- [Vedi Indice]
Attività anticoagulante in pazienti adulti con
trombocitopenia da eparina (Heparin Associated Thrombocytopenia,
HAT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia
antitrombotica parenterale.
La diagnosi deve essere confermata da positività al
test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test
dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da
un test equivalente.
�
Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la
guida di un medico con esperienza in malattie della
coagulazione.
Si prega di notare: Le raccomandazioni per il dosaggio
iniziale di Refludan sono riportate nella sottosezione 4.2.1. Le
modifiche al dosaggio devono conseguire dal monitoraggio
dell’aPTT (vedere 4.2.2.)
Dosaggio iniziale
Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HAT di tipo
II e malattia tromboembolica.
0,4 mg/kg di peso corporeo (pc) per via endovenosa in bolo
seguito da 0,15 mg/kg pc/ora come infusione endovenosa
continua per 2-10 giorni o più a lungo se clinicamente
necessario.
Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del
paziente (pc). Tale dosaggio è valido fino a un peso
corporeo di 110 kg. In pazienti con un peso corporeo superiore a
110 kg il dosaggio non deve essere aumentato oltre la dose
utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo (vedere
anche 4.2.2 e 4.2.3, tabelle 2 e 3, di seguito).
Monitoraggio e modifiche del dosaggio di
Refludan
1. Raccomandazioni standard
Monitoraggio:
Generalmente, il dosaggio (tasso di infusione)
dovrà essere adattato in accordo con il tempo
di tromboplastina parziale attivata, aPTT
La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita
4 ore dopo l’inizio della terapia con Refludan.
L’aPTT deve essere monitorato almeno una volta
al giorno.
L&rsquointervallo di riferimento (finestra
terapeutica) per l’aPTT:
Utilizzando “Actin FS” o “Neothromtin”
su coagulometri automatici l’intervallo per l’aPTT
è di 1,5-3 volte il prolungamento dei valori normali di
controllo.
Con altri reagenti il limite superiore della finestra
terapeutica dell’aPTT deve essere ridotto a 2,5 volte il
prolungamento dei valori normali di controllo.
Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le
attrezzature di laboratorio / reagenti impiegati possono essere
tarati impiegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato
con 0,15 mg/ml di lepirudina (limite inferiore) e 1,5 mg/ml di
lepirudina (limite superiore).
Modifica della dose:
Qualsiasi valore di aPTT al di fuori di questo intervallo
deve essere immediatamente confermato prima di trarre
conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che
non esista una necessità clinica di agire
immediatamente.
Se il valore di aPTT trovato è
superiore all’intervallo di riferimento,
l’infusione endovenosa deve essere interrotta per due ore.
Quando si riprende la velocità di infusione endovenosa
deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo i.v. deve
essere somministrato). L’aPTT deve essere determinato
ancora 4 ore più tardi.
Se il valore di aPTT trovato è
inferiore all’intervallo di riferimento la
velocità di infusione deve essere aumentata del 20%.
L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più
tardi.
2. Raccomandazioni per l’uso in pazienti per i quali
è previsto il passaggio ad una terapia con anticoagulanti
orali
Se per il paziente è previsto il trattamento con
derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) come terapia
anticoagulante dopo l’impiego di Refludan, la dose di
Refludan deve per prima essere gradualmente ridotta al fine di
raggiungere una concentrazione di aPTT esattamente sopra il
valore di 1,5 prima di iniziare la terapia con anticoagulanti
orali. Non appena viene raggiunto un valore INR di 2,0, la
terapia con Refludan deve essere interrotta.
3. Raccomandazioni per l’uso in pazienti con
compromissione della funzione renale
Poiché la lepirudina è quasi esclusivamente
escreta e metabolizzata per via renale (vedere anche 5.2), la
funzione renale individuale deve essere valutata prima della
somministrazione. In caso di insufficienza renale si può
verificare un sovradosaggio relativo anche con un regime di
dosaggio standard. Perciò il tasso di infusione deve
essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta
(clearance della creatinina al di sotto 60 ml/min o valori della
creatinina al di sopra di 1,5 mg/dl [133 mmol/l]).
