Interazioni - [Vedi Indice]Il fumo è associato con un aumento dell'attività del complesso enzimatico CYP1A2. A seguito della cessazione dell'abitudine al fumo, si può verificare una riduzione nella clearance dei medicinali metabolizzati da questo enzima. Ciò può dar luogo all'aumento dei livelli plasmatici di tali prodotti medicinali.
Tale aumento può essere particolarmente importante per quei medicinali, con ridotto indice terapeutico (quali ad es. teofillina, tacrina e clozapina) che sono principalmente metabolizzati dal sistema enzimatico CYP1A2.
Non sono conosciute le conseguenze cliniche della cessazione dell'abitudine al fumo su altri prodotti medicinali che sono metabolizzati parzialmente dal complesso enzimatico CYP1A2 (quali ad esempio imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Inoltre, dati limitati indicano che il metabolismo della flecainide o della pentazocina possono anche essere indotti dall'abitudine al fumo.
Sebbene bupropione non sia metabolizzato dall'isoenzima CYP2D6, bupropione ed il suo principale metabolita, idrossibupropione, sono inibitori della via metabolica mediata dall'isoenzima CYP2D6, come dimostrato da studi in vitro. In uno studio farmacocinetico condotto nell'uomo, la somministrazione contemporanea di bupropione cloridrato e desipramina in volontari sani, noti quali metabolizzatori estensivi dell'isoenzima CYP2D6, ha determinato l'aumento di 5 volte della AUC e di 2 volte la Cmax della desipramina. Questo effetto è rimasto presente per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di bupropione cloridrato.
L'uso concomitante di Quomem con altri farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6 non è stato formalmente studiato. Pertanto, la terapia concomitante con prodotti medicinali con ridotto indice terapeutico, principalmente metabolizzati da questo isoenzima inclusi certi antidepressivi (p.es. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicotici (p.es. risperidone, tioridazina), beta-bloccanti (p.es. metoprololo), e anti-aritmici di Tipo 1C (p.es. propafenone, flecainide) deve essere iniziata al livello inferiore dell'intervallo posologico del farmaco somministrato in concomitanza.
Se Quomem viene aggiunto al trattamento di un paziente già in terapia con prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2D6, deve essere presa in considerazione la necessità di diminuire la dose del farmaco originale, particolarmente per quei prodotti medicinali che hanno un indice terapeutico ristretto. In questi casi deve essere attentamente considerato il beneficio atteso dal trattamento con Quomem rispetto ai rischi potenziali.
Bupropione non ha influenzato la farmacocinetica della lamotrigina, o il suo metabolita glucuronide, quando somministrati contemporaneamente.
Risultati di studi in vitro indicano che bupropione è metabolizzato nel suo maggiore metabolita attivo idrossibupropione, principalmente dal citocromo P450 CYP2B6 (vedi "Proprietà farmacocinetiche"). Pertanto si deve porre cautela quando Quomem viene somministrato insieme con prodotti medicinali noti per interessare l'isoenzima CYP2B6 (ad es. orfenadrina, ciclofosfamide, ifosfamide).
La nicotina, somministrata con sistema transdermico non ha dimostrato di interferire con la farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti.
Poiché bupropione viene estensivamente metabolizzato, si consiglia cautela quando venga somministrato in concomitanza di prodotti medicinali noti per indurre il metabolismo (ad es. carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina) o di inibirlo (p. es. valproato) perché questi possono modificare la sua efficacia clinica e la sua sicurezza.
Uno studio ha dimostrato che la Cmax e la AUC di bupropione, triidrossibupropione e eritroidrossibupropione diminuiva dell'85% mentre quelle dell'idrossibupropione aumentava del 50% quando bupropione (in compresse a rilascio immediato) veniva somministrato insieme alla carbamazepina (allo stato stazionario).
Uno studio ha dimostrato che la AUC dell'idrossibupropione quasi raddoppiava quando bupropione (in compresse a rilascio immediato) veniva somministrato con valproato (allo stato stazionario). La farmacocinetica di bupropione e dei metaboliti triidrossibupropione e eritroidrossibupropione non hanno subito alcuna influenza. Il meccanismo di interazione non è stato chiarito.
La somministrazione di Quomem a pazienti che sono in trattamento con levodopa deve essere intrapresa con cautela. Dati clinici limitati suggeriscono una maggiore incidenza di eventi avversi (p.es. nausea, vomito, eccitazione, irrequietezza e tremori posturali) in pazienti che ricevono la somministrazione concomitante di bupropione e di levodopa.
