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Trattamento dell’angina pectoris da sforzo,
post-infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal
Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve e
moderato.
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Diltiazem-ratiopharm
60 mgcompresse
Angina pectoris:
1 compressa tre volte al giorno, ad intervalli regolari. Se
necessario, la dose potrà essere aumentata fino a due
compresse tre volte al giorno, in base al parere del Medico.
Ipertensione:
Da mezza ad una compressa tre volte al giorno.
Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od
epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose
iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno.
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Diltiazem-ratiopharm
120 mgcapsule rigide a rilascio
modificato:
Angina pectoris e ipertensione:
1 capsula ogni dodici ore
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Diltiazem-ratiopharm
180 mgcapsule rigide a rilascio modificato
e
Diltiazem-ratiopharm
240 mgcapsule rigide a rilascio
modificato:
Angina pectoris e ipertensione:
La dose iniziale consigliata è di 1 capsula da 180 mg
al giorno. Tale dose potrà essere aumentata ad 1 capsula
da 240 mg al giorno, in funzione della risposta terapeutica e
della tollerabilità.
Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale o
epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose
iniziale sarà di 1 capsula da 180 mg al giorno.
L’ora di assunzione nel corso della giornata è
indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente;
l’ideale è l’assunzione prima o durante un
pasto. Le capsule rigide non devono essere masticate, ma
deglutite intere con un po’ di liquido.
Diltiazem-ratiopharm capsule rigide a
rilascio modificato da 120-180-240 mg sono forme farmaceutiche
indicate per la terapia di mantenimento.
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Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze
strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg).
Infarto miocardico acuto con congestione polmonare .
Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco
seno-atriale, blocco atrio-venticolare di secondo o terzo grado
in pazienti senza pacemaker), bradicardia grave.
Insufficienza cardiaca congestizia.
Associazione con amiodarone e dantrolene
Gravidanza accertata o presunta, allattamento.
Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere
paragrafo 4.4)
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E’ necessario un attento monitoraggio nei pazienti con
ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia
(rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-venticolare di
primo grado (rischio di esacerbazione e raramente di blocco
completo). Al contrario, non occorrono speciali precauzioni in
caso di blocco di branca isolato.
Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici
controlli della funzione epatica e renale.
Le concentrazioni plasmatiche di diltiazem possono risultare
aumentate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o
epatica. La somministrazione concomitante di altri
antiipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo
del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere
necessaria una modifica della posologia.
Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate
scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in
particolare delle frequenza cardiaca, all’inizio del
trattamento.
La brusca interruzione del trattamento può essere
associata ad un peggioramento dell’angina.
Il diltiazem può essere impiegato senza rischio nei
pazienti affetti da disturbi respiratori cronici.
In caso di anestesia generale, l’anestesista deve essere
informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione
della contrattilità, della conduttività e
dell’automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati
agli anestetici possono essere potenziati dai bloccanti dei
canali del calcio.
Poiché le formulazioni a rilascio controllato di
diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il
rilascio del principio attivo e da velocità di
dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo
stesso profilo farmacocinetico. Pertanto si sconsiglia la
sostituzione di una formulazione a rilascio controllato di
diltiazem con un’altra.
Non sono state accertate la sicurezza d’impiego e
l’efficacia nei bambini.
In caso di cardiomegalia o ipotensione il trattamento deve
essere intrapreso solo in ambiente ospedaliero.
Durante l’anestesia generale, il diltiazem causa
generalmente una moderata riduzione della pressione arteriosa,
delle resistenze vascolari sistemiche e della frequenza cardiaca.
Poiché gli anestetici alogenati tendono a determinare gli
stessi cambiamenti di questi parametri, il loro effetto
può potenziare quello del diltiazem. La loro dose deve
quindi essere adattata alla risposta emodinamica.
L’effetto ipotensivo del farmaco richiede cautela nel
caso di impiego contemporaneo di nitroderivati per via endovenosa
durante l’anestesia.
Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o
epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci
antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace.
Particolare cautela è richiesta all’inizio del
trattamento.
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Associazioni controindicate a scopo
prudenziale.
DANTROLENE (perfusione)
Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati
contemporaneamente nell’animale, si osserva costantemente
fibrillazione ventricolare ed esito letale.
