Attività disponibile: da 2 a 4�GBq per
fiala alla data di calibrazione.
Il Samario-153 emette sia delle particelle beta di energia
media che un fotone gamma visibile ed ha un’emivita fisica
di 46,3�ore (1,93�giorni). Le emissioni della radiazione
principale del samario-153 sono indicate nella Tabella 1.
Soluzione per iniezioni.
QUADRAMET è fornito in fiale a dose
unitaria che contengono una soluzione isotonica sterile, limpida,
da incolore a color ambra chiara, senza conservanti, con un pH
compreso fra 7,0 e 8,5. La concentrazione radioattiva della
soluzione è di 1,3�GBq/ml (35,1�mCi/ml) alla data di
riferimento indicata sull’etichetta (data di calibrazione).
L’attività specifica del samario è di circa
28�–�65�MBq/µg di samario (0,8 - 1,8�mCi/µg di
samario).
- [Vedi Indice]
QUADRAMET è indicato per
l’attenuazione del dolore osseo nei pazienti con metastasi
scheletriche osteoblastiche dolorose che captano, alla
scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio
[99mTc].
La presenza di metastasi osteoblastiche che
captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con
tecnezio [99mTc dovrà essere confermata prima
dell’inizio della terapia.
�
QUADRAMET deve essere somministrato soltanto da
parte di medici esperti nell’uso di radiofarmaci e dopo una
completa valutazione oncologica del paziente da parte di un
medico qualificato.
La dose consigliata di QUADRAMET è di
37�MBq per kg di peso corporeo e deve essere somministra mediante
un’iniezione endovenosa lenta, in un catetere intravenoso
della durata di un minuto. QUADRAMET non deve essere diluito
prima dell’uso.
I pazienti che rispondono favorevolmente a
QUADRAMET generalmente iniziano a risentire un miglioramento del
dolore entro una settimana dall’inizio del trattamento. Il
sollievo del dolore può durare da quatto settimane fino a
quattro mesi. I pazienti che hanno una diminuzione del dolore
possono essere incoraggiati a diminuire il loro consumo di
analgesici oppiacei.
Una somministrazione ripetuta di QUADRAMET
dovrà essere basata sulla risposta individuale del
paziente al precedente trattamento e sui sintomi clinici.
Dovrà essere rispettato un intervallo minimo di 8
settimane, a condizione che vi sia il recupero di
un’adeguata funzione del midollo osseo.
I dati sulla sicurezza di dosaggi ripetuti del
prodotto sono limitati e si basano sull’uso compassionevole
del prodotto.
Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza
e sull’efficacia del prodotto in soggetti di età
inferiore ai 18 anni.
�
QUADRAMET è controindicato:
-��� nei pazienti con ipersensibilità
conosciuta all’ EDTMP o a composti fosfonati simili
-��� nelle donne in gravidanza
-��� nei pazienti precedentemente sottoposti a
chemioterapia o a radioterapia esterna di un emicorpo nelle
precedenti 6 settimane.
QUADRAMET è usato solo come agente
palliativo e non deve essere usato contemporaneamente ad una
chemioterapia mielotossica in quanto può fare aumentare la
mielotossicità.
Il prodotto non deve essere utilizzato
contemporaneamente ad altri bifosfonati se alla scintigrafia
ossea appare un’interferenza con il bifosfonato marcato con
tecnezio [99mTc].
�
In assenza di dati clinici, la dose iniettata
deve essere adattata alla funzione renale.
L’uso di QUADRAMET non è consigliato
in pazienti che presentano una funzione del midollo osseo
compromessa da precedenti terapie o dalla malattia, a meno che i
benefici della terapia non siano superiori ai rischi.
A causa della possibile soppressione del midollo osseo in
seguito alla somministrazione del farmaco, l’emogramma
dovrà essere controllato settimanalmente per un periodo di
almeno 8 settimane, iniziando 2 settimane dopo la
somministrazione di QUADRAMET, o fino al recupero di una
sufficiente funzione del midollo osseo.
