Interazioni - [Vedi Indice]Il metabolismo del saquinavir è mediato dal citocromo P450, con l'isoenzima specifico CYP3A4, responsabile del 90% del metabolismo epatico. In aggiunta, studi in vitro hanno mostrato che saquinavir rappresenta un substrato per la glicoproteina p (P-gp). Pertanto, i farmaci che condividono questa via metabolica o che modificano l'attività di CYP3A4 e/o della P-gp, possono modificare la farmacocinetica del saquinavir. Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che sono substrati per il CYP3A4 o la Pgp
Sono stati completati diversi studi di interazione sia con Invirase sia con Fortovase. Innanzitutto vengono presentati i risultati degli studi con Invirase e poi quelli degli studi con Fortovase. Le osservazioni derivanti da studi sull'interazione dei farmaci con Fortovase non sono necessariamente predittive per Invirase.
Studi sull'interazione con Invirase
Zalcitabina e zidovudina: l'uso concomitante di Invirase e zalcitabina e/o zidovudina è stato studiato in pazienti adulti. L'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangono invariati quando vengono assunti insieme.
Ritonavir: il ritonavir inibisce in maniera estensiva il metabolismo dell'Invirase dando luogo a forti aumenti delle concentrazioni plasmatiche del saquinavir. Rispetto alla AUC di equilibrio dinamico e ai valori di Cmax riportati da 114 pazienti che avevano ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giorno, le esposizioni del saquinavir in pazienti trattati con un regime di combinazione di Invirase 400mg due volte al giorno e ritonavir 400 mg due volte al giorno erano aumentate di almeno 17 volte (AUC) e 14 volte (Cmax ). In seguito a somministrazioni di dosi orali singole o multiple di saquinavir in volontari sani non si sono osservate alterazioni della farmacocinetica di ritonavir. In terapia di combinazione, le dosi di ritonavir o di Invirase superiori a 400 mg due volte al giorno venivano associate a un aumento delle reazioni avverse (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Delavirdina: la somministrazione concomitante di delavirdina con Invirase ha portato a un aumento del 348% della AUC plasmatica del saquinavir. Al momento i dati relativi alla sicurezza dell'uso di questa combinazione sono pochi mentre non sono disponibili i dati di efficacia relativi a questa combinazione. In un piccolo studio preliminare gli enzimi epatici si sono elevati nel 13% dei soggetti nel corso di alcune settimane dall'inizio della somministrazione della combinazione delavirdina + saquinavir (6% di grado 3 o 4). In caso di prescrizione di detta combinazione è necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.
Nevirapina: la somministrazione concomitante di nevirapina e Invirase ha dato luogo a una diminuzione del 24% della AUC plasmatica del saquinavir e a nessuna variazione dell'AUC della nevirapina. La diminuzione non è considerata essere clinicamente significativa e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Invirase o nevirapina.
Rifampicina: la rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha dimostrato diminuire le concentrazioni plasmatiche di saquinavir dell'80%. Poiché ciò può comportare concentrazioni sub-terapeutiche di saquinavir, la rifampicina non deve essere somministrata contemporaneamente a Invirase (vedere "Controindicazioni").
Rifabutina: la rifabutina riduce le concentrazioni plasmatiche di saquinavir del 40%. La rifabutina e l'Invirase non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere "Controindicazioni").
Ranitidina: quando saquinavir è stato somministrato con ranitidina e cibo si è verificato un incremento dell'esposizione rispetto a quando il saquinavir è stato somministrato soltanto con il cibo. Ciò ha determinato un incremento dei valori dell'AUC del 67%. Tale incremento non è ritenuto clinicamente rilevante e non è raccomandato un aggiustamento della dose.
Ketoconalzolo: l'uso concomitante di ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e Invirase ha detrminato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir di 1,5 volte, senza aumento dell'emivita di eliminazione o variazione della quota di assorbimento. La farmacocinetica di ketoconazolo non è influenzata dalla somministrazione concomitante di Invirase alla dose di 600 mg tre volte al giorno. Non è richiesto alcun aggiustamento dei due farmaci quando vengono somministrati contemporaneamente alle dosi studiate.
