Rebif 44 microgrammi -soluzione iniettabile
Rebif 44 microgrammi (Interferone beta-1a) contiene 44 microgrammi (12 milioni di UI*) di Interferone beta-1a per siringa pre-riempita.
*: misurato con� saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di IFN beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23-902-531).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Soluzione iniettabile.
Rebif è indicato nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla� con 2 o più esacerbazioni� nei due anni precedenti. Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva in assenza di esacerbazioni. Vedere paragrafo 5.1.
Rebif è disponibile in due dosaggi: 22 microgrammi e 44 microgrammi.
La posologia raccomandata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Rebif 22 microgrammi, sempre tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico curante.
Il trattamento dovrà essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di somministrare 8,8�microgrammi (0,1 ml del dosaggio da 44 microgrammi o 0,2 ml del dosaggio da 22 microgrammi) nelle prime due settimane di terapia, 22 microgrammi (0,25�ml del dosaggio da 44 microgrammi o il dosaggio pieno da 22 microgrammi) nella terza e nella quarta settimana, e il dosaggio pieno da 44�microgrammi (0,5 ml) dalla quinta settimana in poi.
Non esiste nessun dato con Rebif in pazienti con sclerosi multipla di età inferiore a 16 anni e, pertanto, Rebif non deve essere impiegato in questa popolazione.
Al momento non è noto per quanto tempo trattare i pazienti. La sicurezza e l'efficacia di Rebif� non sono state dimostrate al di là di 4 anni di trattamento. Si raccomanda di valutare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi� 4 anni di� trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire� con una terapia a lungo termine sarà presa dal medico curante in base alla situazione di ogni singolo paziente.
L’Interferone beta-1a è controindicato in pazienti con ipersensibilità all'interferone beta naturale o ricombinante, all'albumina umana, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
L’Interferone beta-1a è controindicato nelle pazienti in gravidanza (vedere anche 4.6 Gravidanza ed allattamento), nei pazienti con gravi sintomi depressivi e/o ideazioni suicide e nei pazienti epilettici con anamnesi positiva per convulsioni non controllate adeguatamente da trattamento (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego, e 4.8� Effetti indesiderati).
I pazienti devono essere informati sulle più comuni reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusa la sintomatologia simil influenzale (vedere 4.8 Effetti indesiderati). Questi sintomi sono più evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e severità con il proseguire del trattamento.
Gli interferoni devono essere somministrati con cautela nei pazienti con sindrome depressiva. E' noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Interferone beta-1a devono essere avvisati di riferire immediatamente al loro medico curante l’eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Interferone beta-1a e trattati in modo appropriato. In queste circostanze deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con Interferone beta-1a (vedere anche 4.3 Controindicazioni, e 4.8 Effetti indesiderati).
La somministrazione di Interferone beta-1a deve essere effettuata con cautela nei pazienti con pregressa anamnesi positiva per convulsioni. Nei pazienti che non hanno mai avuto in precedenza crisi convulsive e che sviluppano il disturbo durante il trattamento con Interferone beta1-a, deve essere stabilita l’eziologia ed adottata una appropriata terapia anticonvulsiva prima di riprendere il trattamento con Interferone beta-1a (vedere anche 4.3 Controindicazioni, e 4.8 Effetti indesiderati).
I pazienti con malattie cardiache, quali angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l’inizio della terapia con Interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con Interferone beta 1-a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci.
Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif� (vedere 4.8 Effetti indesiderati).� Per ridurre al minimo il rischio di necrosi sul sito di iniezione consigliare ai pazienti:
- di usare tecniche di iniezione asettiche
- di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni nel sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnato da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif� deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa.
I pazienti devono essere informati sul potenziale effetto abortivo dell' interferone beta (vedere 4.6�Gravidanza ed allattamento e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare ALT) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche sopra di 5 volte i� limiti superiori della norma. Una riduzione della � dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT superino di 5 volte i limiti superiori della norma e gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o� evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o� abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). I livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della terapia ed a� 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia,� e successivamente,� controllati periodicamente, anche in assenza di sintomi clinici. Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica (vedere 4.8 Effetti Indesiderati).�����
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L’incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi. Pertanto, oltre ai� test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con la sclerosi multipla, e ai monitoraggi degli enzimi epatici, durante la terapia con� Rebif� sono raccomandati anche la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine.� Questi controlli dovrebbero essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.
I pazienti in trattamento con Rebif,� possono occasionalmente sviluppare alterazioni alla tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori sono normali al basale, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere anche 4.8 Effetti Indesiderati).
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’Interferone beta-1a a pazienti con grave disfunzione renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-Interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13 – 14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l’Interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all’Interferone beta-1a (Beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza clinica della comparsa degli anticorpi non è stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti� si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico curante rivaluterà il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla.
Non sono stati condotti studi specifici nell'uomo sulle interazioni del Rebif� (Interferone�beta-1a) con altri farmaci.
E' noto che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione del Rebif con corticosteroidi o ACTH. Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
Rebif non deve essere somministrato durante la gravidanza e l’allattamento.