Il paziente dovrà ingerire (o ricevere per
via endovenosa) un minimo di 500ml di liquidi prima
dell’iniezione e dovrà essere invitato a urinare il
più spesso possibile dopo l’iniezione alla scopo di
minimizzare l’esposizione della vescica alle
radiazioni.
Dato che la clearance del QUADRAMET è
rapida, le precauzioni relative alla radioattività
eliminata per via urinaria non dovranno essere prese al di
là delle 6-12�ore successive alla somministrazione.
Nei pazienti incontinenti dovranno essere prese
delle precauzioni particolari, quali la cateterizzazione delle
vescica, durante le sei ore successive alla somministrazione allo
scopo di minimizzare il rischio di contaminazione radioattiva
degli indumenti, della biancheria da letto e dell’ambiente.
Per gli altri pazienti, l’urina dovrà essere
raccolta per almeno sei (6)�ore.
Nei pazienti con ostruzione urinaria si
dovrà procedere alla cateterizzazione vescicale.
I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e
somministrati solo da persone autorizzate e in ambienti medici
specialmente designati allo scopo. Il suo ricevimento, lo
stoccaggio, l’uso, il trasferimento e l’eliminazione
sono soggetti alla regolamentazione e ad appropriate
autorizzazioni rilasciate dai competenti organismi locali
ufficiali.
I radiofarmaci dovranno essere preparati
dall’utilizzatore in modo da soddisfare sia i criteri di
sicurezza radiologica che i requisiti di qualità
farmaceutica. Dovranno essere prese le necessarie precauzioni di
asepsi, secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione per i
farmaci.
�
A causa della possibilità di effetti
additivi sul midollo osseo, il trattamento non dovrebbe essere
somministrato contemporaneamente alla chemioterapia o ad una
radioterapia esterna. Il QUADRAMET può essere
somministrato successivamente a questi trattamenti, dopo un
periodo sufficiente per permettere un adeguato recupero della
funzione del midollo osseo.
�
Il QUADRAMET è controindicato nelle donne
in stato di gravidanza. Dovrà essere accuratamente evitata
l’eventualità di una possibile gravidanza.
Sarà necessario accertarsi che le donne in età di
procreare ricevano una contraccezione efficace durante il
trattamento e durante tutto il periodo del follow-up.
Quindi se la somministrazione di QUADRAMET
è considerata necessaria, il latte materno dovrà
essere sostituito con latte artificiale, ed il latte materno
dovrà essere eliminato.
�
Pur non essendo stata stabilita una relazione con
il prodotto, i pazienti dovranno essere avvisati circa la
possibilità di manifestare effetti indesiderati quali
capogiro e confusione. Quindi sarà necessario prestare
particolare attenzione durante la guida di autoveicoli e/o
durante la conduzione di macchinari.
�
Negli studi clinici è stata osservata, nei
pazienti in trattamento con QUADRAMET, una diminuzione del numero
di globuli bianchi e delle piastrine: il numero diminuiva fino ad
un massimo di circa il 40�-50�% dei valori basali 3 - 5�settimane
dopo una dose, e generalmente ritornava ai valori precedenti il
trattamento entro le 8 settimane successive al trattamento.
I rari pazienti che hanno avuto una
tossicità ematopoietica di grado 3 o 4, avevano
generalmente nell’anamnesi una recente radioterapia esterna
o una chemioterapia o avevano una malattia rapidamente
progressiva con probabile interessamento del midollo osseo.
Un piccolo numero di pazienti ha riferito un
passeggero aumento del dolore osseo poco tempo dopo
l’iniezione (reazione di esacerbazione). Questo aumento del
dolore è generalmente moderato e autolimitato e si
manifesta entro le 72 ore dall’iniezione. Queste reazioni
rispondono generalmente alla somministrazione di analgesici.