Un simile incremento della concentrazione plasmatica di saquinvir può verificarsi con altri composti di questa classe quali fluconazolo, itraconazolo e miconazolo oppure con altri inibitori dell'isoenzima CYP3A4.
Succo di pompelmo: nel volontario sano la singola somministrazione contemporanea di Invirase e succo di pompelmo determina un incremento dell'esposizione al saquinavir dal 50% al 100%, rispettivamente, per il succo di pompelmo normale e a doppia concentrazione. Tale incremento non è ritenuto clinicamente rilevante e non è raccomandato un aggiustamento della dose di Invirase.
Studi sull'interazione con Fortovase (saquinavir capsule molli)
Indinavir: la somministrazione concomitante di indinavir con Fortovase (dose singola di 800 mg o 1200 mg) ha portato ad un aumento rispettivamente del 620% o del 364% della AUC plasmatica del saquinavir. Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso di questa associazione.
Nelfinavir: la somministrazione contemporanea di una singola dose di 1200 mg di Fortovase al quarto giorno di terapia con dosi multiple di nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) a 14 pazienti affetti da HIV ha portato a valori della AUC e dalla Cmax di saquinavir maggiori del 392% e del 179% rispetto a quelli osservati con il saquinavir da solo. La somministrazione contemporanea, agli stessi pazienti, di una singola dose di 750 mg di nelfinavir al quarto giorno di terapia con dosi multiple di Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) ha portato a un aumento del 18% dei valori della AUC di nelfinavir rispetto a quelli osservati con solo nelfinavir, mentre i valori della Cmax sono rimasti inalterati.
Efavirenz: la contemporanea somministrazione di efavirenz (600 mg) e Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) in volontari sani ha diminuito la AUC di saquinavir del 62% e la Cmax del 50%. La concentrazione di efavirenz risultava inoltre diminuita approssimativamente del 10%, ma questo non è considerato essere clinicamente significativo. Sulla base di questi risultati, saquinavir deve essere associato ad efavirenz solamente se i livelli ematici di saquinavir vengono aumentati dalla associazione di altri agenti retrovirali come ritonavir.
Claritromicina: la contemporanea somministrazione a 12 volontari sani di claritromicina (500mg due volte al giorno) e di Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) ha portato a valori della AUC e della Cmax del saquinavir allo steady-state superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli del solo saquinavir. I valori della AUC e della Cmax della claritromicina sono risultati superiori di circa il 40% rispetto a quelli della sola claritromicina. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati.
Sildenafil: la somministrazione contemporanea di Fortovase allo steady state (1200 mg tre volte al giorno) con sildenafil (100 mg dose singola), un substrato del CYP3A4, ha determinato un aumento del 140% della Cmax di sildenafil e un aumento del 210% del AUC di sildenafil. Sildenafil non ha effetti sulla farmacocinetica di saquinavir. Deve essere considerata una dose iniziale ridotta di sildenafil quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente a saquinavir.
Terfenadina: la contemporanea somministrazione di terfenadina e Fortovase porta ad un aumento della AUC di terfenadina associato ad un prolungamento dei tempi della ripolarizzazione cardiaca (QTc). Perciò saquinavir non deve essere somministrato con terfenadina. Dato che interazioni simili sono probabili con cisapride, pimozide o astemizolo, saquinavir non deve essere somministrato con questi farmaci (vedere "Controindicazioni").
Midazolam: la somministrazione contemporanea di una singola dose orale di midazolam (7,5 mg) dopo 5 giorni di trattamento con Fortovase (1200 mg tre volte al giorno) in 6 volontari sani ha aumentato la biodisponibilità di midazolam orale dal 41 al 90%, la Cmax del 135% e la AUC del 414%. Durante il trattamento con saquinavir i volontari hanno presentato un'alterazione psicomotoria e un aumento degli effetti sedativi dopo l'ingestione di midazolam. Conseguentemente la dose di midazolam orale deve essere drasticamente ridotta quando viene somministrato in combinazione con saquinavir e l'associazione deve essere impiegata con cautela. Quando midazolam (0,05 mg/kg) è stato somministrato per via endovenosa insieme a saquinavir, la clearance di midazolam è stata ridotta del 56% e la sua emivita di eliminazione è stata aumentata da 4,1 a 9,5 ore. Dopo somministrazione di midazolam per via endovenosa, risultava aumentata dal saquinavir soltanto la percezione individuale degli effetti del farmaco. Pertanto dosi in bolo di midazolam per via endovenosa possono essere somministrate in combinazione con saquinavir e viene raccomandata una diminuzione della dose iniziale del 50%, seguita da una attenta titolazione.