La sicurezza di Quomem per l'uso in gravidanza non è stata stabilita.
La valutazione degli studi sperimentali nell'animale non ha indicato effetti dannosi diretti od indiretti sullo sviluppo embrio-fetale, sull'andamento della gestazione o sullo sviluppo peri- o post-natale. L'esposizione nell'animale, tuttavia, era simile all'esposizione sistemica raggiunta nell'uomo alla massima dose raccomandata. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto.
Le donne in gravidanza dovrebbero essere incoraggiate a smettere di fumare senza l'impiego di una terapia farmacologica. Quomem non deve essere usato in gravidanza. Poiché bupropione ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano, si deve raccomandare alle madri di non allattare al seno durante il trattamento con Quomem.
Come con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC), bupropione può influenzare la capacità di effettuare compiti che richiedano capacità di giudizio o abilità motorie e cognitive. È stato anche segnalato che Quomem può causare vertigini e senso di leggerezza alla testa. Pertanto i pazienti debbono porre particolare attenzione prima di guidare o di usare macchinari fino a che non siano ragionevolmente certi che Quomem compresse non influenza in maniera negativa le loro prestazioni.
La lista sotto riportata fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati dall'esperienza clinica, suddivisi per incidenza e sistema corporeo. È importante tenere conto che la cessazione dell'abitudine al fumo viene spesso associata con i sintomi derivanti dall'astinenza da nicotina (p. es. agitazione, insonnia, tremore, sudorazione), alcuni dei quali vengono riscontrati anche tra gli eventi avversi associati a Quomem.
Comuni
(>1/100) | Generali (corpo): | Febbre. |
| Gastrointestinali: | Secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali inclusi nausea e vomito, dolore addominale, stipsi. |
| SNC: | Insonnia, tremore, disturbi della concentrazione, cefalea, vertigini, depressione, agitazione, ansia. |
| Cutanei /
Ipersensibilità: | Rash, prurito, sudorazione. Reazioni di ipersensibilità come l'orticaria. |
| Sensorio: | Disturbi del gusto. |
| Non comuni | Generali (corpo): | Dolore toracico, astenia. |
| Cardiovascolari: | Tachicardia, aumento pressorio (talvolta grave), vampate |
| SNC: | Confusione |
(>1/1.000,
<1/100) | Endocrini e
metabolici: | Anoressia. |
| Sensorio: | Tinnito, disturbi visivi. |
| Rari | Cardiovascolari: | Vasodilatazione, ipotensione posturale, sincope |
| SNC: | Convulsioni (vedere nota a fine tabella) |
(>1/10.000,
<1/1.000) | Cutanei /
Ipersensibilità: | Reazioni di ipersensibilità più gravi, incluse angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico.
Artralgia, mialgia e febbre sono state anche segnalate in associazione con rash ed altri sintomi associabili con ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere associati alla cosiddetta malattia da siero. Sono stati segnalati anche eritema multiforme e sindrome di Stevens Johnson. |
L'incidenza di convulsioni è circa dello 0,1% (1/1.000). Il tipo più comune di convulsioni è quello delle convulsioni generalizzate tonico-cloniche, una tipologia che può dar luogo in alcuni casi a confusione o deficit nella memoria successivi all'attacco (Vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
È stata segnalata l'ingestione di dosi superiori a 10 volte la massima dose terapeutica. Oltre agli eventi riportati nella sezione 04.8 Effetti indesiderati, il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi, quali sonnolenza, allucinazioni e perdita di coscienza. Sebbene la maggior parte dei pazienti si siano ristabiliti senza sequele, sono stati raramente riportati casi di morte associati con sovradosaggi di bupropione in pazienti che avevano ingerito dosi molto elevate del farmaco.
Trattamento: in caso di sovradosaggio, si consiglia l'ospedalizzazione del paziente.
Devono essere assicurate una adeguata respirazione, ossigenazione e ventilazione. La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata in tempo breve dall'ingestione del farmaco. È raccomandato anche l'uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per bupropione.
Codice ATC: N06A X12 (altri antidepressivi).
Bupropione è un inibitore selettivo del re-uptake neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina) con effetti minimi sul re-uptake delle indolamine (serotonina) e non inibisce la monoamino-ossidasi. Il meccanismo con il quale bupropione favorisce la capacità dei pazienti di astenersi dal fumo non è noto. Tuttavia, si presume che questa azione sia mediata da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergici.