L’associazione di un antagonista del calcio e di
dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa.
AMIODARONE
Il trattamento concomitante di diltiazem e amiodarone aumenta
il rischio di bradicardia sinusale e blocco atrioventicolare.
Associazioni che richiedono cautela:
ANTIIPERTENSIVI: aumento dell’effetto ipotensivo, in
particolare degli alfa-antagonisti.
L’associazione di diltiazem con un alfa-antagonista
richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa.
BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo
(forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione
seno-atriale e atrio-venticolare, scompenso cardiovascolare
(effetto sinergico).
Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto
stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografia, in
particolare all’inizio del trattamento.
GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione
plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia;
occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem,
soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi
elevate.
Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno
e sul nodo atrio-venticolare potenziano quelli dei preparati a
base di digitale.
ANTIARITMICI: poiché il diltiazem ha proprietà
antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è
sconsigliata a causa dell’aumento di effetti indesiderati
cardiaci per effetto additivo.
Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto
stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografia.
NITRODERIVATI: aumento dell’effetto ipotensivo e
lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti
trattati con calcio antagonisti, la prescrizione di nitroderivati
deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti.
CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina
libera.
Si consiglia di ridurre la dose� di ciclosporina, controllare
la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di
ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in
associazione che dopo la sua sospensione.
CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina
libera.
Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e
adattare la posologia, se necessario.
FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della
concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce
l’effetto del diltiazem,
ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica
dell’imipramina e, probabilmente, anche degli altri
triciclici.
ANTIPSICOTICI: aumento dell’effetto ipotensivo.
TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina
libera.
ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei
livelli ematici di diltiazem.
I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente
controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con
farmaci anti-H2. Può essere necessaria una
modifica della dose giornaliera di diltiazem.
RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di
diltiazem dopo l’inizio del trattamento con rifampicina. I
pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o
interrompono il trattamento con rifampicina.
LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del
litio.
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Il diltiazem è controindicato in gravidanza.
In donne in età fertile un’eventuale gravidanza
deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del
trattamento e durante il trattamento stesso deve essere
assicurata un’efficace copertura anticoncezionale.
Allattamento: poiché il farmaco viene escreto nel latte
materno, nelle pazienti che allattano occorre decidere se
rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il
trattamento o, viceversa, proseguire l’allattamento
evitando la somministrazione del medicinale.
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Attenzione. Raramente il medicinale può indurre
sonnolenza. Evitare, in tal caso, di guidare o di usare
macchinari.
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Apparato cardiovascolare
Occasionalmente: bradicardia, blocco atrio-venticolare (di
primo grado), edema (soprattutto degli arti inferiori), vampate
di calore, anomalie elettrocardiografiche.
Raramente: blocco seno-atriale, blocco atrio-venticolare (di
secondo o terzo grado), palpitazioni, aritmia, asistolia,
ipotensione, sincope, insufficienza cardiaca, angina.
I fenomeni dovuti a vasodilatazione (in particolare
l’edema), sono dose-dipendenti e risultano più
frequenti negli anziani.
Apparato gastrointestinale
Occasionalmente: nausea.
Raramente: anoressia, dispepsia, vomito, dolori addominali,
stipsi, diarrea, secchezza della bocca, alterazione del gusto,
iperplasia gengivale, aumento ponderale.
Fegato
Raramente: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, lattico
deidrogenasi, fosfatasi alcalina, creatinfosfochinasi),
epatite.
Cute
Occasionalmente: eritema.
Raramente: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema
generalizzato (caratterizzato da vasculite leucocitoclastica),
eritemi desquamativi (eventualmente febbrili), dermatite
esantematica pustolare generalizzata acuta,
fotosensibilità, petecchie, orticaria, prurito.
Sistema nervoso
Occasionalmente: cefalea, vertigini.
Raramente: amnesia, depressione, cambiamento della
personalità, nervosismo, allucinazioni, sonnolenza,
insonnia, sintomi extrapiramidali (disturbi dell’andatura),
parestesie, tinnito, tremore.
Generali
Occasionalmente: astenia, malessere.
Altri
Raramente: ambliopia, irritazione oculare, dispnea, epistassi,
nicturia, poliuria, impotenza, ginecomastia, dolore
osteoarticolare, iperglicemia.