Altre potenziali interazioni
Per quanto non siano stati svolti studi specifici, la somministrazione concomitante con farmaci che sono principalmente metabolizzati da CYP3A4 (es. bloccanti del canale del calcio, dapsone, disopiramide, chinino, amiodarone, chinidina, warfarin, tacrolimus, ciclosporina, derivati dell'ergotina, carbamazepina, fentanile, alfentanile, alprazolan e triazolam) può determinare elevate concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente con saquinavir; perciò queste associazioni devono essere usate con cautela.
Anche gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina, atorvastatina e cerivastatina vengono metabolizzati dal CYP3A4 e una interazione clinicamente rilevante tra saquinavir e questi farmaci non può essere esclusa.
La somministrazione concomitante di composti che sono induttori potenti di CYP3A4 (per esempio fenobarbitale, fenitoina, desametasone, carbamazepina) può dar luogo a una diminuzione dei livelli plasmatici del saquinavir.
I pazienti trattati con saquinavir non devono usare contemporaneamente prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che ciò porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. Questo effetto è dovuto ad una induzione di CYP3A4 e può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza (vedere sezione "Controindicazioni").
Non è noto se farmaci che riducono il tempo di transito intestinale (ad es. metoclopramide e cisapride) possano determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
- Gravidanza: la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post-natale. Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Nelle donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una malformazione congenita). Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti e non identificano rischi specifici per il feto. Saquinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto (vedere "Dati preclinici di sicurezza").
- Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Gli effetti collaterali possibili di saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutati e pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.
Non è noto se saquinavir abbia effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Effetti indesiderati da studi clinici con Invirase
Invirase non altera o potenzia il profilo di tossicità di zalcitabina e/o zidovudina, quando somministarto in associazione.
I più frequenti eventi avversi riportati nei pazienti trattati con Invirase (escluse quelle tossicità note per essere associate a zidovudina e zalcitabina quando usate in associazione) sono stati diarrea, disturbi addominali e nausea.
La lista sottoriportata si basa su uno studio pivotal che ha incluso un braccio di trattamento con saquinavir usato come farmaco singolo (n=327). Sono riportati gli eventi avversi (lievi, moderati e gravi) con un'incidenza > 2% considerati dal clinico correlati almeno in modo remoto a saquinavir.
- Cute e annessi: rash (5%), prurito (3%)
- Sistema nervoso centrale e periferico: mal di testa (8%), neuropatia periferica (8%), torpore alle estremità (6%), parestesia (5%), vertigine (2%)
- Sistema gastroenterico: diarrea (17%), nausea (8%), ulcere alla mucosa della bocca (6%), disturbi addominali (4%), vomito (3%), dolore addominale (3%), flatulenza (2%)
- Organismo nel suo insieme - disordini generali: fatica (4%), astenia (2%), febbre (2%)
- Disordini del sistema muscolo-scheletrico: dolore (3%)
Reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate riportate conInvirase da studi clinici
Queste reazioni avverse sono state riportate da una banca dati comprendente più di 6000 pazienti; più di 100 di questi erano in trattamento con saquinavir da più di 2 anni. I pazienti avevano ricevuto saquinavir sia in monoterapia che in combinazione con un'ampia gamma di altri farmaci antiretrovirali (analoghi nucleosidici, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi).
Reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate all'uso di saquinavir riportate da studi clinici, con una frequenza inferiore al 2% e che non sono state soprariportate, sono elencate di seguito.