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di 150 mg di bupropione cloridrato in compresse a rilascio prolungato in volontari sani, si ottengono picchi di concentrazioni plasmatiche (Cmax ) di circa 100 nanogrammi per ml in un lasso di tempo compreso tra 2,5 e 3 ore circa.
I valori della AUC e della Cmax di bupropione e dei suoi metaboliti attivi idrossibupropione e triidrossibupropione aumentano proporzionalmente alla dose nell'ambito di un range di dose da 50-200 mg a seguito di dose singola e nell'ambito di un range di dose da 300-450 mg/die a seguito di somministrazione cronica. I valori di Cmax e AUC di idrossibupropione sono circa 3 e 14 volte più elevati, rispettivamente, dei valori di Cmax e AUC di bupropione. La Cmax di triidrossibupropione è comparabile con la Cmax di bupropione, mentre la AUC di triidrossibupropione è circa 5 volte più elevata di quella di bupropione. I livelli plasmatici al picco di idrossibupropione e triidrossibupropione sono raggiunti dopo circa 6 ore la somministrazione di una dose singola di bupropione. I livelli plasmatici di eritroidrossibupropione (un isomero di triidrossibupropione, che è anche attivo) non sono quantificabili dopo una singola dose di bupropione.
In seguito a somministrazione cronica di bupropione 150 mg due volte al giorno, la Cmax di bupropione è simile ai valori riportati dopo dose singola. Per idrossibupropione e triidrossibupropione, i valori di Cmax allo stato stazionario sono più elevati (circa 4 e 7 volte rispettivamente) che dopo una dose singola. I livelli plasmatici di eritroidrossibupropione sono comparabili ai livelli plasmatici, allo stato stazionario, di bupropione. Lo stato stazionario di bupropione e dei suoi metaboliti è raggiunto entro 5-8 giorni. La biodisponibilità assoluta non è nota; i dati di escrezione nelle urine, tuttavia, mostrano che almeno l'87% della dose di bupropione è assorbita. L'assorbimento di bupropione non è significativamente modificato dall'assunzione di cibo.
Distribuzione
Bupropione viene ampiamente distribuito con un volume di distribuzione apparente di circa 2000 litri. Bupropione, idrossibupropione e triidrossibupropione sono legati moderatamente alle proteine plasmatiche (84%, 77% e 42%, rispettivamente).
Bupropione e i suoi metaboliti attivi vengono escreti nel latte umano. Studi nell'animale hanno dimostrato che bupropione e i suoi metaboliti attivi oltrepassano la barriera encefalica e la placenta.
Metabolismo
Bupropione è estensivamente metabolizzato nell'uomo. Sono stati identificati nel plasma tre metaboliti farmacologicamente attivi: idrossibupropione ed isomeri amino-alcooli, triidrossibupropione ed eritroidrossibupropione. Essi possono avere importanza clinica dal momento che le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o più elevate di quelle di bupropione. I metaboliti attivi sono ulteriormente metabolizzati a metaboliti inattivi (alcuni dei quali non sono stati pienamente caratterizzati ma possono includere coniugati) ed escreti nelle urine.
Studi in vitro indicano che bupropione è metabolizzato nel suo maggior metabolita attivo idrossibupropione, principalmente da CYP2B6, mentre CYP1A, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 sono meno coinvolti. Al contrario, la formazione di triidrossibupropione coinvolge la riduzione carbonilica ma non coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (vedi "Interazioni").
Il potenziale di inibizione di triidrossibupropione e di eritroidrossibupropione verso il citocromo P450 non è stato studiato.
Bupropione ed idrossibupropione sono entrambi inibitori relativamente deboli dell'isoenzima CYP2D6 con valori di Ki di 21 e 13,3 mM, rispettivamente (vedi "Interazioni").
A seguito della somministrazione orale di una dose singola da 150 mg di bupropione, non si è osservata differenza, fra fumatori e non fumatori, nella Cmax , emivita, Tmax , AUC, o nella clearance di bupropione o dei suoi maggiori metaboliti.
Bupropione ha dimostrato di indurre il proprio metabolismo in animali a seguito di somministrazione sub-cronica. Nell'uomo, non esiste evidenza dell'induzione enzimatica di bupropione o idrossibupropione in volontari o pazienti trattati con dosi raccomandate di bupropione cloridrato per 10-45 giorni.