Sono stati riportati degli effetti indesiderati
quali: astenia, vomito, diarrea, edema periferico, cefalea,
ipotensione, vertigini, miastenia, confusione e sudorazione. Non
è stata determinata la relazione con il prodotto.
In alcuni pazienti si sono verificate
compressioni del midollo spinale o delle radici, una coagulazione
intravasale disseminata e incidenti cerebrovascolari. Tali eventi
possono essere in relazione con l’evoluzione della malattia
dei pazienti. Quando sono presenti metastasi della colonna
vertebrale a livello cervico-dorsale, non può essere
escluso un aumento del rischio di compressione del midollo
spinale.
La dose di radiazioni proveniente da
un’esposizione a fini terapeutici può dare luogo ad
un aumento dell’incidenza di tumori e mutazioni. E’
necessario assicurarsi che in tutti i casi i rischi della
radiazione siano inferiori a quelli della malattia stessa.
Il seguente elenco di effetti collaterali
indesiderati si basa sulle osservazioni ricavate dalle
sperimentazioni cliniche (Tabella 2)
�
|
Disturbi del sangue e del sistema
linfatico
|
Molto comuni
|
Tossicità ematopoietica di grado 3 o 4
|
|
Molto comuni
|
Diminuzione del numero di globuli bianchi
Diminuzione del numero delle piastrine
|
|
Non comuni
|
Coagulazione intravasale disseminata
|
|
Disturbi metabolici e della nutrizione
|
Comuni
|
Edema periferico
|
|
Disturbi del sistema nervoso
|
Comuni
|
Vertigini
Confusione
|
|
Comuni
|
Compressione del midollo/delle radici
|
|
Non comuni
|
Incidenti cerebrovascolari
|
|
Disturbi vascolari
|
Comuni
|
Ipotensione
|
|
Disturbi dell’apparato
gastrointestinale
|
Molto comuni
|
Nausea
Vomito
|
|
Comuni
|
Diarrea
|
|
Disturbi della pelle e del tessuto
sottocutaneo
|
Comuni
|
Sudorazione
|
|
Disturbi dell’apparato
muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.
|
Comuni
|
Miastenia
|
|
Disturbi generali e nel sito
d’iniezione
|
Molto comuni
|
Astenia
|
|
Comuni
|
Cefalea
Reazione di esacerbazione
|
�
Molto comuni (≥ 10%)
Comuni (< 10% - ≥ 1%)
Non comuni (< 1 %- 1‰)
Rari (< 1‰ - ≥ 1/10000)
Molto rari (< 1/10000)
�
Il prodotto deve essere somministrato solo da
personale qualificato e in ambienti autorizzati. La
possibilità di un sovradosaggio farmacologico è di
conseguenza remota.
I rischi attesi sono associati ad
un’accidentale somministrazione di un eccesso di
radioattività. La dose di radiazioni al corpo può
essere diminuita favorendo la diuresi e il frequente svuotamento
della vescica.
�
Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco
terapeutico con effetto antalgico
Codice ATC: V10BX02
Il QUADRAMET ha un’affinità per il
tessuto scheletrico e si concentra nelle aree ad alto turnover in
stretta connessione con l’idrossiapatite; degli studi sul
ratto hanno dimostrato che il QUADRAMET è rapidamente
eliminato dal sangue e che si localizza nelle aree in crescita
della matrice ossea ed in particolare negli strati di sostanza
osteoide in via di mineralizzazione.
In studi clinici che utilizzano delle tecniche di
immagine radiologica piana, si è visto che il QUADRAMET si
accumula con un rapporto lesione/osso normale di circa 5 e
lesione/tessuto molle di circa 6. Ne deriva quindi che le aree di
interessamento metastatico possono accumulare delle
quantità significativamente più grandi di QUADRAMET
rispetto alle aree circostanti di osso normale.