Confusione, atassia e debolezza; leucemia mieloblastica acuta; anemia emolitica; tentato suicidio; sindrome di Stevens-Johnson; reazioni cutanee gravi associate con test della funzionalità epatica alterati; trombocitopenia ed emorragia intracranica; esacerbazione della malattia cronica epatica con alterazione di grado 4 della funzionalità epatica, ittero, ascite; febbre da farmaci; eruzione cutanea bollosa e poliartrite; nefrolitiasi; pancreatite; ostruzione intestinale; ipertensione portale e vasocostrizione periferica.
Inoltre vengono riportati per completezza gli eventi avversi verificatesi negli studi clinici con Fortovase. Tuttavia, per la più elevata biodisponibilità di Fortovase, questi eventi avversi potrebbero non essere predittivi per il profilo di sicurezza di Invirase.
Effetti indesiderati da studi clinici con Fortovase
La sicurezza di Fortovase è stata studiata in più di 500 pazienti trattati col farmaco da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior parte degli eventi avversi sono risultati di lieve intensità. Gli eventi avversi più frequentemente riportati nei pazienti trattati con Fortovase sono stati diarrea, nausea, disturbi addominali e dispepsia.
Gli eventi avversi di natura clinica di intensità moderata o grave considerati almeno possibilmente correlati al farmaco in studio o di relazione non conosciuta riportati in una percentuale maggiore del 2% dei 442 pazienti trattati con Fortovase 1200 mg tre volte al giorno più il trattamento di scelta in uno studio di sicurezza in aperto con durata media di trattamento pari a 52 settimane sono risultati i seguenti: diarrea (19,9%), nausea (10,6%), disturbi addominali (8,6%), dispepsia (8,4%), flatulenza (5,7%), cefalea (5%), affaticamento (4,7%), vomito (2,9%), depressione (2,7%), dolore addominale (2,3%).
Altri eventi avversi di intensità moderata o grave considerati almeno possibilmente correlati al farmaco in studio o di non nota correlazione, riportati in più del 2% dei pazienti che assumevano Fortovase nello studio NV15355 sono stati: costipazione, diminuzione dell'appetito, dolore toracico, insonnia, ansia, disturbi della libido, alterazione del gusto, dolori muscoloscheletrici e verruche.
Effetti indesiderati gravi almeno possibilmente correlati da studi clinici con Fortovase
Le reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate all'uso di Fortovase riportate negli studi clinici con una frequenza minore del 2% sono le seguenti:
Nefrolitiasi, pancreatite, trombocitopenia, eritema, disidratazione, eruttazione, distensione addominale.
Fortovase non influenza il tipo, la frequenza o la gravità dei principali effetti tossici noti associati agli analoghi nucleosidici. Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio e sulle reazioni avverse per altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci.
Alterazioni dei valori di laboratorio con Invirase
Le più comuni alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza osservate durante il trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir sono stati isolato aumento della CPK, diminuzione del glucosio, aumento del glucosio, aumento dei valori delle transaminasi e neutropenia.
Alterazioni dei valori di laboratorio con Fortovase
Valori anormali di laboratorio di notevole rilevanza clinica (modificazioni dal grado 0 a 3-4 o dal grado 1 a 4) riportate in una percentuale maggiore del 2% di pazienti trattati con 1200mg tre volte al giorno in uno studio di sicurezza in aperto includevano diminuzione della glicemia (6,4%), aumento della CPK (7,8%), aumento delle gamma glutamil/transferasi (5,7%), aumento delle ALT (5,7%), aumento delle AST (4,1%), aumento del potassio (2,7%) e neutropenia (2,9%).
Dopo trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir (Fortovase) sono state riportate le seguenti alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza clinica: calcio (basso/alto), fosfato (basso), bilirubina (alta), amilasi (alta), potassio (basso), sodio (basso/alto), emoglobina (bassa), piastrine (basse), fosfatasi alcalina (alta), glucosio (alto), trigliceridi (alti).
Nello studio di sicurezza si è osservato un 27-33% di incidenza di modifiche superiori o uguali ad un grado nelle ALT e AST durante le 48 settimane del periodo di studio. Nel 46% dei casi si è trattato di alterazioni di singoli valori. Soltanto il 3-4% dei pazienti ha presentato modificazioni dei livelli di transaminasi maggiori o uguali al grado 3 e meno dello 0,5% dei pazienti ha dovuto interrompere lo studio per un aumento dei valori dei test di funzionalità epatica.