Refludan non è stato somministrato a scopo terapeutico
a pazienti affetti da HAT di tipo II con una insufficienza renale
grave. Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono
basate su studi con dose singola in un ristretto numero di
pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, queste
raccomandazioni sono solamente indicative.
Tutte le volte che è disponibile, l’aggiustamento
della dose di mantenimento deve essere preferibilmente basato sui
valori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo
affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore). In tutti gli
altri casi l’aggiustamento della dose è basato sul
valore della creatinina.
In ogni caso, la dose del bolo va ridotta a 0,2 mg/kg pc.
Il tasso di infusione indicato al punto 4.2.1 (e 4.2.3,
tabella 3) deve essere ridotta secondo la tabella 1. Un
monitoraggio aggiuntivo dell’aPTT è
obbligatorio.
Tabella 1: Riduzione del tasso di infusione nei
pazienti con compromissione della funzione renale
|
Clearance della creatinina
[ml/min]
|
Valori della creatinina
[mg/dl (mmol/l]
|
Dose di mantenimento aggiustata
[% della dose originale]
|
|
45-60
|
1,6-2,0 (141-177)
|
50%
|
|
30-44
|
2,1-3,0 (178-265)
|
30%
|
|
15-29
|
3,1-6,0 (266-530)
|
15%
|
|
al di sotto di 15*
|
al di sopra 6,0 (530)*
|
evitare o INTERROMPERE l’infusione!*
|
* � Nei pazienti sottoposti ad emodialisi o in caso di
insufficienza renale acuta (clearance della creatinina al di
sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 6,0
mg/dl [530 mmol/l]) l’infusione di Refludan deve essere
evitata o interrotta.
Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del
limite terapeutico inferiore (vedere 4.2.2 Monitoraggio:
intervallo di riferimento), si può considerare la
somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1
mg/kg pc a giorni alterni.
Metodo di somministrazione
Ricostituire il liofilizzato come descritto al punto 6.6.
1. Bolo endovenoso iniziale:
Per l’iniezione endovenosa in bolo è necessaria
una soluzione di Refludan aconcentrazione 5 mg/ml.
L’iniezione endovenosa deve essere eseguita
lentamente.
Tabella 2: Esempi per l’iniezione di un volume
standard secondo il peso corporeo
|
Peso corporeo
|
Volume di iniezione [ml]
|
|
[kg]
|
Dosaggio 0,4 mg/kg pc
|
Dosaggio 0,2 mg/kg pc
|
|
50
|
4,0
|
2,0
|
|
60
|
4,8
|
2,4
|
|
70
|
5,6
|
2,8
|
|
80
|
6,4
|
3,2
|
|
90
|
7,2
|
3,6
|
|
100
|
8,0
|
4,0
|
|
>110
|
8,8
|
4,4
|
2. Infusione endovenosa:
Per l’infusione endovenosa continua è necessaria
una soluzione di Refludan aconcentrazione2
mg/ml.
La velocità di perfusione automatica (ml/ora)
deve essere impostata con una modalitàsecondo il peso
corporeo.
Tabella 3: Esempi per la velocità di infusione
standard secondo il peso corporeo
|
Peso corporeo
|
Velocità di infusione [ml/h]
|
|
[kg]
|
Dosaggio 0,15 mg/kg pc/h
|
Dosaggio 0,1 mg/kg pc/h
|
|
50
|
3,8
|
2,5
|
|
60
|
4,5
|
3,0
|
|
70
|
5,3
|
3,5
|
|
80
|
6,0
|
4,0
|
|
90
|
6,8
|
4,5
|
|
100
|
7,5
|
5,0
|
|
>110
|
8,3
|
5,5
|
�
Refludan non deve essere usato nei seguenti casi
Ipersensibilità nota all’irudina o ad altri
costituenti del Refludan.
