Compresse a rilascio prolungato per uso orale.
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Trattamento dell'angina pectoris da sforzo, post infartuale e
vasospastica (angina di Prinzmetal).
Trattamento dell'ipertensione arteriosa di grado lieve e
moderato.
Una compressa al giorno, ingerita intera con un pò di
liquido e senza masticare, prima o durante i pasti. L'ora
dell'assunzione nel corso della giornata è indifferente,
ma deve rimanere relativamente costante nel tempo per ogni
paziente.
·� ipersensibilità verso i componenti o altre
sostanze strettamente correlate dal punto di vista� chimico.
·� ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90
mmHg).
·� Infarto miocardico acuto con congestione
polmonare.
·� Sindrome del nodo del seno, disturbi della
conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare di
secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker), bradicardia
grave.
·� Insufficienza cardiaca congestizia.
·� Associazione con amiodarone e dantrolene
·� Gravidanza accertata o presunta, allattamento.
·� Generalmente controindicato in età pediatrica
(vedere paragrafo 4.4).
E' necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta
funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio
di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado
(rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo). Al
contrario, non occorrono speciali precauzioni in caso di blocco
di branca isolato.
Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici
controlli della funzione epatica e renale.
Le concentrazioni plasmatiche di diltiazem possono risultare
aumentate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o
epatica.� La somministrazione concomitante di altri
antiipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo dei
diltiazem.� Pertanto, in tutti questi casi, può essere
necessaria una modifica della posologia.�
Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate
scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in
particolare della frequenza cardiaca, all'inizio del
trattamento.
La brusca interruzione del trattamento può essere
associata ad un peggioramento dell'angina.
Il diltiazem può essere impiegato senza rischio nei
pazienti affetti da disturbi respiratori cronici.
In caso di anestesia generale, l'anestesista deve essere
informato che il paziente sta assumendo diltiazem.� La
depressione della contrattilità, della conduttività
e dell'automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli
anestetici possono essere potenziati dai bloccanti dei canali del
calcio.
Poiché le formulazioni a rilascio controllato di
diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il
rilascio del principio attivo e da velocità di
dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo
stesso profilo farmacocinetico.� Pertanto si sconsiglia la
sostituzione di una formulazione a rilascio controllato di
diltiazem con un'altra.
Non sono state accertate la sicurezza d'impiego e l'efficacia
nei bambini.
Associazioni controindicate a scopo
prudenziale
DANTROLENE (perfusione)
Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati
contemporaneamente nell'animale, si osserva costantemente
fibrillazione ventricolare ad esito letale.
L'associazione di un antagonista del calcio e di dantrolene
è dunque potenzialmente pericolosa.
AMIODARONE
Il trattamento concomitante di diltiazem e amiodarone aumenta
il rischio di bradicardia sinusale e blocco
atrio-ventricolare.
Associazioni che richiedono cautela
ANTIIPERTENSIVI:�� aumento dell'effetto ipotensivo, in
particolare degli alfa-antagonisti;
L'associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede
una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.
BETA-BLOCCANTI:�� possibilità di disturbi del ritmo
(forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione
seno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare
(effetto sinergico).
Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto
stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in
particolare all'inizio del trattamento.
GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione
plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia;
occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem,
soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi
elevate.
Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno
e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a
base di digitale.
ANTIARITMICI: Poiché il diltiazem ha proprietà
antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è
sconsigliata a causa dell'aumento di effetti indesiderati
cardiaci per effetto additivo.
Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto
stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica.
NITRODERIVATI: aumento dell'effetto ipotensivo e lipotimie
(effetti vasodilatatori additivi).� In tutti i pazienti trattati
con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve
essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.
CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina
libera.
Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare
la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di
ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in
associazione che dopo la sua sospensione.
CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina
libera.
Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e
adattare la posologia, se necessario.
FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della
concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce
l'effetto del diltiazem.
ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica
dell'imipramina e, probabilmente, anche degli altri
triciclici.
ANTIPSICOTICI: aumento dell'effetto ipotensivo.
TEOFILLINA:�� aumento dei livelli ematici di teofillina
libera.
ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici
di diltiazem.� I pazienti in terapia con diltiazem devono essere
attentamente controllati quando iniziano o interrompono il
trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una
modifica della dose giornaliera di diltiazem.� RIFAMPICINA:
rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo
l'inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono
essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il
trattamento con rifampicina.
LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del
litio.
Il diltiazem è controindicato in gravidanza.
In donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve
essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante
il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace
copertura anticoncezionale.
Allattamento: poiché il farmaco viene escreto nel latte
materno, nelle pazienti che allattano occorre decidere se
rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il
trattamento o, viceversa, proseguire l'allattamento evitando la
somministrazione del medicinale.
Attenzione.� Raramente il medicinale può indurre
sonnolenza.� Evitare, in tal caso, di guidare o di usare
macchinari.
Apparato cardiovascolare
Occasionalmente: bradicardia, blocco atrio-ventricolare (di
primo grado), edema (soprattutto degli arti inferiori), vampate
di calore, anomalie elettrocardiografiche.� Raramente: blocco
seno-atriale, blocco atrio-ventricolare (di secondo o terzo
grado), palpitazioni, aritmia, asistolia, ipotensione, sincope,
insufficienza cardiaca, angina.
I fenomeni dovuti a vasodilatazione (in particolare l'edema)
sono dose-dipendenti e risultano più frequenti negli
anziani.