Esperienza con Fortovase e Invirase successiva alla commercializzazione
Qui di seguito vengono riportati effetti collaterali, gravi e non, derivanti da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione che non sono stati menzionati precedentemente e per i quali non può essere esclusa una relazione causale a saquinavir:
sonnolenza, attacchi epilettici, reazioni allergiche, epatiti, diabete mellito, funzionalità renale alterata e sindrome di Stevens-Johnson.
Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusi la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l'incremento del grasso intraddominale, l'ipertrofia della mammella e l'accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo). Gli inibitori della proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.
Sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici.
Esistono due segnalazioni di pazienti che hanno avuto un sovradosaggio con Invirase. Un paziente ha superato la dose quotidiana prescritta di saquinavir (1800 mg al giorno) assumendo 8000 mg di prodotto in una volta sola. Il paziente è stato trattato con induzione del vomito entro due ore dall'ingestione della dose elevata. Nel paziente non sono state riscontrate conseguenze. Il secondo paziente ha ingerito 2,4 g di Invirase in combinazione con 600 mg di ritonavir sviluppando faringodinia risoltasi entro 6 ore. In un piccolo studio pilota, una dose orale di saquinavir di 3600 mg al giorno non ha prodotto aumento della tossicità durante le prime 16 settimane di trattamento.
Sono stati segnalati due casi di sovradosaggio con Fortovase (1 caso con una quantità ignota di Fortovase, il secondo caso da 3,6 g a 4 g in una sola volta). Non è stato riportato alcun evento avverso in nessuno dei due casi.
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: JO5AE01
- Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV opera specifici tagli dei precursori delle proteine virali nelle cellule infettate, come tappa fondamentale nella completa formazione di particelle virali infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo di sito di taglio che è riconosciuto solamente dall'HIV ed è strettamente correlato alle proteasi virali. Saquinavir è stato progettato come mimetico strutturale di tipo peptidico di questi siti di rottura. Ne deriva che Saquinavir occupa i siti attivi della proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo in vitro come un inibitore selettivo e reversibile, con una affinità per le proteasi umane circa 50.000 volte più bassa.
- Attività antivirale in vitro: a differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina, ecc.), saquinavir agisce direttamente sul suo enzima virale bersaglio. Non richiede attivazione metabolica. Ciò estende la sua potenziale efficacia alle cellule quiescenti. Saquinavir è attivo in concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di laboratorio o isolati clinici di HIV-1. Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico contro l'HIV-1 in doppia o tripla combinazione con vari inibitori della transcriptasi inversa (comprese zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina e nevirapina) senza aumentarne la citotossicità.
- Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti con infezione da HIV-1, gli effetti di saquinavir in combinazione con zalcitabina e zidovudina sui marcatori biologici (conta delle cellule CD4 ed RNA plasmatico).
Studi clinici condotti con Invirase
In uno studio (NV14256) su pazienti pretrattati con zidovudina (CD4
³ 50 £ 300 cellule/mm3 ), l'associazione di Invirase e zalcitabina confrontata con la monoterapia con zalcitabina ha prolungato il tempo fino alla comparsa del primo evento definente l'AIDS o della morte.
In questo studio, la terapia di associazione ha ridotto del 53% il rischio di un paziente di presentare un evento definente l'AIDS o di morire. Per la morte solamente, l'associazione di Invirase e zalcitabina ha ridotto il rischio del 72%. Questo corrisponde ad una riduzione della percentuale di eventi definenti l'AIDS o di morte dal 29,4% al 16% nell'arco di 18 mesi. Analogamente per la sola morte, il tasso era ridotto dall'8,6% al 4,1% nell'arco di 18 mesi. Nei tre gruppi di trattamento, la durata mediana del trattamento è stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano è stato di 17 mesi.
