Associazione controindicata a scopo prudenziale
- Dantrolene (perfusione)
Nell'animale, sono stati costantemente osservati casi di fibrillazione ventricolare mortali in caso di somministrazione di verapamil e di dantrolene per via e.v. L'associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa.
Associazioni oggetto di precauzioni d'uso
- a-antagonisti
Aumento dell'effetto ipotensivo. Ipotensioni possono comparire in caso di associazione con gli a-antagonisti.
L'associazione del diltiazem con un a-antagonista implica una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.
- b-bloccanti
Possibilità di disturbi dell'automatismo (bradicardia eccessiva, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-arteriale e atrio-ventricolare e collasso cardiaco (sinergismo d'azione).
Una tale associazione non deve essere intrapresa se non stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all'inizio del trattamento.
- Amiodarone, digossina
Aumentato rischio di bradicardia; si impone prudenza in caso di associazioni con diltizem, particolarmente in soggetti anziani o in caso di dosi elevate.
- Antiaritmici
Poiché il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell'aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetti additivi. L'associazione è comunque delicata e non può essere intrapresa se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica.
- Nitroderivati
Aumento dell'effetto ipotensivo e lipotimie (sommazione degli effetti vasodilatatori). Nei pazienti trattati con gli inibitori del calcio, la prescrizione dei nitroderivati deve essere fatta a dosi progressivamente crescenti.
- Ciclosporina
Aumento dei tassi circolanti di ciclosporina.
È opportuno diminuire la posologia della ciclosporina, controllare la funzionalità renale, dosare i tassi circolanti di ciclosporina e adattare la posologia durante l'associazione e dopo la sua sospensione.
- Carbamazepina
Aumento dei tassi circolanti di carbamazepina.
- Teofillina
Aumento dei tassi circolanti di teofillina.
- Antagonisti dei recettori istaminici H2 (cimetidina e ranitidina)
Aumento delle concentrazioni plasmatiche del diltiazem.
Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e reversibili e nella maggior parte dei casi dovuti all'effetto vasodilatatore del farmaco.
Sono da segnalare: edemi degli arti inferiori, cefalea, vampate di calore, astenia, palpitazioni, malessere, disturbi digestivi (dispepsia, dolori addominali, bocca secca, stipsi, diarrea) e esantemi cutanei. I fenomeni dovuti a vasodilatazione (in particolare gli edemi sono dose-dipendenti e risultano più frequenti negli anziani. Sono stati anche riportati: bradicardia sintomatica, blocco seno-arteriale, blocchi atrio-ventricolari.
L'esperienza acquisita con l'impiego del farmaco ha mostrato che le eruzioni cutanee sono per lo più localizzate e consistono in eritemi, orticarie o, eccezionalmente, eritemi desquamativi, eventualmente febbrili, che regrediscono dopo la sospensione del trattamento.
Sono stati osservati nel periodo iniziale del trattamento rari casi di aumento delle transaminasi epatiche. Tali aumenti erano comunque isolati, moderati e transitori.
Eccezionalmente sono stati riportati casi di epatite.
Farmacodinamica
Diltiazem è un calcio antagonista che riduce selettivamente il flusso del calcio a livello del canale lento, voltaggio dipendente, della fibra muscolare vasale miocardica.
In tale modo diminuisce la concentrazione del calcio intracellulare a livello delle proteine contrattili.
Il diltiazem è riconosciuto come il prodotto di riferimento della classe III degli antagonisti del calcio secondo la classificazione OMS.
A livello miocardico diltiazem interviene direttamente sul metabolismo energetico del miocardio, diminuisce le resistenze coronariche e periferiche e riduce il fabbisogno di ossigeno nel muscolo cardiaco.
La sua azione bradicardizzante moderata contribuisce a ridurre il lavoro cardiaco. Non è stato evidenziato un effetto inotropo negativo sul miocardio sano. Diltiazem rallenta moderatamente la frequenza cardiaca e può esercitare un effetto depressivo sul nodo sinusale patologico.
Esso rallenta la condizione atrio-ventricolare, con rischio di B.A.V.