Escrezione
A seguito della somministrazione orale di 200 mg di 14 C-bupropione nell'uomo, l'87% ed il 10% della dose radioattiva è stato ritrovato rispettivamente nelle urine e nelle feci. La frazione della dose di bupropione escreta immodificata era solo lo 0,5%, il che è coerente con l'esteso metabolismo di bupropione. Meno del 10% di questa dose marcata con 14 C era presente nelle urine come metaboliti attivi.
La clearance apparente media a seguito di somministrazione orale di bupropione cloridrato è circa di 200 L/h e l'emivita media di eliminazione di bupropione è di circa 20 ore.
L'emivita di eliminazione di idrossibupropione è di circa 20 ore. Le emivite di eliminazione di triidrossibupropione e di eritroidrossibupropione sono più lunghe (37 e 33 ore rispettivamente).
Gruppi speciali di pazienti
Pazienti con insufficienza renale
L'effetto della patologia renale sulla farmacocinetica del bupropione non è stata studiata. L'eliminazione dei metaboliti maggiori del bupropione può essere modificata da una funzionalità renale ridotta. (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Pazienti con insufficienza epatica
La farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti attivi non è differente, in maniera statisticamente significativa, in pazienti affetti da cirrosi di grado lieve-moderato, rispetto a quanto osservato nei volontari sani, sebbene in tali pazienti si sia osservata una maggiore variabilità (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
In pazienti con grave cirrosi epatica la Cmax e la AUC di bupropione erano aumentate in maniera sostanziale (differenze medie rispettivamente di circa il 70% e 3 volte superiori) e più variabili se confrontate con i valori riscontrati nei volontari sani; anche l'emivita media di eliminazione era prolungata (di circa il 40%). Per l'idrossibupropione, la Cmax media era inferiore (di circa il 70%), la AUC media tendeva ad essere aumentata (di circa il 30%), la Tmax mediana era ritardata (di circa 20 ore) e le emivite medie di eliminazione erano prolungate (di circa 4 volte), rispetto ai volontari sani. Per il triidrossibupropione e l'eritroidrossibupropione, la Cmax media tendeva ad essere inferiore (di circa il 30%), la AUC media tendeva ad essere più elevata (di circa il 50%), la Tmax mediana era ritardata (di circa 20 ore), e l'emivita media di eliminazione era prolungata (di circa 2 volte) rispetto ai volontari sani (vedi "Controindicazioni").
Pazienti anziani
Gli studi di farmacocinetica in pazienti anziani hanno dato luogo a risultati variabili. Uno studio per dose singola ha dimostrato che la farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti nell'anziano non differisce da quella in pazienti più giovani.
Un altro studio di farmacocinetica, condotto per dose singola e ripetuta, ha suggerito che nell'anziano si possa verificare in grado maggiore un accumulo di bupropione e dei suoi metaboliti.
L'esperienza clinica non ha identificato differenze nella tollerabilità fra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti più anziani (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
In studi nell'animale, dosi di bupropione di parecchie volte superiori a quelle terapeutiche nell'uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi dose-dipendenti: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generale, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie. Poiché esiste una induzione enzimatica nell'animale ma non nell'uomo, le esposizioni sistemiche negli animali erano simili alle esposizioni sistemiche rilevate nell'uomo alla massima dose raccomandata.
Sono state osservate modificazioni a livello epatico negli studi animali, ma queste riflettono l'azione di induttore enzimatico epatico del farmaco. Alle dosi raccomandate nell'uomo, il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che gli effetti epatici osservati negli studi in animali da laboratorio hanno solo un'importanza limitata nella valutazione e nella determinazione del rischio associato all'uso di bupropione.
I dati di genotossicità indicano che il bupropione è un debole mutageno batterico, ma non un mutageno per le cellule di mammifero e pertanto non rappresenta elemento di preoccupazione come agente genotossico umano. Studi nel topo e nel ratto confermano l'assenza di cancerogenesi in queste specie.
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, ipromellosa, cisteina cloridrato monoidrato, magnesio stearato.
Rivestimento con film: ipromellosa, macrogol 400, titanio biossido (E171), cera carnauba (come lucidante).
Inchiostro per la stampa: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa.
Non pertinente
2 anni
Non conservare al di sopra di 25 °C. Conservare nella confezione originale.
Scatole di cartone contenenti blister Alluminio/Alluminio formati a freddo (PA-Alu-PVC/Alu).
Confezioni da 30 , 40 , 50, 60 o 100 compresse. Ciascun blister contiene 10 compresse.
50 compresse
100 compresse
Nessuna istruzione particolare
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Ricetta ripetibile.
27 luglio 2000
Nessuna.
27 luglio 2000
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