In questo studio la conta mediana basale delle cellule CD4 era per tutti i bracci del trattamento
156-176 cellule/mm3 . La variazione media dal valore basale nel periodo di 16 settimane (DAVG16 mediana) per saquinavir più zalcitabina era +26 cellule/mm3 per la conta delle cellule CD4 e
- 0,6 log10 copie di RNA/ml di plasma per la viremia. Il picco medio di aumento della conta delle cellule CD4 era di 47 cellule/mm3 alla sedicesima settimana. Il picco medio della riduzione della viremia era 0,7 log10 copie di RNA/ml di plasma alla dodicesima settimana.
Lo studio SV14604 è uno studio parallelo randomizzato, multicentrico, in doppio cieco di fase III che confronta zidovudina+zalcitabina con saquinavir+zidovudina, saquinavir +zidovudina+zalcitabina, in pazienti con HIV non trattati o poco trattati. È stato interrotto un quarto braccio di trattamento con zidovudina in monoterapia; i pazienti originariamente in monoterapia con zidovudina sono stati spostati nel braccio saquinavir +zidovudina+zalcitabina, costituendo un gruppo con tripla terapia "ritardata".
Sono stati trattati un totale di 3485 pazienti con dati di follow-up disponibili (popolazione intent-to-treat). Il valore basale mediano di CD4 nei tre bracci era 199-204 cellule/mm3 , e il valore mediano basale di RNA dell'HIV era 5,0-5,1 log10 copie/ml. La durata mediana del trattamento con i farmaci in studio è stata circa 14 mesi e la durata mediana del follow-up per la comparsa del primo evento definente l'AIDS e della morte è stata circa 17 mesi.
La progressione della comparsa del primo evento definente l'AIDS o della morte è significativamente diminuita per i pazienti in trattamento con saquinavir +zidovudina+zalcitabina con 76 segnalazioni del primo evento definente l'AIDS o della morte in confronto con 142 eventi nel gruppo zidovudina+zalcitabina (p = 0,0001). Un confronto esplorativo della terapia iniziale con saquinavir +zidovudina+zalcitabina con il gruppo della tripla terapia "ritardata" ha mostrato una superiorità della tripla terapia iniziale comprendente saquinavir con 76 segnalazioni del primo evento definente l'AIDS o della morte nella tripla terapia iniziale contro 116 nel gruppo zidovudina in monoterapia iniziale-tripla terapia ritardata (p = 0,001).
I pazienti sottoposti a tripla terapia hanno avuto un maggiore aumento della conta di cellule CD4, con un picco di aumento mediano di 71 cellule/mm3 dai valori basali in confronto con il picco di aumento mediano di 40 cellule/mm3 nel gruppo zidovudina+zalcitabina. Analogamente, riduzioni di HIV-RNA sono state maggiori nella tripla terapia con un picco di variazione mediano rispetto al basale di
-1,5 log10 copie/ml in confronto con un picco di variazione mediano di -1,1 log10 copie/ml nel gruppo zidovudina+zalcitabina. Sia per le cellule CD4 che per l'RNA dell'HIV, i confronti nell'arco di 48 settimane tra il braccio della tripla terapia e quello zidovudina+zalcitabina hanno raggiunto un significato statistico (p = 0,0001).
La monoterapia non è raccomandata in quanto non è stata dimostrata l'attività antivirale.
Studio clinico condotto con Fortovase e Invirase
Lo studio NV15355 è uno studio in aperto, randomizzato, parallelo, che confronta Fortovase (n=90) e Invirase (n=81) in associazione con due inibitori nucleosidici a scelta della transcriptasi inversa, in pazienti naive al trattamento. La conta media delle cellule CD4 al basale è stata 429cellule/mm3 e l'RNA plasmatico medio di HIV al basale è stato 4,8 log10 copie/ml. Dopo 16 settimane di trattamento si è avuta una soppressione media del carico virale di -2,0 log10 copie/ml nel braccio trattato con Fortovase rispetto a -1,6 log10 copie/ml nel braccio trattato con Invirase. L'entità della riduzione del carico virale è stata limitata dalla sensibilità del mezzo di valutazione usato, in particolare nel braccio di trattamento con Fortovase in cui l'80% dei pazienti a 16 settimane ha avuto una carica virale inferiore al limite di quantificazione (< 400 copie/ml) rispetto al 43% riportato dai pazienti nel braccio di trattamento con Invirase (p = 0,001). A 16 settimane, l'aumento della conta delle cellule CD4 è stato di 97 e 115 cellule/mm3 rispettivamente per il braccio di trattamento con Fortovase e per il braccio di trattamento con Invirase.