�
Nei pazienti, il QUADRAMET viene rapidamente
eliminato dal sangue. Trenta minuti dopo l’iniezione in 22
pazienti, rimaneva nel plasma solo il 9,6 ± 2,8�% della
dose somministrata. Alla 4a e alla 24a ora la
radioattività plasmatica era diminuita da
1,3�±�0,7�% a 0,05�±�0,03�%. L’escrezione
urinaria avveniva essenzialmente durante le prime 4 ore
(30,3�±�13,5�%). A 12 ore il 35,3�±�13,6�% della
dose somministrata era stata escreta nelle urine. L’analisi
di campioni di urine ritrovava che la radioattività era
presente come complesso invariato. Nei pazienti con metastasi
ossee diffuse vi era una minore escrezione urinaria,
indipendentemente dalla quantità di radiofarmaco
somministrato. In studi su 453 pazienti affetti da diversi tumori
maligni primitivi, l’uptake scheletrico totale di QUADRAMET
era del 65,5�±�15,5�% della dose somministrata. E’
stata ritrovata una correlazione positiva tra l’uptake
scheletrico ed il numero di siti metastatici. In contrasto,
l’uptake scheletrico era inversamente proporzionale alla
radioattività plasmatica a 30 minuti.
�
I prodotti della radiolisi del Sm-EDTMP hanno
dimostrato una tossicità renale nei ratti e nei cani con
una dose massimale senza effetti di 2,5�mg/kg.
La somministrazione di dosi ripetute di samario
[153Sm]-EDTMP ai cani indica un leggero ritardo di
recupero della depressione del midollo osseo e del ritorno alla
norma dei parametri ematologici periferici rispetto a quanto
succede in seguito alla somministrazione di una singola dose.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e
sulla mutagenicità del Sm-EDTMP radioattivo, ma vista la
dose di radiazioni risultante dall’esposizione terapeutica,
si deve ritenere che presenti un rischio genotossico e
cancerogeno.
Il Sm-EDTMP non radioattivo non ha dimostrato
alcun potenziale mutagenico in una serie di esami in vivo ed in
vitro. Si sono osservati gli stessi risultati con il Sm-EDTMP
arricchito con prodotti di degradazione della radiolisi.
In studi sul potenziale carcinogenico
dell’EDTMP, si sono sviluppati, con alte dosi nei ratti,
degli ostreosarcomi. In assenza di proprietà genotossiche,
questi effetti possono essere imputati alle proprietà
chelanti dell’EDTMP che provoca delle alterazioni del
metabolismo osseo.
Non sono stati condotti studi per determinare
l’effetto di QUADRAMET sulla fertilità.
Misura della radiazione
Le dosi stimate di radiazioni assorbite in media
da un paziente adulto in seguito ad un’iniezione IV di
QUADRAMET sono indicate nella Tabella�3. Le stime della
quantità di radiazioni erano basate su studi clinici di
biodistribuzione che utilizzavano metodi per il calcolo della
dose di radiazioni messi a punto dal Medical Internal Radiation
Dose (MIRD) Committee della Società di Medicina
Nucleare.
Dato che il QUADRAMET è escreto nelle
urine, l’esposizione alla radiazione era basata su un
intervallo di svuotamento vescicale di 4,8�ore. Le stime della
dose di radiazione per il midollo e per l’osso assumevano
come base che la radioattività è depositata alla
superficie dell’osso, in accordo con gli autoradiogrammi di
campioni ossei presi da pazienti ai quali era stato somministrato
il QUADRAMET.