Gravidanza ed allattamento (vedere anche 4.6).
In caso di tendenza alla emorragia è generalmente
sconsigliabile la somministrazione di Refludan.
Nel singolo caso deve essere fatta dal medico curante una
accurata valutazione che stimi il rischio della somministrazione
di Refludan nei confronti del beneficio che si attende.
In particolare, questa include:
Recente puntura di vaso di grosso calibro o biopsia di un
organo
Anomalia dei vasi o degli organi
Recente accidente cerebrovascolare, ictus, o chirurgia
intracerebrale
Ipertensione grave non controllata
Endocardite batterica
Insufficienza renale grave (vedere anche 4.2.2: 3.)
Diatesi emorragica
Intervento chirurgico recente e di rilevante importanza
Recente emorragia (p. es. intracranica, gastrointestinale,
intraoculare, polmonare)
Manifesti segni di emorragia
�
In caso di insufficienza renale si può verificare un
relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard.
Quindi il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di
insufficienza renale nota o presunta (vedere 4.2.2: 3., e 5.2).
Non vi sono esperienze sull’uso di Refludan in pazienti
affetti da significativa compromissione della funzione epatica.
La cirrosi epatica può anche modificare l’escrezione
renale della lepirudina.
E’ stata osservata la formazione di anticorpi anti
irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HAT di tipo II.
Ciò può condurre ad un aumento dell’effetto
anticoagulante della lepirudina. Pertanto è necessario uno
stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata. Non
è stata osservata alcuna evidenza di neutralizzazione
della lepirudina né di una reazione allergica associata al
test positivo per gli anticorpi.
Ri-esposizione: finora gli studi clinici hanno fornito
limitate informazioni per poter dare raccomandazioni per la
ri-esposizione. Nessun evento avverso è stato osservato in
relazione alla riesposizione di pazienti a Refludan. Tuttavia
è necessario tenere sotto particolare osservazione i
pazienti che ricevono un secondo trattamento con Refludan.
L’esperienza di terapia combinata con agenti
trombolitici in pazienti con HAT di tipo II è molto
limitata. Poichè in questa situazione il rischio di una
grave emorragia è considerevole, il dosaggio di Refludan
deve essere sostanzialmente ridotto. Il dosaggio ottimale di
Refludan in queste circostanze non è noto.
�
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione.
Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA
o streptochinasi) può:
aumentare il rischio di complicanze emorragiche.
aumentare considerevolmente l’effetto del Refludan sul
prolungamento dell’aPTT.
Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici
(antagonisti della vitamina K) può aumentare il rischio di
episodi emorragici.
�
La sicurezza del Refludan per l’uso in gravidanza o
allattamento negli esseri umani non è stata stabilita.
In uno studio tipico sulla tossicità embrio-fetale,
è stata osservata una ridotta sopravvivenza dei neonati e
delle madri.
Non è attualmente disponibile alcuna informazione
sull’uso di Refludan durante l’allattamento.
Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in
gravidanza o a madri che allattano al seno (vedere anche
4.3).
�
Non applicabile.
�
1.� Le informazioni sulla sicurezza riportate di seguito sono
basate su 198 pazienti affetti da HAT di tipo II trattati con
Refludan:
a)� Emorragie
Emorragie dai siti di iniezione od emorragie di ferite sono
state osservate rispettivamente, nel 6% e nel 9% dei
pazienti.
Epistassi o emorragie gastrointestinali si sono verificate,
rispettivamente, nel 4% e nell’1% dei pazienti.
Ematuria e sanguinamento rettale sono state riportate
rispettivamente, per il 7% ed il 3% dei pazienti.
Ematomi sono stati osservati nel 7% dei pazienti trattati con
Refludan:
Emotorace post-operatorio è stato osservato nel 3% dei
pazienti.