Potenziale resistenza e resistenza crociata a saquinavir:
Resistenza: ceppi di HIV con ridotta sensibilità al saquinavir (aumento di IC50 di 4 o più volte rispetto al basale: ad esempio, resistenza fenotipica) sono stati selezionati in vitro. L'analisi genotipica della sequenza aminoacidica della proteasi in questi ceppi di HIV ha mostrato diverse mutazioni nel gene HIV-proteasi, ma soltanto quelle nella posizione 48 (glicina al posto di valina = G48V) e 90 (leucina al posto di metionina = L90M) erano associate in maniera consistente alla resistenza al saquinavir. Sono state osservate, con frequenze variabili ma comunque più basse, anche altre mutazioni accessorie del gene della proteasi, che si sono verificate dopo i cambiamenti a livello delle posizioni 48 e/o 90.
L'incidenza complessiva della resistenza genotipica nei pazienti trattati con Invirase in associazione con analoghi nucleosidici (zalcitabina e/o zidovudina) è stata del 38% a un anno.
Negli studi clinici NV14526 e SV14604, l'incidenza di L90M rimane inferiore al 20% nei pazienti trattati con Invirase in associazione con ddC (con o senza AZT) per un anno. L'incidenza di G48V era circa del 2-3% dopo 24 settimane (2/81 persone) e dopo 48 settimane (2/75 persone). In condizioni di monoterapia con Invirase, queste sostituzioni apparivano essere associate con una recidiva virologica. (12/13 soggetti). Tuttavia una minoranza dei pazienti con recidiva virologica presentava queste sostituzioni (6/22 soggetti).
Resistenza crociata agli altri antiretrovirali: la resistenza crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa è improbabile a causa dei loro differenti enzimi target. Ceppi di HIV resistenti a zidovudina sono sensibili a saquinavir e, viceversa, ceppi isolati resistenti al saquinavir sono sensibili a zidovudina.
In uno studio di sensibilità virale agli inibitori della proteasi saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir e amprenavir, sono stati esaminati 41 ceppi virali da 37 pazienti dopo 20-147 settimane di terapia con Invirase in associazione o meno a NRTI. Ventidue ceppi hanno mostrato resistenza a saquinavir. Di questi, 6/22 (27%) non hanno mostrato resistenza crociata con gli altri inibitori, mentre 4/22 (18%) hanno mostrato ampia resistenza crociata.
Finora la terapia con saquinavir ha dimostrato un chiaro e distinto quadro di mutazioni. Sono in corso indagini sulla resistenza crociata.
Assorbimento e biodisponibilità negli adulti ed effetto del cibo: nei volontari sani il grado di assorbimento (espresso dall'AUC) dopo una dose orale di 600 mg di saquinavir è aumentato da 24 ng h/ml (CV 33%) a digiuno, a 161 ng h/ml (CV 35%) quando saquinavir è dato dopo una abbondante colazione (48 g di proteine, 60 g di carboidrati, 57 g di grassi; 1006 kcal).
La presenza di cibo aumenta anche il tempo per raggiungere la concentrazione massima da 2,4 ore a 3,8 ore ed aumenta sostanzialmente la media della concentrazione plasmatica massima (Cmax ) da 3,0 ng/ml a 35,5 ng/ml. L'effetto del cibo è persistente fino a due ore. Perciò Invirase deve essere assunto entro due ore dopo i pasti.
La biodisponibilità assoluta media è stata del 4% (CV 73%, intervallo 1-9%) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola dose di 600 mg (200 mg x 3) di saquinavir dopo una colazione abbondante. Si ritiene che la bassa biodisponibilità sia dovuta alla combinazione di un assorbimento incompleto e di un ampio metabolismo di primo passaggio.
Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore nel grande incremento di biodisponibilità osservato durante la somministrazione con il cibo.
