Interazioni - [Vedi Indice]Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato, Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato, Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
- Dantrolene (perfusione)
Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati contemporaneamente nell'animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale.
L'associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa.
- Amiodarone
Il trattamento concomitante di diltiazem e amiodarone aumenta il rischio di bradicardia sinusale e blocco atrioventricolare.
Dilzene 50 mg /3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
- Dantrolene (perfusione)
Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati contemporaneamente nell'animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale.
L'associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa.
- Amiodarone
L'infusione di diltiazem è controindicata in pazienti che abbiano ricevuto un trattamento preoperatorio con amiodarone, a causa del lungo periodo necessario perché cessino gli effetti dell'amiodarone (rischio di bradicardia sinusale e blocco atrioventricolare).
- Associazioni che richiedono cautela
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato, Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato, Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
- Antiipertensivi: aumento dell'effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti.
L'associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.
- Beta -Bloccanti: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare (effetto sinergico).
Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all'inizio del trattamento.
- Glicosidi Cardioattivi: aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate.
Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale.
- Antiaritmici: poiché il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell'aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo.
Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica.
- Nitroderivati: aumento dell'effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori addittivi).
In tutti i pazienti trattati con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.
- Ciclosporina: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera.
Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione.
- Carbamazepina: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera.
Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario.
- Fenitoina: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l'effetto del diltiazem.
- Antidepressivi: aumento della concentrazione plasmatica dell'imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici.
- Antipsicotici: aumento dell'effetto ipotensivo.
- Teofillina: aumento dei livelli ematici di teofillina libera.
- Anti-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem.
I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2 . Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem.
- Rifampicina: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l'inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina.
- Litio: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio.
Dilzene 50 mg/ 3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
Oltre alle precedenti, si considerino, per la forma iniettabile, le seguenti specifiche interazioni.
L'infusione endovenosa di diltiazem in pazienti in trattamento con beta-bloccanti è ben tollerata sul piano emodinamico ma può indurre alterazioni della funzione sinusale e della conduzione atrio-ventricolare (vedi sopra).
In pazienti che sono stati soggetti a curarizzazione durante l'anestesia, è possibile una riduzione della velocità di decurarizzazione.
L'impiego di nitroderivati per via endovenosa durante l'anestesia richiede cautela (si vedano le precauzioni per l'uso).
Il diltiazem è controindicato in gravidanza.
In donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.
Allattamento: poiché il farmaco viene escreto nel latte materno, nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l'allattamento evitando la somministrazione del medicinale.
Attenzione: raramente il medicinale può indurre sonnolenza. Evitare, in tal caso, di guidare o di usare macchinari.
- Apparato cardiovascolare
Occasionalmente: bradicardia, blocco atrio-ventricolare (di primo grado), edema (soprattutto degli arti inferiori), vampate di calore, anomalie elettrocardiografiche.
Raramente: blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare (di secondo o terzo grado), palpitazioni, aritmia, asistolia, ipotensione, sincope, insufficienza cardiaca, angina.
I fenomeni dovuti a vasodilatazione (in particolare l'edema) sono dose-dipendenti e risultano più frequenti negli anziani.
- Apparato gastrointestinale
Occasionalmente: nausea.
Raramente: anoressia, dispepsia, vomito, dolori addominali, stipsi, diarrea, secchezza della bocca, alterazione del gusto, iperplasia gengivale, aumento ponderale.
- Fegato
Raramente: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, lattico deidrogenasi, fosfatasi alcalina, creatinfosfochinasi), epatite.
- Cute
Occasionalmente: eritema.
Raramente: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema generalizzato (caratterizzato da vasculite leucocitoclastica), eritemi desquamativi (eventualmente febbrili), dermatite esantematica pustolare generalizzata acuta, fotosensibilità, petecchie, orticaria, prurito.
- Sistema nervoso
Occasionalmente: cefalea, vertigini.
Raramente: amnesia, depressione, cambiamento della personalità, nervosismo, allucinazioni, sonnolenza, insonnia, sintomi extrapiramidali (disturbi dell'andatura), parestesie, tinnito, tremore.
- Generali
Occasionalmente: astenia, malessere.
- Altri
Raramente: ambliopatia, irritazione oculare, dispnea, epsitassi, nicturia, poliuria, impotenza, ginecomastia, dolore osteoarticolare, iperglicemia.
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato, Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato, Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione atrioventricolare.
Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica.
I disturbi dell'automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori quali l'adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato.
