotipi. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 2 giorni.
La biodisponibilità assoluta della tolterodina è pari al 65% nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione (con deficit di CYP2D6) e al 17% nei pazienti con adeguata capacità di metabolizzaizone (la maggioranza dei pazienti).
Nei pazienti con adeguata capacità di metabolizzazione, il cibo non influenza
l'esposizione alla tolterodina non-legata e al metabolita attivo 5-idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo.
Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione.
La tolterodina e il 5-idrossimetile metabolita si legano principalmente all'orosomucoside. Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%. Il volume di distribuzione della tolterodina è di 113 litri.
L'escrezione di radioattività dopo somministrazione di [14 C]-tolterodina è circa il 77% nell'urina e il 17% nelle feci. Meno dell'1% della dose è escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5-idrossimetile. Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nel fegato di pazienti affetti da cirrosi epatica, è stata riscontrata un'esposizione due volte più elevata di tolterodina libera e del metabolita 5-idrossimetile.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi� e di sicurezza farmacologica� non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco.
Studi sulla riproduzione sono stati condotti sul topo e sul coniglio.
Nel topo non ci furono effetti della tolterodina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva.
La tolterodina determinò mortalità embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte più elevata rispetto a quelle osservate nell'uomo trattato.
Nel coniglio non fu osservato alcun effetto sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte più elevati rispetto a quelli attesi nell'uomo dopo dosi terapeutiche.
Negli studi condotti nel cane ad alte concentrazioni di tolterodina e del suo maggior metabolita (dosi 50 - 100 volte superiori ai livelli terapeutici), è stato osservato un lieve prolungamento dell'intervallo QT.
Negli studi clinici condotti su un'ampia e rappresentativa popolazione di pazienti trattati alle dosi raccomandate di tolterodina compresse, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QT.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Nucleo:
Cellulosa microcristallina
Calcio fosfato bibasico biidrato
Sodio amido glicollato (tipo B)
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Pellicola di rivestimento:
Granuli di rivestimento contenenti:
Ipromellosio
Cellulosa microcristallina
Acido stearico
Titanio biossido
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non si applica.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni.
- [Vedi Indice]
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
- [Vedi Indice]
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVDC e foglio d'alluminio con un rivestimento termosaldato di PVDC o in contenitori di plastica provvisti di cappuccio a vite di polipropilene.
Confezioni: Detrusitol compresse è disponibile in blister di 2x10, 3x10, 5x10 e 10x10 compresse, 1x14, 2x14 e 4x14 compresse, da 280 e 560 compresse e in flaconi da 60 e 500 compresse.
Non tutte le confezioni potrebbero essere messe in commercio.
. - [Vedi Indice]
Nessuna.
- [Vedi Indice]
Pharmacia Italia S.p.A. - Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
DETRUSITOL, 28 compresse da 1 mg, AIC n. 034168017/M
DETRUSITOL, 28 compresse da 2 mg, AIC n. 034168029/M
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
12 Gennaio 1999.
- [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
Giugno 2002���