Emorragia polmonare ed emorragia vaginale sono stai riportati,
rispettivamente, per l’1% e il 2% dei pazienti.
Anemia o caduta nei valori dell’emoglobina senza un
evidente sito di emorragia si è manifestata nel 12% dei
pazienti.
Tutti gli altri eventi emorragici (emorragia esofagea,
ematemesi, emoperitoneo, emottisi, gastrite emorragica, emorragia
epatica, emorragia del cavo orale, petecchia, emorragia
retroperitoneale) si sono verificati ciascuno in un singolo
paziente.
Nei pazienti con HAT di tipo II e con malattia tromboembolica
trattati con Refludan (n = 125) il tasso generale di emorragie
è stato del 39% e emorragie importanti sono state
registrate nell’11% dei pazienti.
b)� Reazioni allergiche:
Sono state riportate reazioni allergiche, incluse reazioni
cutanee (eczema, esantema maculopapulare o esantema) nel 4% dei
pazienti.
c)� Altre reazioni
E’ stata osservata febbre nel 7% dei pazienti
Reazioni nel sito dell’iniezione si sono manifestate
nello 0,5% dei pazienti
Insufficienza renale è stata segnalata nel 2% dei
pazienti senza evidenza di una relazione causale.
2.� Ulteriori effetti indesiderati1 sono stati
osservati in studi con più di 900 pazienti trattati con
Refludan per altre indicazioni:
a)� Emorragie
���� L'emorragia intracranica dopo terapia litica a base di
rt-PA o streptochinasi è rara e può essere
pericolosa per la vita.
b)� Reazioni allergiche
���� Segnalazioni di reazioni allergiche che includono i
termini:
reazioni anafilattoidi, reazioni anafilattiche
prurito, orticaria, esantema maculopapulare, esantema, vampate
di calore, brividi di freddo isolati
tosse isolata, broncospasmo, stridore (rumore respiratorio
tagliente), isolata dispnea
edema del viso, della lingua, della laringe, angioedema
sono state documentate frequentemente.
__________________________________________________________________________________
1���� Le categorie standard usate per la classificazione
testuale delle frequenze del CIOMS III sono:
Molto comune:������������� 10% o più��������
½������ Non comuni (infrequenti):��������� 0,1 - 1%
Comuni (frequenti)������� 1-10%������������� ½������
Rari:��������������������������������������� 0,01 - 0,1%
����������������������������������������������������������
½������ Molto rari:������������������������������� 0,01% o
inferiori
�
In caso di sovradosaggio il rischio di emorragia può
risultare aumentato.
Attualmente non è disponibile uno specifico antidoto
contro la lepirudina. Qualora dovesse verificarsi una emorragia
potenzialmente fatale e si sospettino livelli plasmatici
eccessivi di lepirudina, si dovranno seguire le seguenti
raccomandazioni:
INTERROMPERE immediatamente la somministrazione di
Refludan
Determinare l’aPTT e gli altri parametri della
coagulazione, come appropriato
Determinare l’emoglobina e preparare una trasfusione di
sangue
Seguire le attuali linee-guida per la terapia dello shock
Inoltre, i casi individuali riportati e i datiin vitro
suggeriscono che possono essere utili in tale situazione sia
l’emofiltrazione che l’emodialisi (impiegando
membrane con un flusso di dialisi elevato e con un punto di
separazione di 50.000 Dalton per esempio “Polysulfon
F60S”, “Poliamide/Polyflux-11” oppure
“AN/69 HF”)
I risultati di studi condotti nel maiale hanno mostrato che
l’applicazione del fattore di von Willebrand (vWF, 66 UI/kg
p.c.) ha ridotto marcatamente la durata dell’emorragia.