Non esistono studi con l'Interferone beta-1a in donne in gravidanza. In studi sulle scimmie con altri interferoni ad alto dosaggio sono stati osservati effetti abortivi (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Le donne in età fertile in terapia con Rebif devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti che abbiano desiderio di avere figli e quelle che iniziano la gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali degli interferoni sul feto e devono interrompere il trattamento con Rebif.
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del rischio di gravi effetti collaterali nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con Rebif.
Effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale, che, sebbene con frequenza ridotta, sono stati descritti in associazione con l'uso dell'interferone beta, possono influenzare le capacità di guida e l’uso di macchinari da parte del paziente (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
L’effetto indesiderato più frequente associato alla terapia con interferone è la sindrome influenzale. I sintomi più comuni della sindrome influenzale sono: dolori muscolari, febbre, dolori articolari, brividi, astenia, cefalea e nausea. Generalmente i sintomi della sindrome influenzale sono di lieve entità e sono più evidenti all’inizio della terapia e diventano meno frequenti con la prosecuzione del trattamento.
Possono manifestarsi reazioni nel sito dell’iniezione generalmente di lieve entità e transitorie. In alcuni casi si è riscontrata necrosi nel sito di iniezione. Comunque in tutti i casi, la necrosi si è risolta spontaneamente.
Altri effetti collaterali riportati con minore frequenza in associazione alla somministrazione di interferone beta sono: diarrea, anoressia, vomito, insonnia, vertigine, ansia, rash cutaneo, perdita di capelli, vasodilatazione e palpitazioni.
Raramente la somministrazione di interferoni di tipo 1 ha determinato la comparsa di gravi effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale quali depressione, suicidio, depersonalizzazione ed anche crisi convulsive e aritmie.
Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità, quali ad esempio angioedema e orticaria.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Disfunzioni tiroidee, generalmente transitorie e lievi, possono manifestarsi durante il primo anno di trattamento, in particolare in pazienti con tiroiditi preesistenti (vedere 4.4� Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Sono state osservate� alterazioni di analisi di laboratorio, come leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e livelli elevati di AST, ALT, g-GT e fosfatasi alcalina. Queste alterazioni sono in genere lievi, asintomatiche e reversibili. Le seguenti alterazioni sono più comuni quando si usa il dosaggio di Rebif da 44 microgrammi: livelli elevati di AST, leucopenia e rigidità. Raramente si sono manifestate reazioni epatiche, quali epatiti, con o senza ittero (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
In caso di gravi e persistenti effetti indesiderati, a discrezione del medico, il dosaggio di Rebif può essere ridotto o sospeso.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio si devono comunque ricoverare i pazienti in ospedale per osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC: L03 AB.
Gli interferoni (IFNs) sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative.
Rebif (Interferone beta-1a) possiede la stessa sequenza aminoacidica dell'interferone beta naturale umano. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale.
L'esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea 3 volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif�44�microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30%� in 2 anni) e la gravità delle riacutizzazioni. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif�44�microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif�44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpertati con cautela.
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l'Interferone beta-1a presenta un declino multi-esponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. L'emivita iniziale è dell'ordine di minuti e quella terminale è di molte ore, per la possibile presenza di un comparto profondo. Quando somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, i livelli sierici di interferone beta rimangono bassi, ma sono ancora misurabili fino a 12 - 24 ore dopo la somministrazione. Ai fini dell’esposizione dell’organismo all’interferone beta le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. Dopo una singola dose di 60 microgrammi, la massima concentrazione plasmatica, misurata con saggio immunologico, è compresa tra 6 e 10 UI/ml, raggiunta in un tempo medio di� circa 3 ore dopo la somministrazione. Dopo la somministrazione sottocutanea di dosi uguali ripetute ogni 48 ore per 4 volte, si osserva un modesto fenomeno di accumulo (circa�2,5�x�AUC).
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l'attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24�ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute, ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate, senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.
L'Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
Rebif è stato testato in studi tossicologici di durata fino a 6 mesi nelle scimmie e di 3 mesi nei ratti senza causare segni manifesti di tossicità ad eccezione di una iperpiressia transitoria.
Rebif non ha mostrato un effetto mutagenico o clastogenico. Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con Rebif.
E' stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l'assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
Mannitolo, albumina umana, sodio acetato, acido acetico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.
Non pertinente.
2 anni a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Per il paziente: 30 giorni a temperatura non superiore ai 25°C.
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero) nel contenitore originale. Non congelare. Qualora, temporaneamente, non fosse possibile la refrigerazione, Rebif può essere conservato dal paziente a temperatura non superiore ai 25°C per un massimo di 30 giorni ed essere successivamente riposto nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
Rebif 44 microgrammi (Interferone beta-1a) è disponibile in confezioni da 1, 3 o 12 dosi individuali di Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile (0,5 ml) in siringa di vetro da 1 ml con ago in acciaio inossidabile.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La soluzione� iniettabile in siringa pre-riempita è pronta per l'uso. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
SERONO EUROPE LIMITED
56, Marsh Wall
Londra E14 9TP
Gran Bretagna
EU/1/98/063/004
EU/1/98/063/005
EU/1/98/063/006
1 siringa preriempita – 034091049/E
3 siringhe preriempite – 034091052/E
12 siringhe preriempite – 034091064/E
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29 Marzo 1999
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17 Maggio 2002