Dopo dosi orali multiple (25-600 mg tre volte al giorno) in presenza di cibo, l'aumento dell'esposizione al farmaco (50 volte) è risultato più che direttamente proporzionale all'aumento della dose (24 volte). Dopo somministrazioni multiple (600 mg tre volte al giorno) in pazienti con infezione da HIV (n = 29) l'area sottesa alla curva (AUC) all'equilibrio dinamico della concentrazione plasmatica verso tempo è 2,5 volte (95% IC da 1,6 a 3,8) più alta di quella osservata dopo una singola dose.
Pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir 600 mg tre volte al giorno, istruiti a prendere saquinavir dopo un pasto o uno spuntino sostanzioso, hanno valori di AUC e di concentrazione plasmatica massima (Cmax ) quasi doppi rispetto a quelli osservati in volontari sani che hanno ricevuto lo stesso trattamento (vedi sotto).
AUC e Cmax medie (% CV) in pazienti ed in volontari sani
AUC0-8h
(intervallo di dose) Cmax | in ng h/ml | in ng/ml |
| Volontari sani (n = 6) | 359,0 (46) | 90,39 (49) |
| Pazienti (n = 113) | 757,2 (84) | 253,3 (99) |
Studi in vitro hanno dimostrato che saquinavir è un substrato per la glicoproteina P (P-gp).
Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo steady-state dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39%). È stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97% fino ad una concentrazione di 30 mg/ml. In due pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giorno, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo.
Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir è mediato dal citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4, responsabile per più del 90% del metabolismo epatico. Sulla base di studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato in diversi composti inattivi mono e di-idrossilati.
Con metodi di equilibrio di massa nei quali saquinavir 14C è stato utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l'88% e l'1% della radioattività somministrata per via orale è stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione. In ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di 14 C-saquinavir per via endovenosa, è stato rinvenuto nelle feci e nelle urine rispettivamente l'81% ed il 3% della radioattività somministrata per via endovenosa., entro 4 giorni dalla somministrazione. Il 13% di saquinavir circolante nel plasma è presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente come metaboliti. Dopo somministrazione endovena, il 66% di saquinavir circolante è presente come farmaco immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio. Gli esperimenti in vitro hanno mostrato che il metabolismo epatico del saquinavir diviene saturabile a concentrazioni superiori a 2 mg/ml.
La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg. Il tempo medio di persistenza di saquinavir è di 7 ore (n=8).
- Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset a dosi che davano esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC) rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a quelle riportate nell'uomo alle dosi consigliate.
- Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunità) attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o genotossicità.
- Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti (dose massima 1000 mg/kg/die) e topi (dose massima 2500 mg/kg/die). Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nelle rispettive specie risultavano fino al 60% di quelle ottenute nell'uomo alla dose clinica raccomandata di Fortovase, formulazione in capsule molli di saquinavir, o equivalenti ad esse.
- Tossicità nella riproduzione: (vedere "Gravidanza ed allattamento").
La fertilità e la capacità riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata.
Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non hanno dimostrato embriotossicità o teratogenicità per esposizioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir è basso (meno del 5% delle concentrazioni plasmatiche materne).
Studi nei ratti hanno indicato che l'esposizione al saquinavir dalle fasi tardive della gravidanza fino all'allattamento per concentrazioni plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50% di quelle raggiunte nell'uomo alla dose raccomandata non hanno avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo sviluppo della prole da svezzare.
Contenuto delle capsule: lattosio (anidro), cellulosa microcristallina, povidone, sodio amido glicolato, talco, magnesio stearato.
Involucro delle capsule: gelatina, ossido di ferro nero, rosso e giallo (E172), indigotina (E132), biossido di titanio (E171).
Aspetto della capsula: di colore marrone chiaro e verde, opaco; con impresso il nome "ROCHE" e il codice "0245", su ogni metà della capsula.
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nel contenitore originale chiuso
Contenitore: flaconi di vetro ambrato con cappuccio di plastica a vite contenenti 270 capsule di Invirase.
Non pertinente
ROCHE REGISTRATION LIMITED, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY (Gran Bretagna)
EU/1/96/026/001
(AIC n. 030675019)
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04 Ottobre 1996
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Dicembre 2000
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