�
Gruppo farmaco-terapeutico
Farmaco antitrombotico (codice ATC: B01AX [Altri
anticoagulanti])
Lepirudina ([Leu1,
Thr2]-63-desulfoirudina) è una irudina
ricombinante derivata da cellule di lievito. Il polipeptide
è composto da 65 aminoacidi ed ha un peso molecolare di
6979,5 Dalton. L’irudina naturale è prodotta in
tracce come famiglia di iso-polipeptidi altamente omologhi dalla
sanguisugaHirudo medicinalis.
Lepirudina è un inibitore altamente specifico della
trombina. La sua attività viene misurata con un test
cromogenico. Una unità anti-trombina (Anti-Thrombin Unit,
ATU) è la quantità di irudina che neutralizza una
unità della preparazione 89/588 dell'OMS di trombina.
L’attività specifica della lepirudina è circa
16.000 ATU/mg.
Il suo meccanismo di azione è indipendente
dall’antitrombina III. Il fattore piastrinico 4 non
inibisce la lepirudina. Una molecola di irudina si lega ad una
molecola di trombina bloccandone di conseguenza
l’attività trombogenica.
Pertanto tutti i parametri di coagulazione dipendenti dalla
trombina sono alterati, ad esempio i valori di aPTT aumentano in
modo dose-dipendente.
L’informazione clinica sulla HAT di tipo II in questo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto è basata sui
dati di due studi prospettici comprendenti un totale di 198
pazienti affetti da HAT di tipo II trattati con Refludan. Nella
indicazione HAT di tipo II con malattia tromboembolica (125
pazienti) la mortalità generale durante il periodo dello
studio è stata approssimativamente il 9%, mentre le
amputazioni e le nuove complicanze tromboemboliche sono state
registrate, rispetttivamente, nel 6% e nel 10%.
�
Le proprietà farmacocinetiche della lepirudina dopo
somministrazione e.v. sono ben descritte da un modello a due
compartimenti. La distribuzione è confinata essenzialmente
ai fluidi extracellulari ed è caraterizzata da una
emivita iniziale di circa 10 minuti. L’eliminazione segue
un processo di primo ordine ed è caratterizzata da una
emivita terminale di circa 1,3 ore in giovani volontari sani.
Sia l’escrezione che il metabolismo si verificano a
livello renale, e circa il 45% della dose somministrata è
rintracciabile nelle urine. Circa il 35% della dose viene escreto
come composto immodificato.
La clearance sistemica della lepirudina diminuisce in
proporzione alla filtrazione glomerulare esistente. Nelle donne
la clearance sistemica è più bassa di circa il 25%
rispetto ai maschi.
Nei soggetti anziani, la clearance sistemica della lepirudina
è circa 25% più bassa rispetto agli adulti giovani.
L’età causa da sola il 7% di riduzione della
clearance nella fascia di età tra i 30 ed i 70 anni. La
maggior parte della differenza nella clearance tra pazienti
giovani e anziani è dovuta alla differenza nella funzione
renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sono
state osservate emivite di eliminazione prolungate pari a circa 2
giorni.
�
Tossicità generale
Studi di tossicità a dosi singole e a dosi ripetute nei
topi, nei ratti e nelle scimmie hanno evidenziato gli eventi
avversi che si potrebbero manifestare in conseguenza di una
azione farmacodinamica più evidente della lepirudina.
Nelle scimmie si sono verificate emorragie retiniche. Inoltre nei
ratti sono stati osservati istiocitosi dei seni linfonodali e una
diminuzione dei depositi emosiderinici nella milza. Gli anticorpi
contro l’irudina che sono comparsi in alcune delle scimmie
trattate hanno prodotto come risultato il prolungamento
dell’emivita terminale e un aumento nell’esposizione
sistemica alla lepirudina.
Mutagenicità
La lepirudina non è risultata mutagena o clastogena nei
test tipici per la valutazione di tali effetti.
�
1 flacone di Refludan contiene 90 mg di materiale
liofilizzato
-�� 40 mg di mannitolo
-�� Sodio idrossido per l’aggiustamento a pH 7
�
Refludan non deve essere mescolato con altri farmaci con
l’eccezione dell’acqua per preparazioni iniettabili,
soluzione fisiologica o glucosio al 5%.