Non ha effetti sulla conduzione a livello del fascio di Hiss e delle strutture infrahissiane.
Nell'iperteso riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra. La gettata cardiaca non è sensibilmente modificata.
La somministrazione di diltiazem è associata ad un aumento della resistenza cardiaca agli sforzi ed alla prevenzione dello spasmo coronarico con diminuzione della frequenza delle crisi di angina pectoris.
La riduzione delle resistenze sistemiche è anche alla base dell'effetto ipotensivo che si verifica nell'iperteso senza insorgenza di tachicardia riflessa.
A livello vascolare, nell'animale, riducendo l'entrata del calcio nelle cellule della muscolatura liscia vasale, diltiazem diminuisce il tono arterioso e provoca una vasodilatazione, con conseguente diminuzione delle resistenze periferiche.
Nei differenti modelli di ipertensione, in particolare nel ratto geneticamente iperteso, diltiazem riduce la pressione arteriosa senza indurre tachicardia riflessa, modificare la gettata cardiaca e influire sul flusso renale.
Inoltre, inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell'angiotensina II.
Nel ratto iperteso, diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario.
Diltiazem riduce l'ipertrofia miocardica in vari modelli di ipertensione nell'animale e come altri calcio antagonisti, diltiazem riduce lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto, trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo.
I due principali metaboliti attivi circolanti (deacetil-diltiazem e N-monodemetil-diltiazem) rivelano un'attività farmacologica ridotta di circa il 50% rispetto a quella del diltiazem.
A livello vascolare, nell'uomo, l'azione calcio-antagonista del diltiazem si manifesta con una vasodilatazione arteriosa moderata; oltre all'effetto sulle piccole arterie, evidenziato dalla diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche, diltiazem esercita un significativo effetto sulle grandi arterie periferiche, senza provocare tachicardia riflessa. È rilevabile invece una leggera diminuzione della frequenza cardiaca. I flussi ematici viscerali, in particolare quello renale, risultano immodificati o aumentati.
Un effetto natriuretico discreto è osservato dopo somministrazione acuta. Durante trattamento prolungato, diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone e non provoca ritenzione idrosodica; ciò è dimostrato dall'assenza di variazioni di peso di modificazioni della composizione idroelettrica del plasma.
Diltiazem non influenza la glicoregolazione né il metabolismo lipidico; in particolare, non ha effetti sfavorevoli sulle lipoproteine plasmatiche.
Tossicologia
Gli studi di tossicità acuta e subacuta eseguiti su differenti specie animali hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco in rapporto alle dosi terapeutiche dell'uso umano.
Gli studi di teratogenesi in differenti specie animali, nonché quelli sullo sviluppo peri e post-natale, hanno stabilito la controindicazione alla somministrazione del farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.
Farmacocinetica
Nel volontario sano, il diltiazem è ben assorbito a livello intestinale (> 90%); la sua biodisponibilità è dell'ordine del 40% in ragione dell'effetto di primo passaggio epatico ed è dose dipendente.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%; esso ed i suoi metaboliti sono difficilmente dializzabili.
Il diltiazem è fortemente metabolizzato dal fegato: il principale metabolita attivo circolante è l'N-demetil diltiazem. Nelle urine si ritrova una quota di diltiazem immodificato variabile tra lo 0,2 ed il 4%. Il picco di concentrazione plasmatica è compreso fra 4 e 8 ore dopo assunzione di una compressa a lento rilascio ed i valori di emivita plasmatica sono di 6-8 ore.
Dopo somministrazioni ripetute, si ottiene un aumento del 30%,rispetto al valore teorico, dei seguenti parametri: Cmax , AUC, Cmin . Questo aumento è dovuto alla saturazione parziale del primo passaggio epatico.
Nella somministrazione cronica allo stesso paziente, le concentrazioni plasmatiche sono relativamente costanti. Nel soggetto anziano ed in caso di insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche, a parità di dose, sono mediamente più elevate in ragione di un aumento della biodisponibilità.
In caso di insufficienza renale non sarà necessaria una riduzione della posologia se non in funzione della risposta clinica.