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Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere
grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o
senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione
atrio-ventricolare.
Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera
consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica.
I disturbi dell’automaticità e della conduzione
possono essere risolti con una induzione elettrosistolica
temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono:
atropina, agenti vasopressori quali l’adrenalina, agenti
inotropi, glucagone e calcio gluconato.
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Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce
selettivamente l’ingresso di calcio nel canale lento del
calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari
miocardiche in modo voltaggio-dipendente. Mediante tale
meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare
di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili.
Il diltiazem è riconosciuto dall’OMS come
prodotto di riferimento per la classe III dei
calcio-antagonisti.
Studi negli animali
Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il
flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle
coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali
delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è
moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a
dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad
un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla
prevenzione dello spasmo coronario, con conseguente riduzione
nella frequenza delle crisi di angina. A livello miocardico, il
diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico;
inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di
ossigeno nel muscolo cardiaco. I due principali metaboliti
circolanti, cioè deacetildiltiazem e
N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronaria
pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio
attivo.
Proprietà antiipertensive: il diltiazem
diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo
l’ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce
vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa
una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem
riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia
riflessa in diversi modelli di ipertensione nell’animale,
in particolare nel ratto geneticamente iperteso. Non modifica la
gettata cardiaca e il flusso ematico renale. Inoltre inibisce
preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina
e dell’angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi
senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce
l’ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso.
Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi
arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o
diidrotachisterolo. I due principali metaboliti circolanti�
(deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno
un’attività farmacologica pari al 50% circa di
quella del principio attivo.
Studi nell’uomo
Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il
flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica.
Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione
delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il
lavoro cardiaco. Dal punto di vista elettrofisiologico, il
diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali,
prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto
sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture
infrahissiane.
Proprietà antiipertensive: a livello vascolare,
l’effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una
moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle
grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una
riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie
alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare
tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento
della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici
viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico,
risultano immodificate o aumentate. Dopo somministrazione acuta,
si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non
stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso
della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e
di sodio, come evidenziato dall’assenza di variazioni del
peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma.
Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un
coronarodilatatore, riducendo l’ipertrofia ventricolare
sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla
gettata cardiaca. Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante
il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione
delle resistenze arteriose sistemiche. Nel miocardio sano non si
sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce
moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare
depressione dell’attività del nodo del seno, se
questo è disturbato. Rallenta la conduzione
atrioventicolare e vi è quindi un rischio di blocco AV. Il
diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a
livello infrahissiano. Il diltiazem non influenza la
glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine
plasmatiche e sul metabolismo lipidico.
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Diltiazem-ratiopharm
60 mgcompresse
Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem
è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione
plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall’assunzione e
l’emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore.
Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a
saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la
concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane
costante. A causa dell’effetto di primo passaggio, la
biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40
% circa ed è dose-dipendente. Il diltiazem è legato
alle proteine plasmatiche per l’80-85%. Viene estesamente
metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita
circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35 % del
diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra
lo 0,7 % e il 5 % viene escreta immodificata con le urine. Le
concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei
pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti
sani. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente
dializzabili.
Diltiazem-ratiopharm
120-180-240 mg capsule rigide a rilascio
modificato
Il diltiazem viene assorbito bene nel tratto gastrointestinale
e, poiché possiede effetto immediato, offre una
biodisponibilità assoluta di circa il 40% (rispetto alla
sommministrazione per via endovenosa).
Nel plasma il diltiazem si lega alle proteine nella misura
dell’ 80-85%. Livelli plasmatici superiori a 40-50 ng/ml
sono associati all’attività farmacologica.
Il diltiazem viene esaurientemente metabolizzato dal fegato e
l’emivita nel plasma è in media di 3 - 4,5 ore.
I due metaboliti circolanti principali, il deacetil-diltiazem
e l’N-monodemetildiltiazem, mostrano
un’attività vasodilatatoria sulle arterie
coronariche pari a circa il 50% di quella del diltiazem. Nelle
urine si riscontra solo dallo 0,2 al 4% di diltiazem allo stato
non metabolizzato.