Apparato gastrointestinale
Occasionalmente: nausea.
Raramente: anoressia, dispepsia, vomito, dolori addominali,
stipsi, diarrea, secchezza della bocca, alterazione dei gusto,
iperpiasia gengivale, aumento ponderale.
Fegato
Raramente: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, lattico
deidrogenasi, fosfatasi alcalina, creatinfosfochinasi),
epatite.
Cute
Occasionalmente: eritema.
Raramente: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema
generalizzato (caratterizzato da vasculite leucocitoclastica),
eritemi desquamativi (eventualmente febbrili), dermatite
esantematica pustolare generalizzata acuta,
fotosensibilità, petecchie, orticaria, prurito.
Sistema nervoso
Occasionalmente: cefalea, vertigini.
Raramente: amnesia, depressione, cambiamento della
personalità, nervosismo, allucinazioni, sonnolenza,
insonnia, sintomi extrapiramidali (disturbi dell'andatura),
parestesie, tinnito, tremore.
Generali
Occasionalmente: astenia, malessere.
Altri
Raramente: ambliopia, irritazione oculare, dispnea, epistassi,
nicturia, poliuria, impotenza, ginecomastia, dolore
osteoarticolare, iperglicemia.
Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere
grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o
senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione
atrioventricolare.
Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera
consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica.
I disturbi dell'automaticità e della conduzione possono
essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea.� I
trattamenti farmacologici consigliati sono:
atropina, agenti vasopressori quali l'adrenalina, agenti
inotropi, glucagone e calcio gluconato.
Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce
selettivamente l'ingresso di calcio nel canale lento del calcio
della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari
miocardiche in modo voltaggio-dipendente.� Mediante tale
meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare
di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili.
Il diltiazem è riconosciuto dall'OMS come prodotto di
riferimento per la classe ll dei calcio-antagonisti.
Studi negli animali
Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il
flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle
coronarie.� Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali
delle grandi arterie.� Questo effetto vasodilatatore, che
è moderato a livello dei sistema arterioso periferico, si
rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è
associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e
alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente
riduzione nella frequenza delle crisi di angina.
A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul
metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche
ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco.
I due principali metaboliti circolanti, cioè
deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una
vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente,
di quella del principio attivo.
Proprietà antiipertensive: il diltiazem
diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo
l'ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e
determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una
diminuzione nella resistenza periferica totale.� Il diltiazem
riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia
riflessa in diversi modelli di ipertensione nell'animale, in
particolare nel ratto geneticamente iperteso.
Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico
renale.
Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori
della noradrenalina e dell'angiotensina.
Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto
sodio/potassio urinario e riduce l'ipertrofia cardiaca nel ratto
geneticamente iperteso.� Dosi elevate di diltiazem riducono lo
sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi
di vit.� D3 o diidrotachisterolo.
I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e
N-monodemetildiltiazem) hanno un'attività farmacologica
pari al 50 % circa di quella dei principio attivo.
Studi nell'uomo
Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il
flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica.
Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla
riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem
riduce il lavoro cardiaco.
Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa
moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente
la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel
fascio di His e nelle strutture infrahissiane.
Proprietà antiipertensive: a livello vascolare,
l'effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata
vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi
arterie.� Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una
riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie
alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare
tachicardia riflessa.� Si osserva anzi un lieve rallentamento
della frequenza cardiaca.� Le entità dei flussi ematici
viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico,
risultano immodificate o aumentate.
Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto
natriuretico. Il diltíazem non stimola il sistema
renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo
termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come
evidenziato dall'assenza di variazioni del peso corporeo e nel
bilancio idrico ed elettrolitico del plasma. Il diltiazem si
comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore,
riducendo l'ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti
ipertesi.� Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca.
Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo
moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle
resistenze arteriose sistemiche.
Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi
negativi.� Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza
cardiaca e può determinare depressione
dell'attività del nodo del seno, se questo è
disturbato.� Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi
è quindi un rischio di blocco AV.
Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a
livello infrahissiano.
Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha
effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo
lipidico.
Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a
saturazione.
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem
è ampiamente assorbito (90%).
Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per
l'80-85%.� Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. �
Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem
rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo.� Una
percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene
escreta immodificata con le urine.
Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate
nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.
L'assunzione di cibo non influisce significativamente sulle
cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di
diltiazem, tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il
cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo
l'assunzione.� Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente
dializzabili.
Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell'animale
hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle
dosi terapeutiche impiegate nell'uomo.
Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e
post-natale in diverse specie animali hanno portato a
controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o
presunta.
Composizione della compressa
Nucleo: Gomma adragante; Talco; Lattosio; Agar-Agar;
Magnesio stearato; Silice precipitata.
Rivestimento: Copolimeri metacrilici; Talco ;Titanio
biossido; Dibutilftalato.
Nessuna
24 mesi
Nessuna.
Scatola di cartone litografato, contenente 14 o 28 compresse
in blisters di PVC/PVDC/AL.
Nessuna
Merck Generics Italia SpA – Via Aquileia 35, 20092
– Cinisello Balsamo (MI)
Diltiazem Merck Generics 300 mg compresse a rilascio
prolungato - � 14 compresse:
AIC n. 033287018/G
Diltiazem Merck Generics 300 mg compresse a rilascio
prolungato - 28 compresse:
AIC n. 033287020/G
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04/01/2000
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Giugno 2001