�
La validità è di 24 mesi.
�
Refludan deve essere conservato al di sotto di +25°C.
Refludan non deve essere congelato.
Una volta ricostituito (come descritto in 6.6) Refludan deve
essere immediatamente utilizzato.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
�
Flacone iniettabile:
Flacone di vetro tubolare trasparente (vetro di tipo I secondo
Ph. Eur.) sigillato con tappo da infusione di gomma, tappo di
plastica “flip-off” e tappo di alluminio.
Confezioni:
Confezione con 1 flacone di Refludan contenente 50 mg di
lepirudina.
Confezione con 10 flaconi di Refludan, ciascuno contenente 50
mg di lepirudina.
�
Refludan non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza
indicata sull’astuccio e sul contenitore.
Raccomandazioni generali
La ricostituzione e l’ulteriore diluizione devono essere
eseguite in condizioni sterili.
Per la ricostituzione si deve impiegare acqua per preparazioni
iniettabili o soluzione fisiologica.
Per l’ulteriore diluizione è preferibile
utilizzare soluzione fisiologica o glucosio 5%.
Per una ricostituzione rapida e completa, iniettare 1 ml di
diluente nel flacone sotto vuoto e agitarlo delicatamente. Con la
ricostituzione si ottiene una soluzione trasparente e priva di
colore entro 3 minuti.
Non utilizzare soluzioni che sono torbide o che contengono
particelle.
La soluzione ricostituita deve essere impiegata
immediatamente.
La preparazione deve essere portata a temperatura ambiente
prima della somministrazione.
Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata in modo
appropriato.
Per l’iniezione deve essere utilizzata solo una siringa
in polipropilene.
Preparazione di una soluzione di Refludan con una
concentrazione di 5 mg/ml
Per l’iniezione di un bolo endovenoso bisogna usare una
soluzione con una concentrazione di 5 mg/ml:
Ricostituire un flacone (50 mg di lepirudina) con 1 ml o di
acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione
fisiologica.
La concentrazione finale di 5 mg/ml viene ottenuta trasferendo
questa soluzione in una siringa monouso sterile (con una
capacità di almeno 10 ml) e diluendola ulteriormente fino
ad un volume totale di 10 ml utilizzando soluzione fisiologica o
glucosio 5%.
La soluzione finale deve essere somministrata in funzione del
peso corporeo (vedere 4.2).
Preparazione di una soluzione di Refludan con una
concentrazione di 2 mg/ml
Per l’infusione continua e.v., è necessaria una
soluzione con una concentrazione di 2 mg/ml:
Ricostituire due flaconi (contenenti ognuno 50 mg di
lepirudina) con 1 ml ognuna utilizzando o acqua per preparazioni
iniettabili o soluzione fisiologica.
La concentrazione finale di 2 mg/ml viene ottenuta trasferendo
entrambe le soluzioni un una siringa sterile monouso da
perfusione (capacità di 50 ml) e diluendo ulteriormente
fino ad un volume totale di 50 ml utilizzando soluzione
fisiologica o glucosio al 5%.
La velocità di infusione del perfusore automatico deve
essere regolata in funzione del peso corporeo (vedere
4.2).
La siringa del perfusore deve essere cambiata almeno ogni 12
ore dopo l’inizio dell’infusione.
�
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Site Marburg
Emil-von-Behring-Strasse 76
D-35041 Marburg/Lahn
Germania
Rappresentante Locale:
Aventis Pharma S.p.A.
P.le S. Türr, 5 – 20149 Milano
�
EU/1/97/035/001-002
In Italia
– 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione
– 1 fiala da 1 ml����������� AIC n. 033949013/E
– 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione
– 10 fiale da 1ml���������� AIC n. 033949025/E
�
-----
�
14 dicembre 1998
�
-----
�
-----
�
Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]