La dose di radioattività assorbita da
organi specifici, che possono non essere l’organo bersaglio
della terapia, può essere influenzata in misura
significativa dalle alterazioni patofisiologiche provocate dal
processo della malattia. Questo dovrebbe essere tenuto presente
nell’utilizzazione dei seguenti dati:
�
|
�
|
TABELLA 3: DOSI DI RADIAZIONI
ASSORBITE
|
|
Organo
|
Dose assorbita per attività iniettata
(mGy/MBq)
|
|
Ghiandola surrenale
|
0,009
|
|
Cervello
|
0,011
|
|
Torace
|
0,003
|
|
Cistifellea
|
0,004
|
|
Parete del colon ascendente
|
0,005
|
|
Parete del colon discendente
|
0,010
|
|
Intestino tenue
|
0,006
|
|
Parete miocardica
|
0,005
|
|
Reni
|
0,018
|
|
Fegato
|
0,005
|
|
Polmoni
|
0,008
|
|
Muscolo
|
0,007
|
|
Ovaie
|
0,008
|
|
Pancreas
|
0,005
|
|
Midollo rosso
|
1,54
|
|
Superfici dell’osso
|
6,76
|
|
Pelle
|
0,004
|
|
Milza
|
0,004
|
|
Stomaco
|
0,004
|
|
Testicoli
|
0,005
|
|
Timo
|
0,004
|
|
Tiroide
|
0,007
|
|
Parete della vescica
|
0,973
|
|
Utero
|
0,011
|
|
Dose efficace (mSv/MBq)
|
0,307
|
�
Per questo prodotto la dose efficace equivalente
risultante da un’attività iniettata di 2590�MBq (70
mCi) è di 796 mSv.
Per un’attività iniettata di
2590�MBq, la dose tipica di radiazione all’organo
bersaglio, le metastasi ossee è di 86,5�Gy e la dose
tipica di radiazione agli organi critici sono: superficie
dell’osso normale 17,5�Gy, midollo rosso 4,0�Gy, parete
della vescica 2,5�Gy, reni 0,047�Gy e ovaie 0,021�Gy.
�
Acqua per iniezioni
�
Nessuna conosciuta
�
Il prodotto scade un giorno dopo la data di
calibrazione indicata sull’etichetta.
Da usare entro 6 ore dallo scongelamento. Dopo lo
scongelamento, non ricongelare.
�
Il QUADRAMET è consegnato congelato in
ghiaccio secco.
Esso deve essere conservato al freddo ad una
temperatura compresa fra -10C e -20C nella sua confezione
d’origine.
I procedimenti di conservazione devono essere in
accordo alle norme nazionali per i materiali radioattivi.
�
Fiala di vetro trasparente da 15 ml del tipo I
della Farmacopea Europea, chiusa con un tappo di
clorobutile/gomma ricoperto da uno strato di teflon e da una
capsula flip-off di alluminio.
Ogni fiala contiene da 1,5�ml (2�GBq alla
calibrazione) a 3,1�ml (4�GBq alla calibrazione) di soluzione
iniettabile.
�
Lasciare scongelare il prodotto a temperatura
ambiente prima della somministrazione.
La soluzione iniettabile deve essere osservata
prima dell’uso. Questa dovrà avere un aspetto
limpido e senza particelle sospese. L’operatore
dovrà fare attenzione a proteggere gli occhi durante il
controllo della limpidezza della soluzione.
L’attività dovrà essere
misurata con un calibratore di dosi immediatamente prima della
somministrazione. Prima della somministrazione di QUADRAMET
è necessario controllare la dose che deve essere
somministrata e l’identificazione del paziente.
Dovranno essere rispettate le usuali precauzioni
di sterilità e di radioprotezione.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei
rischi per le altre persone a causa delle radiazioni esterne o
della contaminazione attraverso le urine, il vomito etc. Dovranno
quindi essere adottate le necessarie misure di protezione dalle
radiazioni secondo la regolamentazione nazionale.
Per motivi di sicurezza contro le radiazioni, il
paziente dovrà essere trattato in locali con le necessarie
attrezzature per l’uso terapeutico di sorgenti radioattive
non ermetiche. Potrà uscirne quando i tassi di esposizione
soddisfano i limiti stabiliti dalla regolamentazione in
vigore.
I residui radioattivi dovranno essere eliminati
secondo le specifiche norme nazionali ed internazionali.
�
CIS bio international
Boîte Postale 32
F- 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex
FRANCIA
�
AIC N. 033111016
EU/1/97/057/001
�
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�
5 febbraio 1998
�
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�
Maggio 2002
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