Nel caso di somministrazione giornaliera singola, i
microgranuli ad azione prolungata contenuti nella
specialità portano ai massimi livelli plasmatici di
diltiazem solitamente tra 6 e 8 ore dalla somministrazione,
mentre l’emivita di eliminazione dal plasma del prodotto
è di 7 ore circa.
La biodisponibilità del
Diltiazem-ratiopharm 120-180-240 mg,
somministrato una volta al giorno, equivale a quella che si
ottiene da una compressa ad effetto tradizionale (60 mg)
somministrata 2, 3 o 4 volte al giorno.
I dati degli studi condotti su pazienti e volontari sani hanno
anche dimostrato che con un dosaggio appropriato è
possibile contenere i livelli plasmatici a 24 ore dalla
somministrazione nell’ambito dell’intervallo
terapeutico minimo.
Le concentrazioni plasmatiche dei pazienti anziani e affetti
da insufficienza epatica sono generalmente maggiori rispetto ai
soggetti di giovane età, a causa di un aumento della
biodisponibilità apparente.
Nei pazienti affetti da insufficienza renale, si richiede una
diminuzione del dosaggio solo in rapporto alla risposta
clinica.
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Gli studi di tossicità acuta e subacuta
nell’animale hanno confermato la buona tollerabilità
del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Gli
studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale
in diverse specie animali hanno portato a controindicare il
farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.
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Diltiazem-ratiopharm
60 mgcompresse
Eccipienti: Lattosio, polietilenglicole 6000, olio di
ricino idrogenato, magnesio stearato.
Diltiazem-ratiopharm
120 mgcapsule rigide a rilascio
modificato
Eccipienti: microgranuli di saccarosio e amido di mais,
povidone (K30), gomma lacca, etilcellulosa , talco.
Componenti della capsula: gelatina, eritrosina� (E127),
indigotina (E132).
Diltiazem-ratiopharm
180 mgcapsule rigide a rilascio
modificato
Eccipienti: microgranuli di saccarosio e amido di mais,
povidone (K30), gomma lacca, etilcellulosa , talco.
Componenti della capsula: gelatina, eritrosina� (E127),
indigotina (E132), titanio biossido (E171).
Diltiazem-ratiopharm
240 mgcapsule rigide a rilascio
modificato
Eccipienti: microgranuli di saccarosio e amido di mais,
povidone (K30), gomma lacca, etilcellulosa , talco.
Componenti della capsula: gelatina, eritrosina� (E127),
indigotina (E132), titanio biossido (E171).
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Nessuna
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Compresse da 60 mg: 5 anni in confezionamento integro,
correttamente conservato.
Capsule rigide a rilascio modificato da 120-180-240 mg:
36 mesi in confezionamento integro, correttamente conservato.
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Conservare le capsule rigide a rilascio modificato da
120-180-240 mg in luogo asciutto ad una temperatura inferiore a
30°C.
�
Le compresse sono contenute in blister di PVC opaco e
alluminio
Astuccio da 50 compresse da 60 mg.
Le capsule rigide sono confezionate in blister
(PVC/PVDC/Alluminio).
Astuccio da 28 capsule rigide a rilascio modificato da 120
mg
Astuccio da 28 capsule rigide a rilascio modificato da 180
mg
Astuccio da 28 capsule rigide a rilascio modificato da 240
mg
�
Non vi sono particolari istruzioni per l’uso del
prodotto. Per le modalità di somministrazione vedi
“Posologia e modo di somministrazione”.
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ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, Ulm (Germania)
Rappresentante per l’Italia: ratiopharm Italia
S.r.l., Viale Monza n° 270 - Milano
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Diltiazem-ratiopharm ��� 60 mg
compresse���������������������������������������������������� AIC
n. 033175011/G
Diltiazem-ratiopharm �� 120 mg capsule rigide
a ril. modificato���������� ����������� AIC n. 033175023/G
Diltiazem-ratiopharm �� 180 mg capsule rigide
a ril. modificato���������� ����������� AIC n. 033175035/G
Diltiazem-ratiopharm �� 240 mg capsule rigide
a ril. modificato���������� ����������� AIC n. 033175047/G
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13 Luglio 2000
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Decreto G n.664 del 13/6/2000 – G.U. n.162 del
13/7/2000