Dilzene 50 mg/ 3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
In caso di sovradosaggio possono verificarsi bradicardia o marcata ipotensione.
I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, glucagone o adrenalina.
In caso di grave bradicardia può essere intrapresa una temporanea induzione elettrosistolica.
Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l'ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili.
Il diltiazem è riconosciuto dall'OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti.
Studi negli animali
- Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rivela a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina.
A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco.
I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20%, rispettivamente, di quella del principio attivo.
- Proprietà antiipertensive: il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l'ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell'animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso.
Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale.
Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell'angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l'ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso.
Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo.
I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno un'attività farmacologica pari al 50% circa di quella del principio attivo.
Studi nell'uomo
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato, Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato, Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
- Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica.
Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco.
Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane.
- Proprietà antiipertensive: a livello vascolare, l'effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa, nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate.
Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall'assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma.
Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l'ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca.
Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche.
Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell'attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV.
Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano.
Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico.
Dilzene 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
Gli studi condotti con diltiazem nella forma iniettabile hanno evidenziato le seguenti proprietà:
attività antiaritmica a livello giunzionale;attività benefica nell'ischemia del miocardio; riduzione nel consumo di ossigeno, aumento del flusso ematico coronarico, correzione dello spasmo coronarico, protezione del miocardio durante la chirurgia cardiaca extracorporea;nessun effetto sulla conduzione intraventricolare e nessun effetto diretto sulla conduzione anterograda o retrograda delle vie alternative.
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato:
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall'assunzione e l'emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore.
Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante.
A causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.
Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani.
Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.
Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato:
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa.
La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa il 90% di quella delle compresse tradizionali. L'emivita media apparente plasmatica è di 7-8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci.
Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax , AUC, Cmin ; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.
Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.
Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.
Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione.
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%).
La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa l'80% di quella di Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato 60 mg. L'emivita media apparente plasmatica è di 8 ore.
Ventiquattro ore dopo l'assunzione, anche con la dose di 200 mg, le concentrazioni plasmatiche nei pazienti si mantengono al livello di 50 ng/ml. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetilditiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.
Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.
L'assunzione di cibo non influisce significativamente sulle cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem; tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo l'assunzione.
Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.
Dilzene 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
Dopo somministrazione endovenosa nell'uomo, l'emivita di distribuzione del diltiazem è compresa tra 25 e 30 minuti.
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita attivo è il desacetildiltiazem.
L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 3 ore. Solo il 3% della dose somministrata, mediamente, viene escreta immodificata con le urine.
Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell'animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell'uomo.
Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato:
Lattosio, olio idrogenato, polietilenglicole 6000, magnesio stearato.
Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato:
Nucleo: citrato monosodico, saccarosio, polivinilpirrolidone, magnesio stearato, polietilenglicole 6000.
Rivestimento: saccarosio, polimero di rivestimento, acetiltributil citrato, olio di ricino polimerizzato, sodio bicarbonato, etilvanillina, titanio diossido (E171).
Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
Cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica, copolimero acrilico e metacrilico esteri, etilcellulosa, monogliceridi diacetilati, magnesio stearato.
Componenti della capsula: gelatina, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo (E 172).
Dilzene 50 mg/ 3ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
Mannitolo, cloruro di sodio.
La fiala di solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili.
Nessuna.
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato: 36 mesi
Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato: 24 mesi
Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: 24 mesi
Dilzene 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: 36 mesi.
Nessuna.
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato:
Astuccio da 50 compresse contenute in blister di PVC/alu.
Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato:
Astuccio da 24 compresse contenute in blister di PVC/alu.
Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:
Astuccio da 14 capsule a rilascio controllato contenute in blister di PVC/alu.
Dilzene 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
Astuccio contenente 5 fiale in vetro e 5 fiale di solvente
Dilzene 50 mg/ 3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
Il prodotto va ricostituito con la fiala inclusa nella confezione.
SIGMA TAU, Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma
Via Pontina km 30,400 - 00040 Pomezia (Roma)
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato: AIC n. 025277017
Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato: AIC n. 025277068
Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato
AIC n. 025277070
Dilzene 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
AIC n. 025277031
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
Autorizzazione:
Dilzene 60 mg compresse a rilascio modificato: Marzo 1984
Dilzene 120 mg compresse a rilascio prolungato: Giugno 1991
Dilzene 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Novembre 1994
Dilzene 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: Giugno 1986
Rinnovo: Giugno 2000
Non soggetto.
Marzo 2000.
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